本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及二烯丙基三硫醚在制備防治出血性膀胱炎的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，cyp)是一種具有細(xì)胞毒性的廣譜化療藥和免疫抑制劑，目前被廣泛應(yīng)用于臨床多種癌癥和自身免疫性疾病等的治療。但由于其顯著的泌尿系統(tǒng)副作用—出血性膀胱炎，很大程度上限制了它的臨床運(yùn)用。這是因?yàn)槌鲅园螂籽椎母甙l(fā)病率不僅對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了不良影響，還限制了cyp的優(yōu)化劑量，從而限制了其完整的治療潛力，嚴(yán)重阻礙了癌癥患者或免疫缺陷患者的治療。截至目前，盡管在輔助護(hù)理和預(yù)防策略上取得了一定進(jìn)展，例如補(bǔ)液和強(qiáng)制性利尿等，但cyp引起的出血性膀胱炎仍然是一個(gè)棘手的臨床問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有形成完善的治療方案。因此，開(kāi)發(fā)高效的治療藥物對(duì)改善cyp毒性作用、減輕患者痛苦、促進(jìn)cyp臨床運(yùn)用具有重要的意義。

2、cyp引起膀胱炎的病理生理過(guò)程涉及代謝活化，其中cyp被轉(zhuǎn)化為其活性代謝物，丙烯醛(acrolein，acr)是其中之一。acr是一種高活性醛類(lèi)物質(zhì)，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒效應(yīng)，是介導(dǎo)cyp引起的出血性膀胱炎的關(guān)鍵致病因子。在人體內(nèi)，cyp經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生的acr，通過(guò)腎臟過(guò)濾進(jìn)入膀胱，在膀胱中積聚并與膀胱上皮細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，引起組織損傷、炎癥、水腫和出血。據(jù)報(bào)道，acr清除劑，如美司那(mesna，2-巰基乙烷磺酸鈉)，可用于預(yù)防或治療與cyp引起的出血性膀胱炎，但其臨床運(yùn)用時(shí)仍然存在諸多不良超敏反應(yīng)問(wèn)題，包括成人主要表現(xiàn)為皮膚及全身系統(tǒng)的過(guò)敏反應(yīng)，兒童出現(xiàn)一種以高燒和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定為特征的急性綜合征等。因此，臨床上急需尋找以acr為靶點(diǎn)、作用機(jī)制明確、副作用小的治療藥物。

3、acr誘導(dǎo)的膀胱上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激是cyp誘導(dǎo)出血性膀胱炎的主要機(jī)制。研究表明，在膀胱中積聚的acr可迅速進(jìn)入上皮細(xì)胞，降低內(nèi)源性谷胱甘肽(glutathione，gsh)水平和增加自由基(包括超氧陰離子和羥自由基)，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，損害脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸，最終引起細(xì)胞損傷和死亡。此外，氧化應(yīng)激還能激活多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，這進(jìn)一步加劇了膀胱的損害。抗氧化治療在一些基礎(chǔ)研究中也證明能夠緩解cyp誘導(dǎo)的出血性膀胱炎。然而，目前可用的抗氧化劑效果有限，且在臨床上的應(yīng)用有待優(yōu)化。因此，開(kāi)發(fā)新型抗氧化劑，尤其是能夠特異性地靶向acr引起的氧化損傷的藥物，具有重要的意義。

4、硫化氫(hydrogen?sulfide，h2s)是人體內(nèi)一種與一氧化氮同樣重要的氣體性生物介質(zhì)，它具有抗炎、抗氧化、血管擴(kuò)張等多種生物學(xué)功能，在人體的生理和病理過(guò)程中都發(fā)揮十分重要的作用。發(fā)明人的前期研究發(fā)現(xiàn)h2s是一種全新的acr清除劑，它能夠直接中和acr，以及間接抑制acr誘導(dǎo)的氧化損傷；h2s作為acr的潛在清除劑，是人體拮抗cyp毒副作用的關(guān)鍵分子，尤其顯著的是體內(nèi)h2s水平的高低調(diào)控了cyp的膀胱毒性。但遺憾的是，由于h2s的雙刃劍效應(yīng)，目前臨床上仍然缺少安全有效的h2s供體。例如：使用無(wú)機(jī)h2s供體nahs易產(chǎn)生過(guò)量的h2s，這可能導(dǎo)致唐氏綜合征患者出現(xiàn)炎癥、腦中風(fēng)和智力遲鈍等癥狀。因此，以拮抗acr毒性為突破口，開(kāi)發(fā)能夠調(diào)節(jié)h2s形成的有機(jī)分子對(duì)防治cyp泌尿毒性具有重要價(jià)值。

5、二烯丙基三硫醚(diallyl?trisulfide，dats)是一種從大蒜中提取出來(lái)的物質(zhì)，同時(shí)也是大蒜組成成分中含量最多、活性最高的有機(jī)硫化物。dats在進(jìn)入機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)后，能夠在細(xì)胞膜內(nèi)外經(jīng)巰基交換轉(zhuǎn)變釋放出h2s，這使得它成為了一種天然且高效的h2s供體。dats的作用十分廣泛，現(xiàn)已經(jīng)明確它具有抗炎、抗纖維化、抗血小板聚集、抗腫瘤等多種藥理學(xué)作用；但其在防治環(huán)磷酰胺毒副反應(yīng)中的作用仍沒(méi)有被開(kāi)發(fā)。據(jù)此，本發(fā)明旨在提供dats用于制備防治環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎藥物的用途。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供二烯丙基三硫醚在制備防治環(huán)磷酰胺所致出血性膀胱炎的藥物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明設(shè)計(jì)利用能夠釋放h2s的二烯丙基三硫醚來(lái)抑制環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎。采用二烯丙基三硫醚能夠釋放h2s，增強(qiáng)人膀胱上皮細(xì)胞的抗氧化能力，清除丙烯醛，從而拮抗丙烯醛對(duì)該細(xì)胞的氧化損傷作用，以及阻斷環(huán)磷酰胺引起的小鼠出血性膀胱炎。

3、本發(fā)明首先通過(guò)對(duì)人膀胱上皮細(xì)胞系sv-huc-1細(xì)胞給予不同濃度的二烯丙基三硫醚處理，檢測(cè)二烯丙基三硫醚的h2s釋放能力；之后，選擇合適濃度的二烯丙基三硫醚干預(yù)丙烯醛處理的sv-huc-1細(xì)胞，評(píng)估二烯丙基三硫醚的抗氧化和阻斷細(xì)胞死作用；最后，在環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠出血性膀胱炎模型中，評(píng)估二烯丙基三硫醚對(duì)膀胱的組織形態(tài)學(xué)作用。

4、本發(fā)明經(jīng)細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，二烯丙基三硫醚能夠釋放h2s，從而發(fā)揮抗氧化及清除丙烯醛的作用，最終緩解丙烯醛誘導(dǎo)的人膀胱上皮細(xì)胞氧化性損傷以及環(huán)磷酰胺引起的小鼠出血性膀胱炎。

5、本發(fā)明從釋放h2s、進(jìn)而清除或拮抗丙烯醛毒性作用的角度，首次將二烯丙基三硫醚應(yīng)用于環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎中，促使其有望成為一種高效、安全且低成本的天然藥物應(yīng)用于防治環(huán)磷酰胺泌尿毒性領(lǐng)域。

6、本發(fā)明在臨床缺乏有效防治環(huán)磷酰胺出血性膀胱炎的方案的情況下，為二烯丙基三硫醚的臨床應(yīng)用提供合理依據(jù)，使其有望成為一種高效低成本的天然藥物應(yīng)用于環(huán)磷酰胺的泌尿毒性防治，從而發(fā)揮其更廣泛的潛在價(jià)值。

技術(shù)特征：

1.二烯丙基三硫醚在制備防治出血性膀胱炎的藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述出血性膀胱炎是由環(huán)磷酰胺引起的。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是以二烯丙基三硫醚為主要活性成分，和藥學(xué)上可接受的藥用輔料制成的藥學(xué)上可接受的任意劑型。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的應(yīng)用為二烯丙基三硫醚在制備通過(guò)發(fā)揮以下作用預(yù)防或治療出血性膀胱炎的藥物中的應(yīng)用：抑制膀胱的出血和水腫；降低膀胱/體重比；修復(fù)膀胱組織形態(tài)學(xué)損傷。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了二烯丙基三硫醚在制備防治出血性膀胱炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明經(jīng)過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)證明，天然提取物二烯丙基三硫醚能夠顯著抑制環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠膀胱的出血和水腫，降低小鼠膀胱/體重比，修復(fù)膀胱組織形態(tài)學(xué)損傷，改善出血性膀胱炎。本發(fā)明在臨床上缺乏安全高效防治環(huán)磷酰胺泌尿系統(tǒng)毒副作用藥物，尤其是天然有機(jī)化合物的情況下，為二烯丙基三硫醚的臨床應(yīng)用提供合理依據(jù)，使其有望成為一種高效低成本的天然藥物應(yīng)用于環(huán)磷酰胺毒副作用的防治，從而發(fā)揮其更廣泛的潛在價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：毛志敏,姬群,陳萍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南通大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/9/9