本發(fā)明涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種具有酸響應(yīng)的zn0.76co0.24s納米粒子的制備與用途。

背景技術(shù)：

1、癌癥已作為21世紀(jì)全球延長預(yù)期壽命的重大障礙之一，受到人們越來越多的關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計，2018年全球新增1810萬癌癥病例，亞洲（57.3%）和非洲（7.3%）的癌癥死亡率甚至高于癌癥發(fā)病率（48.4%和5.8%）。隨著納米生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，越來越多的研究者聚焦于研究納米材料在腫瘤治療中的應(yīng)用。納米醫(yī)學(xué)療法的出現(xiàn)帶來了從傳統(tǒng)療法到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的范式轉(zhuǎn)變。納米藥物通常具有良好的生物相容性、非免疫原性、無毒和可生物降解性，這些特性反過來又降低了傳統(tǒng)療法中遇到不可預(yù)測的功能喪失或不良反應(yīng)的風(fēng)險性。同時，納米顆粒在尺寸、形狀、選擇性結(jié)合能力、高通透性和保留效果、表面改性等方面的靈活性使它們在癌癥治療中處于有利地位。

2、然而有效的抗癌療法一直受到腫瘤整體復(fù)雜性的挑戰(zhàn)。與正常組織或細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞的代謝需求旺盛，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部存在缺氧、酸性、高谷胱甘肽（gsh）、高活性氧（ros）等特征。近年來，這些代謝紊亂特征已被用作刺激響應(yīng)條件以觸發(fā)納米顆粒的特定變化。在腫瘤治療方面，步文博等人提出了具有腫瘤特異性的化學(xué)動力療法，其定義為在原位通過fenton反應(yīng)或類fenton反應(yīng)產(chǎn)生有毒羥基自由基。例如，鈷基納米材料、鐵基納米材料以及銅基納米材料等在腫瘤微環(huán)境的酸性條件下溶解為游離金屬離子形式，催化腫瘤微環(huán)境中過表達(dá)的h2o2產(chǎn)生·oh,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤生長。此外，化學(xué)動力療法區(qū)別與傳統(tǒng)療法，具有更強的選擇性、低毒性以及副作用小等優(yōu)點。然而，腫瘤細(xì)胞中內(nèi)源性h2o2水平不足和強大的抗氧化系統(tǒng)限制了?oh的產(chǎn)生并加速了?oh消耗，從而降低了fenton/類fenton反應(yīng)的效率，限制了cdt的治療效果。據(jù)報道，多模式治療通過聯(lián)合不同機(jī)制的治療手段，能夠提高治療效果，尤其是在難以治療的腫瘤類型中。此外，與單一治療相比，多種藥物聯(lián)合治療效果能起到相互增強的作用，從而達(dá)到超加性（即1+1＞2）。因此，設(shè)計一種具有刺激響應(yīng)性的多模式化學(xué)動力學(xué)治療腫瘤的納米制劑意義重大。基于以上特性，本專利通過一鍋法得到了一種酸響應(yīng)的抗腫瘤納米制劑。zn0.74co0.26s三元素體系先利用腫瘤內(nèi)部酸性環(huán)境分解產(chǎn)生zn2+、co2+/3+、h2s等。zn2+超載會引發(fā)腫瘤部位氧化應(yīng)激，與此同時引發(fā)鈣離子超載；co2+/3+消耗腫瘤部位h2o2產(chǎn)生ros，同時消耗gsh，進(jìn)一步協(xié)同zn2+離子超載引發(fā)的氧化應(yīng)激功效。此外h2s抑制cat酶活性，從而緩解腫瘤部位h2o2耗竭從而提高類fenton效應(yīng)。zn2+、co2+/3+、h2s通過巧妙的協(xié)同作用發(fā)揮抗腫瘤作用，為無機(jī)納米藥物抗腫瘤提供了一條新思路。此外，zn0.74co0.24s納米粒子能夠發(fā)揮epr效應(yīng)靶向腫瘤部位。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對目前用于腫瘤化學(xué)動力學(xué)治療藥物生物相容性差、作用單一、活性氧產(chǎn)率有限、過量谷胱甘肽以及過于依賴腫瘤內(nèi)部過氧化氫等問題，本發(fā)明旨在合成一種高生物相容性的酸響應(yīng)藥物制劑，該制劑具備化學(xué)動力學(xué)治療、谷胱甘肽耗竭療法、氣體療法以及鋅離子超載療法的多模式協(xié)同療法。具體而言：制劑在酸性條件下分解產(chǎn)生的鈷離子產(chǎn)生活性氧以及消耗gsh，破壞腫瘤氧化還原平衡，同時氣體具有抑制過氧化氫酶活性的功能，有限緩解h2o2不足，提高活性氧產(chǎn)率。此外，與鋅超載引發(fā)的氧化應(yīng)激發(fā)生協(xié)同作用，進(jìn)一步擊潰氧化還原平衡。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：

3、一種具有酸響應(yīng)的zn0.74co0.26s納米粒子的制備方法，其特征在于：包含以下步驟：

4、（1）酸響應(yīng)的zn0.76co0.24s納米粒子的制備：首先，將四水合醋酸鈷與二水合醋酸鋅按一定摩爾比加入60?ml去離子水中，超聲溶解（溶液為淺粉色），室溫攪拌1?h,再加入一定量硫脲(二水合醋酸鋅與硫脲摩爾比為1：3.5)，室溫攪拌24?~?48?h（粉色明顯變淡）,隨后放入烘箱中180?~?220℃，12?h；

5、（2）對酸響應(yīng)的zn0.76co0.24s納米粒子進(jìn)行氨基修飾：將peg與棕色zn0.76co0.24s納米粒子以質(zhì)量比為1:2的比例混合，室溫攪拌12?h,60℃干燥12?h，獲得帶有氨基的棕色zn0.76co0.24s納米粒子。

6、進(jìn)一步的，所述步驟（1）中四水合醋酸鈷與二水合醋酸鋅摩爾比為3：1。

7、進(jìn)一步的，所述步驟（2）中室溫攪拌時間為24?h。

8、進(jìn)一步的，所述步驟（4）中烘箱溫度為180℃。

9、進(jìn)一步的，所述步驟（4）中peg的濃度為200?μg/ml。

10、本發(fā)明主要優(yōu)點有：

11、針對目前化學(xué)動力學(xué)納米制劑的不足，本發(fā)明創(chuàng)造性的制備出一種生物相容性好，穩(wěn)定性強，具有多模式協(xié)同抗腫瘤療效的材料。本發(fā)明中聚乙二醇（peg）除了在zn0.76co0.24s納米粒子表明修飾了氨基外，還增強了納米粒子的分散性。

技術(shù)特征：

1.酸響應(yīng)的zn0.76co0.24s納米粒子具有抗腫瘤的應(yīng)用，其特征在于：zn0.76co0.24s納米粒子具有良好的水溶性和生物相容性，在腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生高效率活性氧以及消耗還原性物質(zhì)谷胱甘肽，同時過量鋅離子引發(fā)鋅超載，進(jìn)而引發(fā)鈣超載，進(jìn)一步破環(huán)氧化還原平衡；另外硫化氫氣體具有抑制過氧化氫酶活性的能力，提高腫瘤部位過氧化氫水平，進(jìn)一步提高產(chǎn)活性氧效率；制備酸響應(yīng)的zn0.76co0.24s納米粒子包含以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有酸響應(yīng)的zn0.76co0.24s納米粒子的制備方法和應(yīng)用，其特征在于：所述步驟（1）中四水合醋酸鈷與二水合醋酸鋅摩爾比為3：1。

3.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有酸響應(yīng)的zn0.76co0.24s納米粒子的制備方法和應(yīng)用，其特征在于：所述步驟（2）中室溫攪拌時間為24?h。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有酸響應(yīng)的zn0.76co0.24s納米粒子的制備方法和應(yīng)用，其特征在于：所述步驟（4）中烘箱溫度為180℃。

5.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有酸響應(yīng)的zn0.76co0.24s納米粒子的制備方法和應(yīng)用，其特征在于：所述步驟（4）中peg的濃度為200?μg/ml。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種具有酸響應(yīng)的Zn<subgt;0.76</subgt;Co<subgt;0.24</subgt;S納米粒子的制備方法和應(yīng)用，是以藥物化學(xué)為合成基礎(chǔ)的新型復(fù)合納米粒子材料，利用其特有的優(yōu)良性質(zhì)用于腫瘤治療。粒子合成主要包括棕色Zn<subgt;0.76</subgt;Co<subgt;0.24</subgt;S納米粒子的制備、PEG的修飾，最終形成一種新型的納米粒子復(fù)合體。這種納米粒子的具體制備方法包括以下幾個步驟：1）通過一鍋水熱法制備棕色Zn<subgt;0.76</subgt;Co<subgt;0.24</subgt;S納米粒子；2）PEG通過靜電作用吸附到納米粒子表面。最終得到的納米粒子復(fù)合體具有良好的生物相容性、生物安全性、穩(wěn)定性以及良好的腫瘤治療效果。

技術(shù)研發(fā)人員：薛鵬,張興莉
受保護(hù)的技術(shù)使用者：西南大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/24