本發(fā)明公開涉及藥物遞送，尤其涉及谷胱甘肽響應(yīng)型病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)及其構(gòu)建和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫，癌癥是全球僅次于心血管疾病的第二大人類死亡病因。通常治療癌癥的傳統(tǒng)方法包括放射治療、手術(shù)治療和化療，但前兩者治療方式僅限于治療身體某一區(qū)域發(fā)現(xiàn)的局部癌癥。而化療雖然可以使藥物進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)，但大多數(shù)抗癌藥物在腫瘤組織的滲透性較差，藥物特異性分布不足，且會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生副作用。因此，開發(fā)新的定向給藥策略，使化療藥物可以精確地在腫瘤部位釋放，從而克服傳統(tǒng)療法的缺點(diǎn)，具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義以及研究?jī)r(jià)值。

2、阿霉素(dox)是一種蒽環(huán)類抗生素，通過干擾脫氧核糖核酸(dna)的嵌入來干擾大分子生物合成和抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶ii?？捎糜谥委熑橄侔?、卵巢癌、淋巴瘤、膀胱癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、卡波西肉瘤、胃癌、肺癌等多種癌癥。作為常用的一線治療藥物，阿霉素盡管具有廣譜抗腫瘤活性，但該藥物的腎毒性、骨髓抑制、癥狀效應(yīng)和心臟毒性等副作用限制了常規(guī)阿霉素的使用。

3、介孔二氧化硅結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，其形貌、孔道可調(diào)節(jié)，結(jié)構(gòu)均勻有序，并且其制備條件簡(jiǎn)單，制備成本低廉，可大規(guī)模生產(chǎn)。作為藥物遞送系統(tǒng)，具有較大表面積和孔容積率，同時(shí)具有豐富的硅羥基，易于表面改性，使載藥體系獲得更豐富的功能。并且介孔二氧化硅納米粒子具有良好的生物安全性，生理無毒性、可降解性；結(jié)構(gòu)均勻的病毒介孔二氧化硅納米顆?？梢源罅窟M(jìn)入活細(xì)胞，并且表現(xiàn)出明顯高于固體二氧化硅納米顆粒和常規(guī)介孔二氧化硅納米顆粒的攝取水平；

4、綜上，構(gòu)建一種以介孔二氧化硅為載體，搭載阿霉素(dox)，以進(jìn)一步提高該藥物的高效、智能、靶向性是人們亟待解決的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明公開提供了谷胱甘肽響應(yīng)型病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)及其構(gòu)建和應(yīng)用。

2、本發(fā)明一方面提供了谷胱甘肽響應(yīng)型病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建方法，包括：

3、制備透明質(zhì)酸修飾二硫鍵接枝二肽的病毒狀介孔二氧化硅vsca-ha；

4、以抗癌藥物dox為模型藥物，以vsca-ha為載體，利用溶劑揮發(fā)干對(duì)dox進(jìn)行藥物裝載，得到病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)vsca-dox-ha。

5、進(jìn)一步地，步驟1中制備二硫鍵接枝二肽的病毒狀介孔二氧化硅vsca，包括：

6、1)將ctab分散于去離子水中，然后加入tea；在水浴下攪拌后，逐滴加入環(huán)己烷、正硅酸乙酯的混合溶液，繼續(xù)在水浴攪拌后，在油浴下攪拌，離心收集沉淀，用水和乙醇多次交替洗滌，在真空干燥，得到未除模板的vsn；

7、2)將未除模板的vsn分散在乙醇中，逐滴加入mptms，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)，離心收集產(chǎn)物，用水和乙醇洗滌多次；然后真空干燥，使用酸萃取法除模板，方法同1)，制得vsn-sh；

8、3)將vsn-sh分散到甲醇中，加入2,2'-二硫二吡啶，室溫反應(yīng)后離心收集沉淀，水醇交替洗滌多次后干燥制得vspy；將半胱氨酸溶解到pbs溶液中，之后加入vspy，室溫?cái)嚢韬箅x心收集沉淀，水醇交替洗滌多次后干燥制得vsc；在燒瓶中將精氨酸分散在mes緩沖液中，再加入edci和sulfo-nhs，室溫下攪拌；將vsc分散于pbs緩沖液中，然后將分散液加入到燒瓶中，室溫反應(yīng)過夜，離心收集沉淀，用去離子水洗滌后干燥，得到二肽修飾的介孔二氧化硅vsca；

9、4)將透明質(zhì)酸鈉加入到去離子水中，反應(yīng)過夜，加入edci和sulfo-nhs，反應(yīng)后，調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至8-9，將二肽修飾的介孔二氧化硅vsca溶液逐滴加入，繼續(xù)反應(yīng)后離心，用去離子水多次洗滌，冷凍干燥后制得vsca-ha；其中二肽修飾的介孔二氧化硅vsca溶液是將二肽修飾的介孔二氧化硅vsca分散與10ml，ph＝7.4的pbs溶液中得到。

10、進(jìn)一步地，所述利用溶劑揮發(fā)干對(duì)dox進(jìn)行藥物裝載，包括：利用無水乙醇作為溶劑，配置dox溶液；按比例與載體制成混合溶液，室溫條件下避光溫和攪拌24h，然后敞開瓶口、揮干溶劑得到含藥載體vsca-dox；

11、將透明質(zhì)酸鈉加入到去離子水中，反應(yīng)過夜，加入edci和sulfo-nhs，反應(yīng)后，調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至8-9，將含藥載體vsca-dox溶液逐滴加入，繼續(xù)反應(yīng)后離心，用去離子水多次洗滌，冷凍干燥后制得vsca-dox-ha；其中含藥載體vsca-dox溶液是將含藥載體vsca-dox分散與ph＝7.4的pbs溶液中得到。

12、第二方面，本發(fā)明還提供了所述方法構(gòu)建得到的谷胱甘肽響應(yīng)型病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)。

13、最后，本發(fā)明提供了所述方法構(gòu)建得到的谷胱甘肽響應(yīng)型病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)在抗腫瘤中的應(yīng)用。

14、本發(fā)明提供了谷胱甘肽響應(yīng)型病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)及其構(gòu)建和應(yīng)用，首先本發(fā)明成功合成了通過二硫鍵接枝二肽的病毒狀介孔二氧化硅，并且用透明質(zhì)酸進(jìn)行修飾，粒徑均一，形貌良好，具有氧化還原響應(yīng)以及靶向性；再者，以抗癌藥物dox為模型藥物，成功構(gòu)建靶向智能響應(yīng)藥物遞送系統(tǒng)，并且選擇注射為給藥途徑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明相對(duì)于傳統(tǒng)原料藥來說，靶向智能響應(yīng)藥物遞送系統(tǒng)具有更強(qiáng)的抗腫瘤能力。為腫瘤治療領(lǐng)域后續(xù)研究提供參考。

15、應(yīng)當(dāng)理解的是，以上的一般描述和后文的細(xì)節(jié)描述僅是示例性和解釋性的，并不能限制本發(fā)明的公開。

技術(shù)特征：

1.谷胱甘肽響應(yīng)型病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建方法，其特征在于，包括：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建方法，其特征在于，步驟1中制備二硫鍵接枝二肽的病毒狀介孔二氧化硅vsca，包括：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建方法，其特征在于，所述利用溶劑揮發(fā)干對(duì)dox進(jìn)行藥物裝載，包括：利用無水乙醇作為溶劑，配置dox溶液；按比例與載體制成混合溶液，室溫條件下避光溫和攪拌24h，然后敞開瓶口、揮干溶劑得到含藥載體vsca-dox；

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述方法構(gòu)建得到的谷胱甘肽響應(yīng)型病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述方法構(gòu)建得到的谷胱甘肽響應(yīng)型病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)在抗腫瘤中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了谷胱甘肽響應(yīng)型病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建方法，包括：制備透明質(zhì)酸修飾二硫鍵接枝二肽的病毒狀介孔二氧化硅VSCA?HA；以抗癌藥物DOX為模型藥物，以VSCA?HA為載體，利用溶劑揮發(fā)干對(duì)DOX進(jìn)行藥物裝載，得到病毒狀介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)VSCA?DOX?HA。本發(fā)明成功制備出修飾病毒狀介孔二氧化硅納米顆粒。在病毒狀介孔硅的基礎(chǔ)上通過二硫鍵接枝二肽以及透明質(zhì)酸，使其具有谷胱甘肽還原響應(yīng)以及良好的生物相容性以及靶向性，所構(gòu)建的藥物遞送系統(tǒng)具有顯著優(yōu)勢(shì)，為未來給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供參考。

技術(shù)研發(fā)人員：李鶴然,范曉溪,王彥卜,趙桐熠,顧敏,陳小楠
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10