依色格南的速釋膜劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了依色格南的速釋膜劑，其原料含有如下重量配比的組分：依色格南0.001～0.3％、成膜劑30～80％、增塑劑0.01～9％、矯味劑0.2～3.0％、表面活性劑0.02～0.5％、填充劑0～20％、余量為緩沖液。本發(fā)明速釋膜劑能夠在1min內(nèi)快速釋放，使得抗菌肽在用藥部位快速達(dá)到高濃度，能夠更為有效地起到抗抑菌效果。
【專(zhuān)利說(shuō)明】依色格南的速釋膜劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及依色格南的速釋膜劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 依色格南（iseganan ;IB-367 ;CAS257277-05-7)的氨基酸序列 H-Arg-Gly-G ly-Leu-Cys-Tyr-Cys-Arg-Gly-Arg-Phe-Cys-Val-Cys-Val-Gly-Arg-NH2(5-14,7-12 ； 二硫鍵），分子式為C78H126N3tlO18S 4，分子量為1900. 29Iseganan是豬中性粒細(xì)胞 肽-I (protegrin-1, PG-1)的類(lèi)似物，能與細(xì)菌的胞外成分如脂多糖或脂膜酸等相結(jié)合，弓丨 起細(xì)菌膨脹、破裂，通過(guò)破壞細(xì)胞膜殺死細(xì)菌。
[0003] 由于依色格南的獨(dú)特作用機(jī)理，其對(duì)口腔微生物具有廣譜殺菌性，不產(chǎn)生耐藥性， 無(wú)毒副作用，具備代替?zhèn)鹘y(tǒng)抗生素的潛質(zhì)。體外研宄顯示其對(duì)革蘭式陽(yáng)性、陰性細(xì)菌及真 菌、酵母菌/真核原蟲(chóng)等均具有抑制作用，能降低口腔黏膜炎的嚴(yán)重性，并縮短病程，對(duì)于 接受化療的病人，iseganan能降低其口腔黏膜炎的疼痛和癥狀，并且對(duì)人體紅細(xì)胞溶血作 用很小。依色格南對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的MIC為0. 13?64 μ g/ml ;對(duì)與口腔黏膜炎相關(guān)的格 蘭仕陰性菌的MIC為0. 06?8 μ g/ml。
[0004] 口腔膜劑作為一種新的口服藥物傳遞系統(tǒng)，直接作用口腔黏膜組織、能迅速發(fā)揮 藥效并保持一定濃度，既具有片劑含藥量準(zhǔn)確、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，同時(shí)具備液體制劑吸收 快、療效高的優(yōu)勢(shì)，而且制備工藝簡(jiǎn)單操作性強(qiáng)。因其體積小而輕，運(yùn)輸攜帶方便。由于口 腔中經(jīng)常有唾液停留，膜劑既可以延長(zhǎng)藥物的滯留時(shí)間，又能增強(qiáng)療效，發(fā)揮持久藥效的協(xié) 同作用。具有無(wú)毒、無(wú)刺激性，療效確切，用藥劑量小，而且出現(xiàn)問(wèn)題可立即除去。
[0005] 膜劑又分為緩釋膜劑、速釋膜劑，其中，速釋膜劑能夠在短時(shí)間內(nèi)快速釋藥，使得 藥物濃度在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰值，從而達(dá)到最佳療效。目前還未見(jiàn)將依色格南制備成速釋膜 劑的研宄。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種快速釋放的依色格南膜劑，本發(fā)明的另一目的在于提 供膜劑的制備方法和用途。
[0007] 具體地，本發(fā)明提供了依色格南的速釋膜劑，其原料含有如下重量配比的組分：
[0008] 依色格南0. 001?0. 3%、成膜劑30?80%、增塑劑0. 01?9%、矯味劑0. 2? 3. 0%、表面活性劑0. 02?0. 5%、填充劑12?24%、余量為緩沖液；
[0009] 其中，所述成膜劑選自PVAc^88、阿拉伯膠、CMC-Na、PVA 17_88、HPMC中的一種或兩種 以上的組合；所述增塑劑選自甘油、聚乙二醇、山梨醇中的一種或兩種以上的組合；所述填 充劑選自甘露醇、二氧化硅、微晶纖維素、碳酸鈣中一種或兩種以上的組合；所述緩沖液選 自PH6. 5?7. 1的磷酸鹽緩沖液；所述表面活性劑選自吐溫80、脂肪酸山梨坦、大豆磷脂中 的一種或兩種以上的組合；所述矯味劑選自木糖醇、草莓香精、薄荷中的一種或兩種以上的 組合。
[0010] 雖然目前膜劑多種多樣，然而，還未見(jiàn)將依色格南制備成口腔用速釋膜劑，如何 選用輔料才能夠制備得到合格的速釋膜劑，是本發(fā)明的一個(gè)難題。本發(fā)明雖然使用了多種 藥物膜層輔料種類(lèi)和用量配比，但是，能夠滿足在Imin內(nèi)快速釋放、且成膜性能和口感均 良好的輔料配比種類(lèi)并不多，如中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)：201010297888. 1中公開(kāi)了一種纖維素衍生 物復(fù)合膜，主要由纖維素親水性衍生物1?10、聚乙烯醇1?10制成，所述纖維素親水性 衍生物為羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙甲基纖維素，所述聚乙烯醇為PVA05-88或/ 和PVA17-88,該類(lèi)膜劑具有良好的透光性、溶脹性和通透性，但是，本發(fā)明研宄過(guò)程中發(fā)現(xiàn) (見(jiàn)表1、2)，使用上述專(zhuān)利申請(qǐng)中提及的輔料及配比，根本無(wú)法讓本發(fā)明口腔膜劑同時(shí)滿 足良好的釋放速率、成膜性和口感，若需要制備各方面性能良好的速釋膜劑，只有使用如下 適宜的特定配比：
[0011] 所述原料含有如下重量配比的組分：
[0012] 依色格南0. 001?0. 3%、成膜劑50%、增塑劑8. 2%、矯味劑2. 5%、表面活性劑 〇. 04%、填充劑16%、余量為緩沖液。
[0013] 更進(jìn)一步地，成膜劑選自PVA05-88 :HPMC = 48 :2,增塑劑選自甘油：山梨酸= 8:0. 2,矯味劑選自木糖醇：薄荷=0. 4 :2. 1，表面活性劑選自吐溫80 ;填充劑選自甘露醇： 微晶纖維素=1 :1，緩沖液選自PH6. 8的磷酸鹽緩沖液。
[0014] 本發(fā)明膜劑中，依色格南的含量可以依照該抗菌肽的常用劑量進(jìn)行換算，亦可以 根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行適應(yīng)性的調(diào)整。本發(fā)明一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，依色格南的含量為0.03%。
[0015] 其中，所述膜劑為口腔膜劑。
[0016] 其中，所述膜劑的厚度為11?87um。
[0017] 本發(fā)明還提供了上述速釋膜劑的制備方法，它包括如下操作步驟：
[0018] (1)按配比取原料；
[0019] (2)將PVA05-88用緩沖液溶脹，加熱至溶解，過(guò)濾，趁熱再加入其他輔料，溶解 后，冷卻至40-44°C時(shí)加入依色格南，加入緩沖液使足量，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，脫氣泡，?膜，即得。
[0020] 本發(fā)明還提供了上述速釋膜劑在制備治療口腔黏膜炎、皮膚創(chuàng)傷或燒傷的藥物中 的用途。
[0021] 進(jìn)一步地，所述藥物為舌下給藥制劑、陰道給藥制劑、外用制劑皮膚、口腔貼膜劑。
[0022] 本發(fā)明一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，可以使用本發(fā)明膜劑治療口腔潰瘍，潰瘍發(fā)生時(shí)，黏 膜完整性被破壞，藥物能夠進(jìn)入創(chuàng)面內(nèi)，直接作用于口腔致病菌產(chǎn)生治療效果，避免了黏膜 對(duì)藥物的阻礙作用。本發(fā)明雖然主要針對(duì)口腔黏膜疾病而設(shè)計(jì)，但是，將本發(fā)明用于治療相 應(yīng)致病菌所致的人體其他部位的皮膚或黏膜疾病也是可行的。
[0023] 本發(fā)明速釋膜劑優(yōu)點(diǎn)如下：
[0024] 1.該速釋膜劑以抗菌肽作為活性成分，該抗菌肽：具有獨(dú)特的殺菌機(jī)制，具有廣 譜抗菌性，可高效殺滅及抑制多種口腔致病菌，低溶血性，不會(huì)造成人體正常細(xì)胞傷害，無(wú) 耐藥性且易于被人體分解排出；該抗菌肽具有小劑量、低濃度抗菌，對(duì)高鹽溶液耐受性強(qiáng)、 易保存，不易被蛋白酶分解等特性。
[0025] 2.本發(fā)明速釋膜劑能夠在Imin內(nèi)快速釋放，使得抗菌肽在用藥部位快速達(dá)到高 濃度，能夠更為有效地殺滅細(xì)菌。同時(shí)，本發(fā)明膜劑在保障較好口感的前提下，藥物直達(dá)病 灶迅速抗菌，提高依從性，使用方便；口腔中常有唾液停留，普通劑型很難保留在口腔黏膜 炎癥處發(fā)揮療效，該速效劑粘性好，藥物能快速釋放，起效快速。
[0026] 3.該制劑不含乙醇，用料安全準(zhǔn)確，溫和無(wú)刺激性，口感良好，適合所有人群，包括 孕婦，小孩，老人。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 實(shí)施例1本發(fā)明速釋膜劑的制備（各實(shí)施例處方以表1為準(zhǔn)）
[0028] 速釋膜劑處方
[0029] 依色格南0.03%甘油14% 聚乙二醇8% 山梨酸0.2%
[0030] 木糖醇0.4%草莓香精0.4%甘露醇8%微晶纖維素16%
[0031] 吐溫 80 0· 01% PVA05-88 24% HPMC 24%
[0032] 余量為磷酸鹽緩沖液（PH6. 8)
[0033] 制法：
[0034] 1.將PVA05-88以足量緩沖液浸泡使其充分溶脹，將充分溶脹的PVA05-88以 65°C - 80°C加熱2小時(shí)使之溶解，并過(guò)濾；
[0035] 2.混合：在溶解后的PVA05-88中緩慢加入除矯味劑外的其他輔料，邊加邊攪拌， 再加入矯味劑并慢慢攪拌到溶液冷卻至40-44°C后逐漸緩慢加入依色格南，邊加邊攪拌；
[0036] 3.加入緩沖液使足量，并充分?jǐn)嚢枋谷芤夯旌暇鶆?，靜置8-12小時(shí)，脫氣泡，制 膜，即成。
[0037] 實(shí)施例2本發(fā)明速釋膜劑的制備
[0038] 速釋膜劑處方
[0039] 依色格南0.03%甘油8% 聚乙二醇8%木糖醇0.2%
[0040] 甘露醇8 % 二氧化硅8 %碳酸鈣8 % 吐溫80 0.02%
[0041] 豆磷脂 2% PVA05-88 12% HPMC 30%
[0042] 余量為磷酸鹽緩沖液（PH6. 8)
[0043] 制備方法同實(shí)施例1。
[0044] 實(shí)施例3本發(fā)明速釋膜劑的制備
[0045] 速釋膜劑處方
[0046] 依色格南0.03% 聚乙二醇8% 山梨酸0.2%
[0047] 木糖醇0. 6%薄荷1. 7%甘露醇4%微晶纖維素8%
[0048] 吐溫 80 0· 32% PVA05-88 12% PVA17-88 24%
[0049] HPMC 36%余量為磷酸鹽緩沖液（PH6. 8)
[0050] 制備方法同實(shí)施例1。
[0051] 實(shí)施例4本發(fā)明速釋膜劑的制備
[0052] 速釋膜劑處方
[0053] 依色格南0.03% 聚乙二醇8%木糖醇0.4%
[0054] 草莓香精0.2 %薄荷0.9 %甘露醇12 %吐溫80 0.16%
[0055] PVA05-88 48% HPMC 4% 余量為磷酸鹽緩沖液（PH6.8)
[0056] 制備方法同實(shí)施例1。
[0057] 實(shí)施例5本發(fā)明速釋膜劑的制備
[0058] 速釋膜劑處方
[0059] 依色格南(λ 03%甘油8% 聚乙二醇8% 山梨酸(λ 2%
[0060] 木糖醇0.4%草莓香精0.8%薄荷3. 3%微晶纖維素16%
[0061] 碳酸鈣 8% 豆磷脂 2% PVA05-88 6% PVA17-88 6%
[0062] HPMC 26.4%余量為磷酸鹽緩沖液（ΡΗ6. 8)
[0063] 制備方法同實(shí)施例1。
[0064] 實(shí)施例6本發(fā)明速釋膜劑的制備
[0065] 速釋膜劑處方
[0066] 依色格南0.03% 甘油8% 木糖醇0.4%
[0067] 甘露醇8%二氧化硅8%微晶纖維素8%吐溫80 0.08%
[0068] 豆磷脂 4% PVA05-88 24% PVA17-88 24% HPMC 3. 2%
[0069] 余量為磷酸鹽緩沖液（ΡΗ6. 8)
[0070] 制備方法同實(shí)施例1。
[0071] 實(shí)施例7本發(fā)明速釋膜劑的制備
[0072] 速釋膜劑處方
[0073] 依色格南0.03%甘油8% 山梨酸0.2%木糖醇0.4%
[0074] 薄荷2. 1%微晶纖維素8%吐溫80 0· 04%
[0075] PVA05-88 48% HPMC 2% 余量為磷酸鹽緩沖液（ΡΗ6.8)
[0076] 制備方法同實(shí)施例1。
[0077] 實(shí)施例8本發(fā)明速釋膜劑的制備
[0078] 速釋膜劑處方
[0079] 依色格南0.03%甘油8% 山梨酸0.1%木糖醇0.4%
[0080] 草莓香精(λ 6 % 薄荷2.1 %碳酸鈣16 % 豆磷脂(λ 08 %
[0081] PVA05-88 48% HPMC 1% 余量為磷酸鹽緩沖液（ΡΗ6.8)
[0082] 制備方法同實(shí)施例1。
[0083] 實(shí)施例9本發(fā)明速釋膜劑的制備
[0084] 速釋膜劑處方
[0085] 依色格南0.03%甘油8% 山梨酸0.4%木糖醇0.4%
[0086] 草莓香精0.1 %薄荷2.1%甘露醇8%微晶纖維素4%
[0087] 豆磷脂 0· 04% PVA05-88 48% HPMC 6%
[0088] 余量為磷酸鹽緩沖液（ΡΗ6. 8)
[0089] 制備方法同實(shí)施例1。
[0090] 將實(shí)施例1?9制備膜劑進(jìn)行考察，結(jié)果參見(jiàn)表2
[0091] 表1各實(shí)施例處方
[0092]
【權(quán)利要求】
1. 依色格南的速釋膜劑，其特征在于：其原料含有如下重量配比的組分： 依色格南0. 001?0. 3%、成膜劑30?80%、增塑劑0. 01?9%、矯味劑0. 2?3. 0%、 表面活性劑0. 02?0. 5%、填充劑12?24%、余量為緩沖液； 其中，所述成膜劑選自、阿拉伯膠、CMC-Na、PVA17_88、HPMC中的一種或兩種以 上的組合；所述增塑劑選自甘油、聚乙二醇、山梨醇中的一種或兩種以上的組合；所述填充 劑選自甘露醇、二氧化硅、微晶纖維素、碳酸鈣中一種或兩種以上的組合；所述緩沖液選自 PH6. 5?7. 1的磷酸鹽緩沖液；所述表面活性劑選自吐溫80、脂肪酸山梨坦、大豆磷脂中的 一種或兩種以上的組合；所述矯味劑選自木糖醇、草莓香精、薄荷中的一種或兩種以上的組 合。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的速釋膜劑，其特征在于：所述原料含有如下重量配比的組 分： 依色格南0.001?0. 3%、成膜劑50%、增塑劑8. 2%、矯味劑2. 5%、表面活性劑 0. 04%、填充劑16%、余量為緩沖液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的速釋膜劑，其特征在于：成膜劑選自PVA05-88 :HPMC = 48 :2,增塑劑選自甘油：山梨酸=8:0. 2,矯味劑選自木糖醇：薄荷=0. 4 :2. 1，表面活性劑 選自吐溫80 ;填充劑選自甘露醇：微晶纖維素=1 :1，緩沖液選自PH6. 8的磷酸鹽緩沖液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3所述的速釋膜劑，其特征在于：依色格南的含量為0. 03%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?4所述的速釋膜劑，其特征在于：所述膜劑為口腔膜劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?5所述的速釋膜劑，其特征在于：所述膜劑的厚度為11?87um。
7. 權(quán)利要求1?6所述速釋膜劑的制備方法，其特征在于：它包括如下操作步驟： (1) 按配比取原料； (2) 將PVA05-88用緩沖液溶脹，加熱至溶解，過(guò)濾，趁熱再加入其他輔料，溶解后，冷卻 至40-44°C時(shí)加入依色格南，加入緩沖液使足量，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆颍摎馀?，制膜，即得?br>
8. 權(quán)利要求1?6所述速釋膜劑在制備治療口腔黏膜炎、皮膚創(chuàng)傷或燒傷的藥物中的 用途。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于：所述藥物為舌下給藥制劑、陰道給藥制 劑、外用制劑皮膚、口腔貼膜劑。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK104490851SQ201410855629
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月31日
【發(fā)明者】林山, 葉玉嬌 申請(qǐng)人:成都山信藥業(yè)有限公司