本申請涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地說，它涉及一種組胺緩釋多巴胺-透明質(zhì)酸可注射水凝膠、制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、組胺是一種小分子生物胺，組胺可通過與細胞膜表面的組胺受體結(jié)合發(fā)揮多種生理或病理作用。既往研究表明，在肌組織損傷后適當(dāng)?shù)臅r間窗口補充一定濃度的組胺被證明是干預(yù)小鼠缺血性骨骼肌損傷和心肌損傷的有效策略。血管新生在肌組織缺血損傷后的組織修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)組胺缺乏抑制小鼠缺血骨骼肌組織的再生修復(fù)與組胺調(diào)控血管新生有關(guān)。小鼠腹腔或皮下注射一定量的組胺可以緩解組胺缺乏引起的炎癥反應(yīng)紊亂、血管新生和組織修復(fù)延遲。但是組胺濃度過高時有毒性作用，全身應(yīng)用組胺在濃度過高時可能引起副作用，如腹瀉、頭痛、低血壓、心律失常、皮膚蕁麻疹和瘙癢。組胺在不同組織環(huán)境中的半衰期有差異，易降解，難以控制濃度。既往研究中采用腹腔或皮下每天一次注射組胺，不易維持局部組織內(nèi)組胺濃度的穩(wěn)定性和有效性。

2、因此，如何在保證組胺用藥的前提下，還能較好維持局部組織內(nèi)組胺濃度的穩(wěn)定性和有效性是亟待解決的問題之一。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了在保證組胺用藥的前提下，還能較好維持局部組織內(nèi)組胺濃度的穩(wěn)定性和有效性，本申請?zhí)峁┮环N可注射式組胺緩釋水凝膠，該組胺緩釋水凝膠可改善損傷部位組胺缺乏引起的炎癥紊亂和血管新生延遲，促進損傷后的組織修復(fù)。

2、本發(fā)明將多巴胺和透明質(zhì)酸通過edc/nhs進行共軛化學(xué)交聯(lián)，并將組胺磷酸鹽加入多巴胺-透明質(zhì)酸混合物，以h2o2/hrp為引發(fā)劑體系，通過兒茶酚基的氧化偶聯(lián)形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)。

3、透明質(zhì)酸是細胞外基質(zhì)的組成成分，為細胞生長提供了良好的微環(huán)境，促進組織再生修復(fù)。且水凝膠具有親水性，組胺作為水溶性小分子，采用透明質(zhì)酸為主要成分的水凝膠會增加其溶解性。透明質(zhì)酸-多巴胺水凝膠半衰期長，降解率低，可以在組織中較長時間留存。將組胺載入透明質(zhì)酸-多巴胺水凝膠中，通過肌肉注射的方式注入損傷組織鄰近的肌組織內(nèi)，隨著水凝膠的降解，包裹的組胺逐步釋放，起到穩(wěn)定持續(xù)補充組胺的作用。

4、具體的，本發(fā)明的方案如下：

5、第一方面，本申請?zhí)峁┮环N可注射式組胺緩釋水凝膠，采用如下的技術(shù)方案：

6、一種可注射式組胺緩釋水凝膠，所述緩釋水凝膠為組胺緩釋多巴胺-透明質(zhì)酸可注射水凝膠，是由組胺加入至ha-da綴合物后，以h2o2/hrp為引發(fā)劑體系，通過兒茶酚基的氧化偶聯(lián)形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)。

7、第二方面，本申請?zhí)峁┥鲜龅谝环矫嬷锌勺⑸涫浇M胺緩釋水凝膠的制備方法，采用如下的技術(shù)方案：

8、可注射式組胺緩釋水凝膠的制備方法，將透明質(zhì)酸溶解于去離子水中，并加入edc-hcl和nhs混勻，加入多巴胺，然后加入組胺溶液，混勻后調(diào)節(jié)ph，反應(yīng)，最后以h2o2/hrp為引發(fā)劑體系，通過兒茶酚基的氧化偶聯(lián)形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)。

9、可選地，透明質(zhì)酸、edc-hcl和nhs的用量比為1:1.48:0.9(重量)。

10、可選地，透明質(zhì)酸和多巴胺的用量比為1:1.48(重量)。

11、可選地，透明質(zhì)酸和組胺磷酸鹽的用量比為1:1(重量)。

12、可選地，加入組胺磷酸鹽后，調(diào)節(jié)ph為到5.0～5.5，反應(yīng)8h。

13、進一步可選地，反應(yīng)結(jié)束后，采用透析袋對反應(yīng)得到的最終溶液進行處理，分子量截止為8000-14000da，在純水中透析48h，以完全去除未反應(yīng)的試劑和鹽。

14、第三方面，本申請?zhí)峁┥鲜龅谝环矫嬷锌勺⑸涫浇M胺緩釋水凝膠在制備藥物中的應(yīng)用。

15、可選地，所述藥物指得是改善損傷部位組胺缺乏引起的炎癥紊亂和血管新生延遲，促進損傷后的組織修復(fù)的藥物

16、綜上所述，本申請具有以下有益效果：

17、組胺緩釋多巴胺-透明質(zhì)酸水凝膠可以提高組胺的溶解性，增加組胺發(fā)生作用的半衰期，實現(xiàn)組胺的穩(wěn)定持續(xù)釋放。透明質(zhì)酸是細胞外基質(zhì)的組成成分，有利于損傷組織的修復(fù)?？芍苯幼⑸淙肴毖獡p傷肌組織鄰近區(qū)域，簡單快捷。

技術(shù)特征：

1.一種可注射式組胺緩釋水凝膠，其特征在于，所述緩釋水凝膠為組胺緩釋多巴胺-透明質(zhì)酸可注射水凝膠，是由組胺加入至ha-da綴合物后，以h2o2/hrp為引發(fā)劑體系，通過兒茶酚基的氧化偶聯(lián)形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)。

2.權(quán)利要求1所述的可注射式組胺緩釋水凝膠的制備方法，其特征在于，將透明質(zhì)酸溶解于去離子水中，并加入edc-hcl和nhs混勻，加入多巴胺，然后加入組胺溶液，混勻后調(diào)節(jié)ph，反應(yīng)，最后以h2o2/hrp為引發(fā)劑體系，通過兒茶酚基的氧化偶聯(lián)形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，透明質(zhì)酸、edc-hcl和nhs的用量比為1:1.48:0.9(重量)。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，透明質(zhì)酸和多巴胺的用量比為1:1.48(重量)。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，透明質(zhì)酸和組胺磷酸鹽的用量比為1:1(重量)。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，加入組胺溶液后，調(diào)節(jié)ph為到5.0～5.5，反應(yīng)8h。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，反應(yīng)結(jié)束后，采用透析袋對反應(yīng)得到的最終溶液進行處理，分子量截止為8000-14000da，在純水中透析48h，以完全去除未反應(yīng)的試劑和鹽。

8.權(quán)利要求1所述的可注射式組胺緩釋水凝膠在制備藥物中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物指得是改善損傷部位組胺缺乏引起的炎癥紊亂和血管新生延遲，促進損傷后的組織修復(fù)的藥物。

技術(shù)總結(jié)
本申請涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種組胺緩釋多巴胺?透明質(zhì)酸可注射水凝膠、制備方法及應(yīng)用。組胺緩釋多巴胺?透明質(zhì)酸可注射水凝膠，是由組胺加入至HA?DA綴合物后，以H2O2/HRP為引發(fā)劑體系，通過兒茶酚基的氧化偶聯(lián)形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)。本申請的組胺緩釋多巴胺?透明質(zhì)酸水凝膠可以提高組胺的溶解性，增加組胺發(fā)生作用的半衰期，實現(xiàn)組胺的穩(wěn)定持續(xù)釋放。透明質(zhì)酸是細胞外基質(zhì)的組成成分，有利于損傷組織的修復(fù)?？芍苯幼⑸淙肴毖獡p傷肌組織鄰近區(qū)域，簡單快捷。

技術(shù)研發(fā)人員：楊向東,孫帝力,楊茜洋,丁素玲,朱健夫
受保護的技術(shù)使用者：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19