3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(式(I))的晶型，包含該晶型的藥物組合物和劑型，制備該晶型的方法和將其用于治療、預防或控制疾病的方法，所述疾病通過調節(jié)翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解而改善。
【專利說明】3-巧-(2-氣苯基）-[I，2, 4]腰二睡-3-基]-苯甲酸的晶 型
[0001] 本申請是申請日為2007年09月24日、申請?zhí)枮?00780043582. X、名稱為 "3-[5-(2-氣苯基）-[1，2, 4]嗯二哇-3-基]-苯甲酸的晶型"的發(fā)明申請的分案。
[0002] 本申請要求2006年9月25日提交的美國臨時申請?zhí)?0/847, 326的優(yōu)先權，其在 此通過全文引用并入本發(fā)明。 1.發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明涉及化合物3-[5-(2-氣苯基）-[1，2, 4]嗯二哇-3-基]-苯甲酸的晶型， 包含該晶型的藥物組合物和劑型，制備該晶型的方法和將其用于治療、預防或控制疾病的 方法，所述疾病通過調節(jié)翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解而改善。
[0004] 2.發(fā)明背景
[0005] 如2006年1月31日授權的美國專利號6, 992, 096B2所述（其在此通過全文引 用并入本發(fā)明），1，2, 4-嗯二哇化合物可用于治療、預防或控制疾病，所述疾病通過調節(jié) 翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解而改善。一種該樣的化合物為3-[5-(2-氣苯 基）-[1，2, 4]嗯二哇-3-基]-苯甲酸。
[0006] 制藥領域已知，化合物的固體形式如鹽、晶型（比如多晶型）影響例如該化合物的 溶解度、穩(wěn)定性、流動性、可分觸性（化actability)、和可壓縮性W及W該化合物為基礎的 藥物產品的安全性和功效（參見，例如，Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000:53)。 單個藥物產品中固體形式對相應藥物產品的安全性和功效的潛在影響是如此重要W致于 美國食品與藥品管理局要求對在美國銷售的每種藥物產品中使用的每種化合物的固體形 式，例如晶型進行識別和控制。因此，1，2, 4-嗯二哇苯甲酸的新晶型可推進用于治療、預防 或控制疾病的制劑的開發(fā)，所述疾病通過調節(jié)翻譯提前終止或無義-介導的mRNA降解而改 善。本發(fā)明提供了該樣的新晶型，例如3-[5-(2-氣苯基）-[1，2,4]嗯二哇-3-基]-苯甲 酸的晶型。
[0007] 本申請第二節(jié)中任何參考文獻的引用并不能被理解為承認所述參考文獻為本申 請的現有技術。 3.
【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明提供了 3-[5-(2-氣苯基）-[1，2，句嗯二哇-3-基]-苯甲酸的新晶型，該 化合物具有W下化學結構（I):
[0009]
【權利要求】
1.制備3-[5-(2-氟苯基）-[1，2, 4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型的方法，該晶型包 括通過如下至少一項表征的A晶型： (a) 在 150K 測得的晶胞參數：a=24,220 A; b=3,74640 A; c=27,4678 A; a = 90。； e = 92, 9938。； Y = 90。；丨:=2489J8( I 7) A.' Z = 8 ;計算密度（dcalc;，g cm-3)為 1，517g cm_3 ;空間群為 PS1AiOio. 14); (b) 在用Cu Ka放射線測量時具有包含至少三個選自以下所列位置的峰位置 (° 2 0 ±0. 2)的 X-射線粉末衍射圖譜4.96,6.39，10.10，11.54，12.62，12.81，13.92，14. 16, 14. 55, 14. 88, 15. 07, 15. 58, 16. 27, 16. 61，18. 74, 18. 94, 19. 28, 19. 94, 20. 27, 20. 74, 20 ? 97, 21. 22, 21. 93, 22. 58, 22. 80, 23. 00, 23. 79, 24. 14, 24. 46, 25. 44, 25. 64, 26. 07, 26. 34, 2 6. 74, 27. 06, 27. 79, 28. 42, 29. 09, 30. 48 ； (c) 從約33°C加熱至約205°C時小于樣品總質量約1 %的質量損失的熱重分析溫度曲 線. (d) 具有峰值溫度在大約244°C的吸熱現象的差示掃描量熱溫度曲線；和 (e) 與如下所示坐標相等的小數原子坐標：

其中所述方法包括： (1)從溶劑結晶獲得A晶型，包括： (a) 從甲醇、叔丁醇、1-丁醇、乙腈、異丙醇（IPA)、異丙醚、二甲基甲酰胺、庚烷、醋酸異 丙酯、甲苯和/或水結晶獲得A晶型；或 (b) 從乙腈、叔丁醇、異丙醇或異丙醚緩慢蒸發(fā)結晶獲得A晶型；或 (c) 從1-丁醇、雙甲氧基醚、叔丁醇、二甲基甲酰胺和水的混合物、異丙醚、以及叔丁 醇：水的混合物（3 :2的比例）、1摩爾當量甲醇和1摩爾當量氯化鈉快速蒸發(fā)結晶獲得A晶 型；或 (2) 將B晶型在60°C下暴露至79%的相對濕度；或 (3) 在環(huán)境溫度或低于環(huán)境溫度下碾磨B晶型；或 (4) 在甲基異丁基酮中或者在二噁烷和水的1 :1的混合物中將B晶型制漿；或 (5) 升華或加熱B晶型； 其中B晶型中每摩爾B晶型的最大溶劑結合摩爾當量小于6、小于5、小于4、小于3、小 于2、小于1. 5、小于1、小于0. 75、小于0. 5、或小于0. 25。
2. 藥物組合物，其包含可根據權利要求1的方法制備的晶型，以及可選的一種或多種 載體、賦形劑或稀釋劑。
3. 權利要求2所述的藥物組合物，其中該藥物組合物適于口服、粘膜、腸胃外、透皮或 局部給藥；和/或其中該藥物組合物是單一單位口服劑型。
4. 可由權利要求1的方法獲得的晶型在制備用于調節(jié)細胞中翻譯提前終止和/或無 義-介導的mRNA降解的抑制的藥物中的用途。
5. 可由權利要求1的方法獲得的晶型在制備用于治療或預防與提前終止密碼子有關 的疾病或紊亂的藥物中的用途；可選地，其中 所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是多發(fā)性內分泌瘤（1、2和3型）、淀粉樣變 性病、粘多糖?。↖和III型）、先天性腎上腺發(fā)育不全、結腸腺癌、Von Hippel Landau病、 Menkes綜合癥、甲型血友病、乙型血友病、膠原VII、Alagille綜合癥、Townes-Brocks綜合 癥、橫紋肌樣瘤、表皮水皰癥、赫爾勒氏綜合征、Coffin-Lowry綜合癥、無虹膜、腓骨肌萎縮 癥、肌管肌病、X-連鎖的肌管肌病、X-連鎖的軟骨發(fā)育不良、X-連鎖的無 Y球蛋白血癥、 多囊腎病、脊髓性肌萎縮、家族性結腸腺癌、丙酮酸脫氫酶缺乏、苯丙酮酸尿癥、1型神經纖 維瘤、2型神經纖維瘤、阿爾茨海默氏病、Tay Sachs病、Rett綜合癥、Hermansky-Pudlak綜 合癥、外胚層發(fā)育不良/皮膚易碎性綜合癥、Leri-Weill軟骨骨生成障礙、佝僂病、血磷酸 鹽過低、腎上腺白質營養(yǎng)不良、回旋萎縮、動脈粥樣硬化、感覺神經性耳聾癥、肌張力障礙、 Dent病、急性間歇性卩卜啉病、Cowden病、Herlitz表皮水皰癥、Wilson病、Treacher-Collins 綜合癥、丙酮酸激酶缺乏、巨大癥、侏儒癥、甲狀腺機能減退、甲狀腺機能亢進、衰老、肥胖、 帕金森氏癥、C型Niemann Pick' s病、囊性纖維化、肌營養(yǎng)不良、心臟病、腎結石、共濟失 調毛細血管擴張、家族性高膽固醇血癥、色素性視網膜炎、溶酶體貯積病、結節(jié)性硬化癥、 Duchenne肌營養(yǎng)不良或Marfan綜合癥；或 所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是心血管疾病、肺病、自身免疫性疾病、血液 病、膠原疾病、糖尿病、炎癥、中樞神經系統(tǒng)疾病或癌癥；或 所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是頭和頸、眼、皮膚、口腔、咽喉、食管、胸、骨 骼、肺、結腸、乙狀結腸、直腸、胃、前列腺、乳房、卵巢、腎、肝臟、胰腺、大腦、腸、心臟或腎上 腺的癌癥；或 所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是實體瘤、肉瘤、惡性腫瘤、纖維肉瘤、粘液 肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內 皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺 癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞 瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、韋爾姆斯氏瘤、子宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細 胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、皮膚 多發(fā)性出血性肉瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素 瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤、血源性腫瘤、急性淋巴母細胞性白血病、急性成淋巴細 胞B細胞白血病、急性成淋巴細胞T細胞白血病、急性成髓細胞白血病、急性前髓細胞白血 病、急性成單核細胞白血病、急性紅白血病、急性成巨核細胞白血病、急性髓單核細胞白血 病、急性非淋巴細胞白血病、急性未分化性白血病、慢性粒細胞性白血病、慢性淋巴細胞性 白血病、毛細胞白血病或多發(fā)性骨髓瘤；或 其中所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是與腫瘤抑制基因中的提前終止密碼 子有關的癌癥，其中腫瘤抑制基因可選地是APC、ATM、BRACl、BRAC2、MSHl、pTEN、Rb或p53 ; 或 所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是與P53基因中的提前終止密碼子有關的 癌癥；或 其中所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是自身免疫性疾病，該自身免疫性疾病 為類風濕性關節(jié)炎或移植物抗宿主病；或 所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是血液病，該血液病為甲型血友病、Von Willebrand?。?型）、共濟失調毛細血管擴張、b-地中海貧血或腎結石；或所述與提前終 止密碼子有關的疾病或紊亂是膠原疾病，該膠原疾病為成骨不全或肝硬化；或 所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是炎癥，該炎癥時關節(jié)炎；或 所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是中樞神經系統(tǒng)疾病，該中樞神經系統(tǒng)疾病 為多發(fā)性硬化、晚期嬰兒神經元蠟性脂褐質化、阿爾茨海默氏病、Tay Sachs疾病、神經變性 疾病或帕金森氏癥；或 所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是囊性纖維化；或 所述與提前終止密碼子有關的疾病或紊亂是Duchenne肌營養(yǎng)不良。
6.可由權利要求1的方法獲得的晶型。
【文檔編號】A61P9/10GK104341371SQ201410561812
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2007年9月24日 優(yōu)先權日:2006年9月25日
【發(fā)明者】尼爾·G·阿姆斯泰德, 彼得·承佑·黃, 穆英春 申請人:Ptc醫(yī)療公司