一種含有不同粒徑范圍的法匹拉韋藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種不同粒徑范圍的法匹拉韋藥物組合物，通過(guò)特殊的粒徑分布和制備工藝，解決了法匹拉韋制劑在水中的溶出度的問(wèn)題，達(dá)到快速釋放法匹拉韋，提供人體生物利用度，同時(shí)解決因不同的pH值環(huán)境導(dǎo)致制劑中的法匹拉韋的溶出受限，影響體內(nèi)吸收，達(dá)不到臨床治療目的。本發(fā)明還提供一種所述法匹拉韋藥物組合物的制備方法。
【專利說(shuō)明】-種含有不同粒徑范圍的法匹拉韋藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有不同粒徑范圍的法匹拉韋藥物組合物，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 法匹拉韋（favipiravir)，化學(xué)名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，是日本富山化 工制藥公司開(kāi)發(fā)的新型RNA聚合酶抑制劑。2011年3月在日本完成III期臨床試驗(yàn)，并提交 上市申請(qǐng)，臨床可用于治療流感。
[0003] 法匹拉韋在水中的溶解性為微溶，在不同的pH值范圍內(nèi)也是微溶的。中國(guó)專利 CN102348458B公開(kāi)了一種含有高含量的法匹拉韋或其鹽的有用的片劑，法匹拉韋在醋酸鹽 緩沖液（PH4. 5)中無(wú)法測(cè)定溶出度，再次證明該化合物的溶解性影響其制劑的溶出度。
[0004] 中國(guó)專利申請(qǐng)CN103209967A，CN103209966A公開(kāi)了法拉匹韋需要制備成鈉鹽和 葡甲胺鹽后可以用于注射劑。從這些專利申請(qǐng)可知，法拉匹韋的在水中的溶解性是非常不 好。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種不同粒徑范圍的法匹拉韋 藥物組合物及其制備方法，上述藥物組合物能夠在水中具有顯著提高的溶出度。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種不同粒徑范圍的法匹拉韋藥物組合物，包括： 法匹拉韋200重量份 賦形劑 0-400重量份 崩解劑 10-90重量份 潤(rùn)滑劑5-10重量份； 其中所述法匹拉韋的粒徑分布滿足DlO=O. 1?8微米，D50=1(T30微米，D90 < 50微米。
[0007] 在本發(fā)明中，所述賦形劑是指在法匹拉韋藥物組合物中除主藥以外的附加物， 包括但不限于乳糖、甘露醇、纖維素、淀粉等；更優(yōu)選為一水乳糖、D-甘露醇、微晶纖維素 (PH101)中的一種或幾種。在本發(fā)明中，所述賦形劑優(yōu)選為0-300重量份，例如120、140、160 或200重量份。
[0008] 在本發(fā)明中，所述崩解劑是指在法匹拉韋藥物組合物中，使片劑迅速裂碎成細(xì)小 顆粒的物質(zhì)，從而使功能成分迅速溶解吸收，發(fā)揮作用，包括但不限于干淀粉(例如玉米淀 粉或土豆淀粉)、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、微晶纖維素（PH101)。在本發(fā)明中，所述崩解劑優(yōu)選為10-60重量份，例如10、12、 15、20、30、40 或 50 重量份。
[0009] 在本發(fā)明中，所述潤(rùn)滑劑是指在法匹拉韋藥物組合物中，增加顆(或粉）粒的流動(dòng) 性，減少顆(或粉）粒與沖模之間的摩擦力的物質(zhì)，包括但不限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石 粉、月桂醇硫酸鎂等。在本發(fā)明中，所述潤(rùn)滑劑優(yōu)選為5重量份。
[0010] 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)例中，上述法匹拉韋藥物組合物包括法匹拉韋、一水乳糖、 D-甘露醇、微晶纖維、玉米淀粉和硬脂酸鎂。
[0011] 進(jìn)一步的，上述法匹拉韋藥物組合物中，一水乳糖重量比占組合物的25~50%;甘 露醇比例占組合物的3(Γ40%。
[0012] 進(jìn)一步的，在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)例中，上述法匹拉韋藥物組合物包括法匹拉韋 200重量份、一水乳糖120重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纖維60重量份、玉米淀粉30重 量份和硬脂酸鎂5重量份。
[0013] 在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)例中，上述法匹拉韋藥物組合物包括法匹拉韋200重量 份、一水乳糖〇重量份、D-甘露醇140重量份、微晶纖維50重量份、玉米淀粉15重量份和 硬脂酸鎂5重量份。
[0014] 在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)例中，上述法匹拉韋藥物組合物包括法匹拉韋200重量 份、一水乳糖〇重量份、D-甘露醇160重量份、微晶纖維30重量份、玉米淀粉10重量份和 硬脂酸鎂5重量份。
[0015] 在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)例中，上述法匹拉韋藥物組合物包括法匹拉韋200重量 份、一水乳糖200重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纖維20重量份、玉米淀粉12重量份和 硬脂酸鎂5重量份。
[0016] 本發(fā)明的另一目的是提供一種所述法匹拉韋藥物組合物的制備方法，包括如下步 驟： 1) 將法匹拉韋進(jìn)行氣流粉碎，收集物料，測(cè)定并控制粒徑分布； 2) 將賦形劑、崩解劑進(jìn)行粉碎，測(cè)定并控制粒徑分布； 3) 將步驟2得到的賦形劑、崩解劑混合； 4) 將步驟1和步驟3的物料進(jìn)行干法制粒； 5) 將步驟4得到物料板整粒并進(jìn)行顆粒分級(jí)； 6) 將步驟5得到的顆粒置混合機(jī)中，加入潤(rùn)滑劑，混合，收料； 7) 將總混合后的物料上機(jī)壓片或填充膠囊；包衣。
[0017] 作為優(yōu)選，上述步驟2中分別控制粒徑分布D90 < 75微米。
[0018] 進(jìn)一步的，上述步驟3是將賦形劑、崩解劑置多項(xiàng)移動(dòng)混合機(jī)中混合20分鐘，在混 合器不同方位取10份樣品，進(jìn)行測(cè)定物料均勻性，要求RSD值小于1. 0%。
[0019] 上述步驟4是將符合要求的物料上干法制粒機(jī)，調(diào)節(jié)擠壓輪轉(zhuǎn)速（3. 6飛.3rpm)、 送料螺桿轉(zhuǎn)速（12?24rpm)、油缸壓力（油缸壓力以LO MPa?3.0 MPa為度)，使其三者有效 配合，至壓制藥塊硬度適中（以能制成硬度適中的顆粒為度)，收料。
[0020] 上述步驟5是將物料板塊用安裝有24目鋼絲篩網(wǎng)搖擺整粒機(jī)進(jìn)行整粒，并進(jìn)行顆 粒分級(jí)，應(yīng)全部過(guò)24目篩，過(guò)6(Γ80目篩的顆粒占全部顆粒的45~70%，過(guò)100目篩的顆粒占 全部顆粒的15?30%。
[0021] 上述步驟6混合時(shí)間為5分鐘。
[0022] 本發(fā)明的有益效果在于：通過(guò)特殊的粒徑分布控制和配方選擇，可以解決法匹拉 韋制劑在水中的溶出度不好的問(wèn)題，達(dá)到快速釋放法匹拉韋，提高人體生物利用度，同時(shí)解 決因不同的PH值環(huán)境導(dǎo)致制劑中的法匹拉韋的溶出受限，影響體內(nèi)吸收，達(dá)不到臨床治療 目的。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1-4與現(xiàn)有技術(shù)（中國(guó)專利CN102348458B)最優(yōu)實(shí)施例的水 中的溶出曲線比較圖。
[0024] 圖2為本發(fā)明法匹拉韋粒徑分布。

【具體實(shí)施方式】
[0025]

【權(quán)利要求】
1. 一種法匹拉韋藥物組合物，包括： 法匹拉韋200重量份 賦形劑 0-400重量份 崩解劑 10-90重量份 潤(rùn)滑劑5-10重量份； 其中所述法匹拉韋的粒徑分布滿足D10=0. 1?8微米，D50=1(T30微米，D90 < 50微米。
2. 如權(quán)利要求1所述的法匹拉韋藥物組合物，其中所述賦形劑選自一水乳糖、D-甘露 醇、微晶纖維素中的一種或幾種；所述賦形劑優(yōu)選為0-300重量份，更優(yōu)選120、140、160或 200重量份。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的法匹拉韋藥物組合物，其中所述崩解劑選自玉米淀粉或微 晶纖維素中的一種或兩種；所述崩解劑優(yōu)選為10-60重量份，更優(yōu)10、12、15、20、30、40或 50重量份。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的法匹拉韋藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸 鎂、微粉硅膠、滑石粉、月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種；所述潤(rùn)滑劑優(yōu)選為5重量份。
5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的法匹拉韋藥物組合物，包括法匹拉韋200重量份、一水 乳糖120重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纖維60重量份、玉米淀粉30重量份和硬脂酸鎂 5重量份； 或法匹拉韋200重量份、一水乳糖0重量份、D-甘露醇140重量份、微晶纖維50重量 份、玉米淀粉15重量份和硬脂酸鎂5重量份； 或法匹拉韋200重量份、一水乳糖0重量份、D-甘露醇160重量份、微晶纖維30重量 份、玉米淀粉10重量份和硬脂酸鎂5重量份； 或法匹拉韋200重量份、一水乳糖200重量份、D-甘露醇0重量份、微晶纖維20重量 份、玉米淀粉12重量份和硬脂酸鎂5重量份。
6. -種權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述法匹拉韋藥物組合物的制備方法，包括如下步驟： 1) 將法匹拉韋進(jìn)行氣流粉碎，收集物料，測(cè)定并控制粒徑分布； 2) 將賦形劑、崩解劑進(jìn)行粉碎，測(cè)定并控制粒徑分布； 3) 將步驟2得到的賦形劑、崩解劑混合； 4) 將步驟1和步驟3的物料進(jìn)行干法制粒； 5) 將步驟4得到物料板整粒并進(jìn)行顆粒分級(jí)； 6) 將步驟5得到的顆粒置混合機(jī)中，加入潤(rùn)滑劑，混合，收料； 7) 將總混合后的物料上機(jī)壓片或填充膠囊；包衣。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟2中分別控制粒徑分布D90 < 75微米。
8. 如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中步驟3是將賦形劑、崩解劑置多項(xiàng)移動(dòng)混合機(jī)中 混合20分鐘，在混合器不同方位取10份樣品，進(jìn)行測(cè)定物料均勻性，要求RSD值小于1. 0%。
9. 如權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟4是將符合要求的物料上干法制粒 機(jī)，調(diào)節(jié)擠壓輪轉(zhuǎn)速（3.6-5. 3rpm)、送料螺桿轉(zhuǎn)速（12-24rpm)、油缸壓力（油缸壓力以1.0 MPa-3.0 MPa為度)，使其三者有效配合，至壓制藥塊硬度適中（以能制成硬度適中的顆粒為 度)，收料。
10. 如權(quán)利要求6-9任一項(xiàng)所述的方法，其中上述步驟5是將物料板塊用安裝有24目 鋼絲篩網(wǎng)搖擺整粒機(jī)進(jìn)行整粒，并進(jìn)行顆粒分級(jí)，應(yīng)全部過(guò)24目篩，過(guò)60-80目篩的顆粒占 全部顆粒的45-70%，過(guò)100目篩的顆粒占全部顆粒的15-30% ;優(yōu)選步驟6混合時(shí)間為5分 鐘。
【文檔編號(hào)】A61P31/16GK104288154SQ201410510605
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月29日
【發(fā)明者】蒲洪, 陳小寧, 許娟 申請(qǐng)人:成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司