藥物組合的制作方法
【專利摘要】新組合，其包含MEK抑制劑N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑合物以及mTOR抑制劑；包含該組合的藥物組合物；和使用所述組合和組合物治療其中對MEK和/或mTOR的抑制是有益的病癥，例如癌癥的方法。
【專利說明】藥物組合
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?01080061682. 7的中國專利申請（國際申請日：2010年11月 17日，國際申請?zhí)枺篜CT/US2010/056931，發(fā)明名稱：組合）的分案申請。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及治療哺乳動物癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的組合。具體地，本 方法涉及新組合，其包含MEK抑制劑N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二 甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或 其可藥用鹽或溶劑合物以及mTOR抑制劑，涉及包含該組合的藥物組合物和使用所述組合 治療癌癥的方法。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 對過度增殖疾病包括癌癥的有效治療一直是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的目標(biāo)。一般而言，癌癥 由控制細(xì)胞分裂、分化和細(xì)胞凋亡的正常過程中的失調(diào)而產(chǎn)生。凋亡（程序性細(xì)胞死亡） 在胚胎發(fā)育和各種疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，所述疾病如變性神經(jīng)元疾病、心血管疾 病和癌癥。一種最常見的涉及激酶調(diào)節(jié)凋亡的研究途徑是從細(xì)胞表面生長因子受體向細(xì)胞 核的細(xì)胞信號傳導(dǎo)（Crews 和 Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
[0005] 促細(xì)胞分裂素-活化的蛋白質(zhì)激酶（MAPK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK)(下文稱 為MEK)已知與介導(dǎo)Raf-MEK-ERK信號傳導(dǎo)途徑的激酶的細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)相關(guān)，并且Raf?家 族（B-Raf，C-Raf等）激活MEK家族（MEK-1，MEK-2等）且MEK家族激活ERK家族（ERK-1 和 ERK-2)。
[0006] 經(jīng)常觀察到在癌癥特別是結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等中的Raf-MEK-ERK 信號傳導(dǎo)途徑的激活。
[0007] 此外，由于信號分子例如生長因子、細(xì)胞因子等所產(chǎn)生的信號使MEK-ERK的激活， 這些功能的抑制被認(rèn)為更有效地抑制了 Raf-MEK-ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，更甚于抑制上游激酶例如 RTK、Ras和Raf的功能。
[0008] 此外，還已知具有MEK抑制活性的化合物有效地誘導(dǎo)了 ERK1/2活性的抑制和細(xì)胞 增殖的抑制（The Journal of Biological Chemistry，vol. 276, No. 4, pp. 2686-2692, 2001 )，期望該化合物顯示出對由不期望的細(xì)胞增殖引起的疾病如腫瘤發(fā)生和/或癌癥的作用。
[0009] 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)也稱為FK506結(jié)合蛋白12雷帕霉素相關(guān)蛋白 1 (FRAP1)，其在人類中是由FRAP1基因編碼的蛋白。mTOR為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其調(diào) 節(jié)細(xì)胞生長，細(xì)胞增殖，細(xì)胞運動性，細(xì)胞存活，蛋白合成和轉(zhuǎn)錄。
[0010] 目前的研究表明，mTOR整合了多種上游途徑的輸入，包括胰島素、生長因子（例如 IGF-1和IGF-2)和促細(xì)胞分裂素。mTOR還起到細(xì)胞營養(yǎng)、能量水平和氧化還原狀態(tài)傳感器 的作用。mTOR途徑的失調(diào)被認(rèn)為是多種人類疾病過程，尤其是多種癌癥的幫兇。雷帕霉素 是天然的細(xì)菌產(chǎn)物，其能夠通過與其細(xì)胞內(nèi)受體FKBP12結(jié)合來抑制mTOR。FKBP12-雷帕霉 素復(fù)合物直接結(jié)合至mTOR的FKBP12-雷帕霉素結(jié)合（FRB)域。
[0011] mTOR已顯示起到細(xì)胞中兩種不同的分子復(fù)合物（mTORCl和mT0RC2)的催化亞單位 的功能。mTOR抑制劑已被用于治療移植排斥。它們也開始被用于治療癌癥。mTOR抑制劑 還可用于治療一些與年齡有關(guān)的疾病。
[0012] 有用的是提供一種新的療法，該療法向患有癌癥的個體提供更有效的和/或增強(qiáng) 的治療。
[0013] 發(fā)明概沭
[0014] 本
【發(fā)明者】已鑒定相比于單一療法提供更好的活性的化療藥物組合。特別是藥物 組合，包括所述MEK抑制劑：N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲 基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其 可藥用鹽或溶劑合物，即結(jié)構(gòu)（I)化合物：
【權(quán)利要求】
1. 組合在制備用于治療癌癥的一種或多種藥物中的用途，所述組合包含： (i) 結(jié)構(gòu)⑴化合物：
或其可藥用鹽或溶劑合物；和 (ii) mTOR抑制劑，所述mTOR抑制劑選自雷帕霉素和依維莫司， 其中，所述癌癥是無論PI3K突變狀態(tài)如何的KRAS WT癌癥；以及所述癌癥是具有野生 型PI3K的KRAS突變體細(xì)胞系。
2. 權(quán)利要求1的用途，其中結(jié)構(gòu)（I)化合物為二甲亞砜溶劑合物的形式。
3. 權(quán)利要求1或2的用途，其中所述癌癥選自：腦癌（神經(jīng)膠質(zhì)瘤）、惡性膠質(zhì)瘤、星形 細(xì)胞瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺 癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié) 腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞 瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血 病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴 母細(xì)胞T細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓 瘤巨核母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴 瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮 瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤）和睪丸 癌。
4. 權(quán)利要求1或2的用途,其中所述癌癥為肺癌。
5. 組合試劑盒在制備用于治療癌癥的一種或多種藥物中的用途，所述組合試劑盒包含 (i)結(jié)構(gòu)⑴化合物：
或其可藥用鹽或溶劑合物；和 (ii)mTOR抑制劑，所述mTOR抑制劑選自雷帕霉素和依維莫司， 以及一種或多種可藥用載體， 其中，所述癌癥是無論PI3K突變狀態(tài)如何的KRAS WT癌癥；以及所述癌癥是具有野生 型PI3K的KRAS突變體細(xì)胞系。
6. 權(quán)利要求5的用途，其中結(jié)構(gòu)（I)化合物為二甲亞砜溶劑合物的形式。
7. 權(quán)利要求5或6的用途，其中所述癌癥選自：腦癌（神經(jīng)膠質(zhì)瘤）、惡性膠質(zhì)瘤、星形 細(xì)胞瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺 癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯腫瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié) 腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞 瘤、甲狀腺癌， 淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血 病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性中性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴 母細(xì)胞T細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞瘤、免疫母細(xì)胞大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓 瘤巨核母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞性白血病、紅白血病， 惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴 瘤、濾泡性淋巴瘤， 神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮 瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST (胃腸道間質(zhì)瘤）和睪丸 癌。
8. 權(quán)利要求5或6的用途,其中所述癌癥為肺癌。
【文檔編號】A61P35/00GK104382906SQ201410535441
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日:2009年11月17日
【發(fā)明者】T.吉爾默, R.庫馬, S.拉奎爾 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司