本文描述了使用與tigit結(jié)合的抗體對癌癥的治療和預(yù)防，以及抗tigit抗體(例如，度納利單抗(domvanalimab))在制造用于癌癥的治療或預(yù)防的藥物中的用途。本文還描述了通過施用與tigit結(jié)合的抗體(例如，度納利單抗)來阻斷tigit與cd155的結(jié)合而不改變某些免疫參數(shù)的方法。

背景技術(shù)：

1、提供以下討論以幫助讀者理解本公開，并非承認(rèn)描述或構(gòu)成其現(xiàn)有技術(shù)。

2、抗原特異性免疫應(yīng)答是復(fù)雜且通常不可預(yù)測的生物過程，該生物過程由多層正和負(fù)調(diào)節(jié)因子控制。t細(xì)胞最初通過t細(xì)胞受體(tcr)受抗原呈遞細(xì)胞上的主要組織相容性復(fù)合體(mhc)分子呈遞的它們的同源肽抗原的識別所刺激。最佳t細(xì)胞活化需要由共刺激分子諸如cd28提供的“第二信號”。免疫應(yīng)答進(jìn)一步受共刺激分子諸如屬于tnf受體超家族的ox40、gitr和4-lbb正向調(diào)節(jié)，并且受檢查點(diǎn)分子諸如pd-1和ctla-4負(fù)向調(diào)節(jié)。檢查點(diǎn)分子的功能是防止體內(nèi)免疫系統(tǒng)的不期望的過度反應(yīng)；然而，它們也限制免疫系統(tǒng)有效對抗癌癥和感染性疾病的能力。已經(jīng)報(bào)道了通過拮抗性單克隆igg抗體阻斷pd-1或ctla-4的功能對于人類癌癥的免疫療法是有效的(綜述參見，pardoll,nat.rev.cancer,12:252-264,2012；mahoney等人，nat.rev.drug?discov.14:561-584,2015；shin等人，curr.opin.immunol.33:23-35,2015；marquez-rodas等人ann.transl.med.3:267,2015)。

3、已經(jīng)報(bào)道了其他檢查點(diǎn)分子，諸如tim-3、lag-3、tigit、btla和vista(mercier等人，front.immunol.6:418,2015)。tigit(具有l(wèi)g和itim結(jié)構(gòu)域的t細(xì)胞免疫受體)是在胞質(zhì)尾中具有基于免疫受體賴氨酸的抑制基序(itim)的免疫球蛋白超家族的成員，在活化的t細(xì)胞和自然殺傷(nk)細(xì)胞的亞群上表達(dá)(yu等人，nat.immunol.10:48-57,2009)。已知tigit與cd155(也稱為pvr和necl-5)、cd112(也稱為pvrl2和連接蛋白-2)以及可能與cd113(也稱為pvrl3和連接蛋白-3)相互作用(mercier等人，同上；martinet等人，nat.rev.immunol.15:243-254,2015)。已經(jīng)報(bào)道，tigit與在抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)的高親和力配體cd155的結(jié)合會阻抑t細(xì)胞和nk細(xì)胞的功能(mercier等人，同上；jailer等人，j.immunol.186:1338-1342,2011；stanietsky等人，eur.j.immunol.43:2138-2150,2013；li等人，j.biol.chem.289:17647-17657,2014；zhang等人cancer?immunol.immunother.于2016年2月3日電子出版)。還已報(bào)道tigit通過調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生來間接抑制t細(xì)胞(yu等人，同上)。

4、腫瘤構(gòu)成高度阻抑性微環(huán)境，其中浸潤性t細(xì)胞可被耗竭并且nk細(xì)胞被檢查點(diǎn)分子諸如pd-1和tigit沉默以逃避免疫應(yīng)答(johnston等人，cancer?cell.26:926-937,2014；chauvin等人，j.clin.invest.125:2046-2058,2015；inozume等人，j.invest.dermatol.于2015年10月12日電子出版)。已經(jīng)報(bào)道，tigit在cd8+t細(xì)胞上的高水平表達(dá)與aml受試者的不良臨床結(jié)局相關(guān)聯(lián)(kong等人，clin.cancer?res.于2016年1月13日電子出版)。據(jù)報(bào)道，aml受試者的耗竭的tigit+cd8+t細(xì)胞的功能缺陷通過sirna介導(dǎo)的tigit表達(dá)敲低而逆轉(zhuǎn)(kong等人，同上)。還已經(jīng)報(bào)道，在血液中的hiv感染和淋巴組織中的siv感染期間，效應(yīng)子cd8+t細(xì)胞表現(xiàn)出更高的tigit水平(chew等人，plos?pathogens,12:e1005349,2016)。此外，據(jù)報(bào)道tigit的離體抗體阻滯可恢復(fù)病毒特異性cd8+t細(xì)胞效應(yīng)子應(yīng)答。

5、在腫瘤微環(huán)境外部，循環(huán)通過外周和其他組織的免疫細(xì)胞也表達(dá)某些免疫檢查點(diǎn)，特別是tigit。這些細(xì)胞中的絕大部分細(xì)胞不參與抗腫瘤免疫控制。因此，雖然破壞腫瘤內(nèi)表達(dá)tigit的免疫細(xì)胞可能是有益的，但不期望破壞腫瘤外部(例如，在循環(huán)中和其他組織/器官中)的表達(dá)tigit的免疫細(xì)胞以有助于抗腫瘤控制，并且實(shí)際上可能導(dǎo)致不良副作用，諸如全身自身免疫的出現(xiàn)(如可能由循環(huán)tigit+調(diào)節(jié)t細(xì)胞(treg)的損耗引起)或全身抗病毒保護(hù)的降低(如可能由循環(huán)tigit+效應(yīng)t細(xì)胞(teff)的損耗引起)。

6、仍然需要安全性改善的抗tigit抗體的有效治療方案。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文描述了與tigit結(jié)合的抗體及其使用方法。具體而言，本公開描述了通過向有需要的人類受試者施用抗tigit抗體(例如，度納利單抗)來治療癌癥，其中與野生型(wt)igg1相比，該抗tigit抗體與一種或多種fcγr(例如，活化性fcγr)的結(jié)合減少。在一些實(shí)施方案中，該抗tigit抗體可能不能結(jié)合一種或多種fcγr(例如，活化性fcγr)。由于這種減少的結(jié)合或缺乏結(jié)合，該抗tigit抗體具有降低的或缺乏fc效應(yīng)子功能，并且與fc使能的抗tigit抗體相比，用此類抗tigit抗體治療可以引起外周淋巴細(xì)胞群體的損耗減少或可忽略，產(chǎn)生調(diào)節(jié)和cd+t細(xì)胞和/或引起一種或多種免疫相關(guān)不良事件的數(shù)目和/或嚴(yán)重性的降低。免疫介導(dǎo)的不良事件的改善對于患者具有許多益處，這些益處可包括例如更少的治療中斷、更少的劑量減少、更少的中止或它們的何組合。

2、在一個(gè)方面，本公開提供了用于治療有需要的人類受試者中的癌癥的方法，這些方法包括向該受試者施用與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體，其中治療與包括fc使能的抗tigit抗體的類似治療相比，引起一種或多種不良事件的減少。

3、在另一個(gè)方面，本公開提供了用于治療有需要的人類受試者中的癌的方法，這些方法包括向該受試者施用與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體，其中與用fc使能的抗tigit抗體治療相比，該受試者經(jīng)歷一種或多種不良事件的可能性降低。

4、在另一個(gè)方面，本公開提供了與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體，用于治療有需要的人類受試者中的癌癥。在一些實(shí)施方案中，與包括fc使能的抗tigit抗體的類似治療相比，治療引起一種或多種不良事件的減少。在一些實(shí)施方案中，與用fc使能的抗tigit抗體的治療相比，該受試者經(jīng)歷一種或多種不良事件的可能性降低。

5、在另一個(gè)方面，本公開提供了一種包含與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體的藥物組合物，用于治療有需要的人類受試者中的癌癥。在一些實(shí)施方案中，與包括fc使能的抗tigit抗體的類似治療相比，治療引起一種或多種不良事件的減少。在一些實(shí)施方案中，與用fc使能的抗tigit抗體的治療相比，該受試者經(jīng)歷一種或多種不良事件的可能性降低。

6、在另一個(gè)方面，本公開提供了與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體制造用于治療有需要的人類受試者中的癌癥的藥物的用途。在一些實(shí)施方案中，與包括fc使能的抗tigit抗體的類似治療相比，治療引起一種或多種不良事件的減少。在一些實(shí)施方案中，與用fc使能的抗tigit抗體的治療相比，該受試者經(jīng)歷一種或多種不良事件的可能性降低。

7、在前述方面的一些實(shí)施方案中，該fc使能的抗tigit抗體選自ab308、bms-986207、替瑞利尤單抗(tiragolumab)、維博利單抗(vibostolimab)、艾替利單抗(etigilimab)、歐司珀利單抗(ociperlimab)、eos-448、sea-tgt、agen1777、agen1327、js006、雷帕蘇塔單抗(ralzapastotug)和包括野生型igg1?fc區(qū)的度納利單抗的fc使能形式。

8、在另一個(gè)方面，本公開提供了用于治療有需要的人類受試者中的癌癥而與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比不顯著增加不良事件的可能性的方法，這些方法包括與一種或多種附加療法組合向該受試者施用與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體。在一些實(shí)施方案中，該一種或多種附加療法是標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。

9、在另一個(gè)方面，本公開提供了與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體以及一種或多種附加療法，用于治療有需要的人類受試者中的癌癥，而與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比不顯著增加不良事件的可能性。在一些實(shí)施方案中，該一種或多種附加療法是標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。

10、在另一個(gè)方面，本公開提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體，其中所述抗tigit抗體與一種或多種附加療法組合，用于治療有需要的人類受試者中的癌癥，而與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比不顯著增加不良事件的可能性。在一些實(shí)施方案中，該一種或多種附加療法是標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。

11、在另一個(gè)方面，本公開提供了用于減少正在用抗tigit抗體治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種不良事件的方法，這些方法包括向該受試者施用與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體。

12、在另一個(gè)方面，本公開提供了與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體，用于減少正在用抗tigit抗體治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種不良事件。

13、在另一個(gè)方面，本公開提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體，用于減少正在用抗tigit抗體治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種不良事件。

14、在另一個(gè)方面，本公開提供了用于減少正在用抗tigit抗體和附加免疫治療劑治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種不良事件的方法，這些方法包括向該受試者施用與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體以及附加免疫治療劑。在一些實(shí)施方案中，該免疫治療劑是檢查點(diǎn)抑制劑，該檢查點(diǎn)抑制劑任選地選自伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)和賽帕利單抗(zimberelimab)。

15、在另一個(gè)方面，本公開提供了與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體以及附加免疫治療劑，用于減少正在用抗tigit抗體和該附加免疫治療劑治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種不良事件。在一些實(shí)施方案中，該免疫治療劑是檢查點(diǎn)抑制劑，該檢查點(diǎn)抑制劑任選地選自伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿特珠單抗和賽帕利單抗。

16、在另一個(gè)方面，本公開提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體，其中所述抗tigit抗體與附加免疫治療劑組合，用于減少正在用抗tigit抗體和該附加免疫治療劑治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種不良事件。在一些實(shí)施方案中，該免疫治療劑是檢查點(diǎn)抑制劑，該檢查點(diǎn)抑制劑任選地選自伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿特珠單抗和賽帕利單抗。

17、在前述方面的一些實(shí)施方案中，該不良事件是治療相關(guān)不良事件、免疫相關(guān)不良事件或治療相關(guān)免疫相關(guān)不良事件。在一些實(shí)施方案中，該不良事件是輸注相關(guān)反應(yīng)、皮疹、丘斑疹、發(fā)熱、心肌炎、肺炎、免疫介導(dǎo)的肺病、間質(zhì)性肺病、免疫介導(dǎo)的肝炎和/或免疫介導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎。在一些實(shí)施方案中，該免疫相關(guān)不良事件選自：(i)皮膚或皮下組織病癥、胃腸病癥、肝膽病癥、內(nèi)分泌病癥或者呼吸、胸或縱隔病癥；(ii)皮膚或皮下組織病癥；(iii)皮疹、口腔粘膜炎、口干、結(jié)腸炎、腹瀉、肝炎、肺炎、內(nèi)分泌病、垂體炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎上腺功能不全、糖尿病或它們的組合；(iv)關(guān)節(jié)炎、肝炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、輸注相關(guān)反應(yīng)、丘斑疹、肺炎、瘙癢、銀屑病、皮疹、面部腫脹或它們的組合；或(v)輸注相關(guān)反應(yīng)、丘斑疹、瘙癢、銀屑病、皮疹或它們的組合。

18、在前述方面的一些實(shí)施方案中，該不良事件是免疫相關(guān)不良事件或輸注相關(guān)不良事件。

19、在另一個(gè)方面，本公開提供了用于減少正在用抗tigit抗體治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種劑量減少、暫時(shí)性治療中斷或治療中止的方法，這些方法包括向該受試者施用與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體。

20、在另一個(gè)方面，本公開提供了與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體，用于減少正在用抗tigit抗體治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種劑量減少、暫時(shí)性治療中斷或治療中止。

21、在另一個(gè)方面，本公開提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體，用于減少正在用抗tigit抗體治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種劑量減少、暫時(shí)性治療中斷或治療中止。

22、在另一個(gè)方面，本公開提供了用于減少正在用抗tigit抗體和附加免疫治療劑治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種劑量減少、暫時(shí)性治療中斷或治療中止的方法，這些方法包括向該受試者施用與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體。在一些實(shí)施方案中，該免疫治療劑是檢查點(diǎn)抑制劑，該檢查點(diǎn)抑制劑任選地選自伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿特珠單抗和賽帕利單抗。

23、在另一個(gè)方面，本公開提供了與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體以及附加免疫治療劑，用于減少正在用抗tigit抗體和附加免疫治療劑治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種劑量減少、暫時(shí)性治療中斷或治療中止。在一些實(shí)施方案中，該免疫治療劑是檢查點(diǎn)抑制劑，該檢查點(diǎn)抑制劑任選地選自伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿特珠單抗和賽帕利單抗。

24、在另一個(gè)方面，本公開提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的抗tigit抗體，其中所述抗tigit抗體與附加免疫治療劑組合，用于減少正在用抗tigit抗體和附加免疫治療劑治療癌癥的人類受試者所經(jīng)歷的一種或多種劑量減少、暫時(shí)性治療中斷或治療中止。在一些實(shí)施方案中，該免疫治療劑是檢查點(diǎn)抑制劑，該檢查點(diǎn)抑制劑任選地選自伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿特珠單抗和賽帕利單抗。

25、在前述方面的一些實(shí)施方案中，該方法還可包括與包括fc使能的抗tigit抗體的類似治療相比，減少一種或多種免疫相關(guān)不良事件。在一些實(shí)施方案中，該免疫相關(guān)不良事件選自：(i)皮膚或皮下組織病癥、胃腸病癥、肝膽病癥、內(nèi)分泌病癥或者呼吸、胸或縱隔病癥；(ii)皮膚或皮下組織病癥；(iii)皮疹、口腔粘膜炎、口干、結(jié)腸炎、腹瀉、肝炎、肺炎、內(nèi)分泌病、垂體炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎上腺功能不全、糖尿病或它們的組合；(iv)關(guān)節(jié)炎、肝炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、輸注相關(guān)反應(yīng)、丘斑疹、肺炎、瘙癢、銀屑病、皮疹、面部腫脹或它們的組合；或(v)輸注相關(guān)反應(yīng)、丘斑疹、瘙癢、銀屑病、皮疹；或它們的組合。

26、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，施用包括一個(gè)或多個(gè)給藥周期。在一些實(shí)施方案中，給藥周期包括每2周一次、每3周一次或每4周一次向該受試者施用該抗tigit抗體。

27、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該抗tigit抗體以約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg或約25mg/kg的劑量施用于該受試者。在前述方面的一些實(shí)施方案中，該抗tigit抗體以約500mg至約2000mg、約600mg至約800mg、約800mg至約1200mg、約900mg至約1200mg、約1200mg至約1600mg或約1200mg至約1500mg的劑量施用于該受試者。在一些實(shí)施方案中，給藥周期包括每三周一次以約800mg的劑量、每三周一次以約1200mg的劑量或每四周一次以約1600mg的劑量向該受試者施用該抗tigit抗體。

28、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，這些方法還可包括施用一種或多種附加治療劑，其中該一種或多種附加治療劑任選地是免疫治療劑、化學(xué)治療劑、化學(xué)治療方案或它們的組合。在一些實(shí)施方案中，該免疫治療劑是任選地選自以下的檢查點(diǎn)抑制劑：伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、阿特珠單抗和賽帕利單抗；或任選地選自以下的atp-腺苷軸靶向劑：a2ar拮抗劑、a2br拮抗劑、a2ar和a2br拮抗劑、cd73抑制劑和cd39抑制劑。在一些實(shí)施方案中，該化學(xué)治療方案是含氟嘧啶的化學(xué)療法(例如，氟尿嘧啶(fluorouracil)、卡培他濱(capecitabine)、氟尿苷(floxuridine))或含鉑的化學(xué)療法(例如，卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)或奧沙利鉑(oxaliplatin))。在一些實(shí)施方案中，該化學(xué)治療方案是folfox、capox、順鉑和培美曲塞(pemetrexed)、卡鉑和培美曲塞、卡鉑和紫杉醇(paclitaxel)、或卡鉑和白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-paclitaxel)。

29、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，這些方法還可包括施用一種或多種附加治療劑，其中該一種或多種附加治療劑是賽帕利單抗。在一些實(shí)施方案中，賽帕利單抗的治療有效量是每三周靜脈內(nèi)施用約360mg，或每四周靜脈內(nèi)施用約480mg。在一些實(shí)施方案中，賽帕利單抗的治療有效量是每六周靜脈內(nèi)施用約720mg、每六周靜脈內(nèi)施用約760mg、每六周靜脈內(nèi)施用約960mg或每六周靜脈內(nèi)施用約720mg至約960mg。

30、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，這些方法還可包括施用一種或多種附加治療劑，其中該一種或多種附加治療劑是依曲地南(etrumadenant)。在一些實(shí)施方案中，依曲地南的治療有效量是每天口服施用約50mg至約250mg、每天口服施用約50mg至約225mg、每天口服施用約50mg至約150mg或每天口服施用約100mg至約250mg。在一些實(shí)施方案中，依曲地南的治療有效量是每天口服施用約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg或約250mg。

31、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，這些方法還可包括施用一種或多種附加治療劑，其中至少一種附加治療劑是賽帕利單抗并且至少一種附加治療劑是依曲地南。在一些實(shí)施方案中，賽帕利單抗的治療有效量是每三周靜脈內(nèi)施用約360mg，或每四周靜脈內(nèi)施用約480mg，并且依曲地南的治療有效量是每天口服施用約50mg至約250mg或每天口服施用約50mg至約150mg。在一些實(shí)施方案中，賽帕利單抗的治療有效量是每六周靜脈內(nèi)施用約720mg、每六周靜脈內(nèi)施用約760mg、每六周靜脈內(nèi)施用約960mg或每六周靜脈內(nèi)施用約720mg至約960mg，并且依曲地南的治療有效量是每天口服施用約50mg至約250mg或每天口服施用約50mg至約150mg。

32、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，這些方法還可包括施用一種或多種附加治療劑，其中該一種或多種附加治療劑是奎利克魯司他(quemliclustat)。在一些實(shí)施方案中，奎利克魯司他的治療有效量是每兩周靜脈內(nèi)施用約100mg至約200mg，或每三周靜脈內(nèi)施用約300mg。

33、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，這些方法還可包括施用一種或多種附加治療劑，其中至少一種附加治療劑是賽帕利單抗并且至少一種附加治療劑是奎利克魯司他。在一些實(shí)施方案中，賽帕利單抗的治療有效量是每三周靜脈內(nèi)施用約360mg，或每四周靜脈內(nèi)施用約480mg，并且奎利克魯司他的治療有效量是每三周靜脈內(nèi)施用約300mg。在一些實(shí)施方案中，賽帕利單抗的治療有效量是每六周靜脈內(nèi)施用約720mg、每六周靜脈內(nèi)施用約760mg、每六周靜脈內(nèi)施用約960mg或每六周靜脈內(nèi)施用約760mg至約960mg，并且奎利克魯司他的治療有效量是每三周靜脈內(nèi)施用約300mg。

34、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的該抗tigit抗體是結(jié)合一種或多種活化性人fcγr的能力降低的igg4或igg1。

35、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的該抗tigit抗體不與一種或多種活化性人fcγr結(jié)合。

36、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該抗tigit抗體包括：包含seq?id?no:2的氨基酸序列的重鏈cdr1、包含seq?id?no:3的氨基酸序列的重鏈cdr2、包含seq?id?no:4的氨基酸序列的重鏈cdr3、包含seq?id?no:5的氨基酸序列的輕鏈cdr1、包含seq?id?no:6的氨基酸序列的輕鏈cdr2和包含seq?id?no:7的氨基酸序列的輕鏈cdr3。

37、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該抗tigit抗體包括與seq?id?no:8或10具有至少90％序列同一性的重鏈可變區(qū)和與seq?id?no:9或11具有至少90％序列同一性的輕鏈可變區(qū)。

38、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該抗tigit抗體包含與seq?id?no:12具有至少90％序列同一性的重鏈和與seq?id?no:13具有至少90％序列同一性的輕鏈。

39、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該抗tigit抗體與度納利單抗結(jié)合相同的tigit表位，或者所述抗tigit抗體競爭性地抑制度納利單抗與人tigit的結(jié)合至少50％。

40、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥是實(shí)體瘤，任選地其中該腫瘤是局部晚期和/或無法切除的腫瘤；轉(zhuǎn)移性腫瘤；復(fù)發(fā)性腫瘤；不再對治療應(yīng)答的腫瘤，任選地其中所述治療是標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理、檢查點(diǎn)抑制劑、pd-1拮抗劑或pd-l1拮抗劑；或它們的任何組合。在一些實(shí)施方案中，該挨揍是肺癌、泌尿生殖器癌或胃腸道癌。在一些實(shí)施方案中，該癌癥是肺癌，諸如非小細(xì)胞肺癌(nsclc)，任選地其中該癌癥是(i)局部晚期的、無法切除的、局部晚期無法切除的或轉(zhuǎn)移性的，(ii)不再對治療應(yīng)答的，任選地其中所述治療是標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理、檢查點(diǎn)抑制劑、pd-1拮抗劑或pd-l1拮抗劑，或(iii)(i)和(ii)的組合。在一些實(shí)施方案中，該肺癌是鱗狀或非鱗狀的、無法切除的局部晚期疾病或轉(zhuǎn)移性疾病。在一些實(shí)施方案中，該挨揍是胃腸道癌，諸如食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌或肝癌，任選地其中該癌癥是(i)局部晚期的、無法切除的、局部晚期無法切除的或轉(zhuǎn)移性的和/或(ii)不再對治療應(yīng)答的，該治療為諸如標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理、檢查點(diǎn)抑制劑、pd-1拮抗劑或pd-l1拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，該胃腸道癌是食管癌或胃癌，任選地其中該癌癥是(i)局部晚期的、無法切除的、局部晚期無法切除的或轉(zhuǎn)移性的和/或(ii)不再對治療應(yīng)答的，該治療為諸如標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。在一些實(shí)施方案中，該胃腸道癌是食管腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、胃食管結(jié)合部腺癌或胃腺癌，任選地其中該癌癥是(i)局部晚期的、無法切除的、局部晚期無法切除的或轉(zhuǎn)移性的和/或(ii)不再對治療應(yīng)答的，該治療為諸如標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。在一些實(shí)施方案中，該癌癥是nsclc、頭頸鱗狀細(xì)胞癌(hnscc)、腎細(xì)胞癌(rcc)、乳腺癌、結(jié)直腸癌(crc)、黑素瘤、膀胱癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、默克爾細(xì)胞或胃食管癌。在一些實(shí)施方案中，該受試者未接受過檢查點(diǎn)抑制劑(cpi)。另選地，在一些實(shí)施方案中，該受試者經(jīng)歷過cpi。

41、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥可以是pd-l1陽性的，如通過臨床驗(yàn)證的pd-l1?ihc測定或fda批準(zhǔn)的試驗(yàn)所測量的。pd-l1陽性的截?cái)嘀蹈鶕?jù)試驗(yàn)和腫瘤而變化。

42、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥的pd-l1表達(dá)是腫瘤比例評分(tps)≥50％，如通過臨床驗(yàn)證的pd-l1?ihc測定或fda批準(zhǔn)的試驗(yàn)所測量的。在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥的pd-l1表達(dá)是％tc≥50％，如通過臨床驗(yàn)證的pd-l1ihc測定或fda批準(zhǔn)的試驗(yàn)所測量的。

43、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥的pd-l1表達(dá)對應(yīng)于tps<50％，如通過臨床驗(yàn)證的pd-l1?ihc測定或fda批準(zhǔn)的試驗(yàn)所測量的。在一些實(shí)施方案中，該癌癥的pd-l1表達(dá)為約1％-10％、約10％-20％、約20％-30％、約30％-40％、約40％-49％、約1％-49％、約1％-25％或約25％-49％，如通過臨床驗(yàn)證的pd-l1?ihc測定或fda批準(zhǔn)的試驗(yàn)所測量的。在一些實(shí)施方案中，該癌癥的pd-l1表達(dá)<1％，如通過臨床驗(yàn)證的pd-l1ihc測定或fda批準(zhǔn)的試驗(yàn)所測量的。

44、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥的pd-l1表達(dá)是cps≥1、cps≥5或cps≥10，如通過臨床驗(yàn)證的pd-l1?ihc測定或fda批準(zhǔn)的試驗(yàn)所測量的。

45、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥的pd-l1表達(dá)是tap≥1％、tap≥5％或tap≥10％，如通過臨床驗(yàn)證的pd-l1?ihc測定或fda批準(zhǔn)的試驗(yàn)所測量的。

46、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥是腫瘤突變負(fù)荷高的(tmb-h；≥10個(gè)突變/百萬堿基(mut/mb)，如通過fda批準(zhǔn)的試驗(yàn)所確定的。

47、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥不是tmb-h。

48、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥在致癌基因中沒有可操作的突變，例如當(dāng)?shù)亟】倒芾頇C(jī)構(gòu)對其批準(zhǔn)靶向療法并可使用的突變。在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥在alk、egfr、ros、braf或ntrk中沒有可操作的致癌突變并且/或者具有野生型alk、egfr、ros、braf和/或ntrk。

49、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該癌癥表達(dá)或過表達(dá)選自以下的一種或多種生物標(biāo)志物：cd73、dnam-1、pvr、tigit和cd8-ki67。

50、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，治療引起腫瘤大小減小、腫瘤數(shù)目減少、轉(zhuǎn)移減少、疾病穩(wěn)定、部分應(yīng)答、完全應(yīng)答或它們的組合。

51、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，該治療引起總生存期、無進(jìn)展生存期、疾病控制率、總體應(yīng)答率或它們的組合的改善。

52、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，該治療引起進(jìn)展時(shí)間增加、無病生存期增加、應(yīng)答持續(xù)時(shí)間增加、臨床益處持續(xù)時(shí)間增加、治療失效時(shí)間增加、初始應(yīng)答時(shí)間減少或它們的任何組合。

53、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的該抗tigit抗體被配制成水溶液用于稀釋，該水溶液包含：約10mg/ml至約100mg/ml抗體或約20mg/ml至約60mg/ml抗體，含有約15mm至約30mm組氨酸(his)/組氨酸-cl(his-cl)的緩沖液，約4％至約10％(重量/體積)的選自蔗糖、右旋糖、海藻糖、山梨糖醇和甘露糖醇的賦形劑，約0mg/ml至約10mg/ml?nacl和約0.05mg/ml至約0.6mg/ml聚山梨醇酯80。

54、在前述方面和實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，與野生型(wt)人igg1相比與一種或多種活化性人fcγr的結(jié)合減少的該抗tigit抗體被配制成水溶液用于稀釋，該水溶液包含：約10mg/ml至約100mg/ml抗體或約20mg/ml至約60mg/ml抗體，含有約15mm至約25mm?his/his-cl的緩沖液，約5％至約10％(重量/體積)的選自蔗糖、右旋糖和甘露糖醇的賦形劑，約0mg/ml至約10mg/ml?nacl和約0.1mg/ml至約0.3mg/ml聚山梨醇酯80。

55、前面的總體描述和下面的詳細(xì)描述都是示例性和說明性的，并且旨在提供對要求保護(hù)的本公開的進(jìn)一步解釋。從以下附圖說明和本公開的具體實(shí)施方式看，其他目的、優(yōu)點(diǎn)和特征將對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。