本發(fā)明涉及腫瘤治療領(lǐng)域，具體涉及泮托拉唑在制備msln-car-t細(xì)胞治療腦轉(zhuǎn)移瘤的增強(qiáng)劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、隨著診療技術(shù)的提高，癌癥的早發(fā)現(xiàn)早治療，使得患者壽命延長(zhǎng)，但腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率卻逐年上升。腦轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者中，發(fā)生率分別為40%-50%、20%?和?10%-20%。目前，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療選擇包括手術(shù)、全腦放療、立體定向放射外科和全身藥物治療，但療效有限，亟需探索新的治療方案。

2、嵌合抗原受體（car）-t細(xì)胞免疫療法在不同類型的癌癥中顯示出令人鼓舞的結(jié)果，并已被批準(zhǔn)用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。一項(xiàng)臨床前研究在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠模型中，腦室內(nèi)給藥her2-car-t細(xì)胞，結(jié)果顯示多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移瘤消退，總生存期延長(zhǎng)。基于這項(xiàng)臨床前研究，her2-car-t細(xì)胞治療復(fù)發(fā)性腦/腦膜轉(zhuǎn)移瘤的i期臨床試驗(yàn)正在開展中（nct03696030）。這給腦轉(zhuǎn)移瘤的治療帶來了新的希望。

3、msln是一種糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白，通常只有少量存在于胸膜、心包膜、腹膜和鞘膜(男性)的間皮細(xì)胞表面。目前，已發(fā)現(xiàn)?msln?在多種癌癥中過度表達(dá)，包括惡性間皮瘤、卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，肺癌，胃癌，宮頸癌，子宮漿液性癌，膽管癌。令人遺憾的是，已發(fā)表msln-car-t細(xì)胞治療實(shí)體瘤相關(guān)研究進(jìn)行分析顯示，msln-car-t細(xì)胞單藥治療，安全性較好，卻未能發(fā)揮超過疾病穩(wěn)定的顯著臨床療效。因此，探究msln-car-t細(xì)胞在臨床治療效果欠佳背后的機(jī)制，并提出針對(duì)性的措施，具有重要的臨床意義。

4、臨床上，質(zhì)子泵抑制劑廣泛用于治療消化性潰瘍,胃食管反流病等多種消化系統(tǒng)疾病，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)處理，結(jié)合節(jié)拍化療，可以抑制自噬，逆轉(zhuǎn)頑固性腫瘤的耐藥性，并引發(fā)骨肉瘤、乳腺癌和消化道腫瘤等多種實(shí)體瘤的化療增敏。質(zhì)子泵抑制劑包括泮托拉唑，奧美拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑，埃索美拉唑等，可通過血腦屏障。其中泮托拉唑?yàn)榈谌|(zhì)子泵抑制劑，在弱酸環(huán)境中比同類藥物更為穩(wěn)定，被激活后僅與質(zhì)子泵上活化部位兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合（而奧美拉唑、蘭索拉唑則顯示與活化部位更多的位點(diǎn)結(jié)合），從分子水平上體現(xiàn)出與質(zhì)子泵結(jié)合的高度選擇性。泮托拉唑?qū)?xì)胞色素p450酶的抑制作用較弱，且可以通過第ⅱ酶系統(tǒng)代謝，不易發(fā)生藥物相互作用，在聯(lián)用其他藥物時(shí)更安全。泮托拉唑是否能夠提高msln-car-t細(xì)胞治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效有待進(jìn)一步探索。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種泮托拉唑在制備msln-car-t細(xì)胞治療腦轉(zhuǎn)移瘤的增強(qiáng)劑中的應(yīng)用；本發(fā)明的目的之二在于提供泮托拉唑聯(lián)合msln-car-t細(xì)胞在制備治療腦轉(zhuǎn)移瘤的藥物中的應(yīng)用。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、泮托拉唑在制備msln-car-t細(xì)胞治療腦轉(zhuǎn)移瘤的增強(qiáng)劑中的應(yīng)用。

4、本發(fā)明優(yōu)選的，所述腦轉(zhuǎn)移瘤為惡性間皮瘤、卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，肺癌，胃癌，宮頸癌，子宮漿液性癌或膽管癌。

5、泮托拉唑聯(lián)合msln-car-t細(xì)胞在制備治療腦轉(zhuǎn)移瘤的藥物中的應(yīng)用。

6、本發(fā)明優(yōu)選的，所述應(yīng)用是在msln-car-t細(xì)胞治療前一周每天使用有效量的泮托拉唑。

7、本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了泮托拉唑在制備msln-car-t細(xì)胞治療腦轉(zhuǎn)移瘤的增強(qiáng)劑中的應(yīng)用，為泮托拉唑提供了新的用途，通過提高msln蛋白表達(dá)，尤其是在細(xì)胞膜上的表達(dá)，降低msln靶抗原表達(dá)的異質(zhì)性，提高msln-car-t細(xì)胞的歸巢能力和殺傷能力。為car-t細(xì)胞治療實(shí)體瘤提供了新的思路，也為相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)奠定前期基礎(chǔ)。

技術(shù)特征：

1.泮托拉唑在制備msln-car-t細(xì)胞治療腦轉(zhuǎn)移瘤的增強(qiáng)劑中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述腦轉(zhuǎn)移瘤為惡性間皮瘤、卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，肺癌，胃癌，宮頸癌，子宮漿液性癌或膽管癌。

3.泮托拉唑聯(lián)合msln-car-t細(xì)胞在制備治療腦轉(zhuǎn)移瘤的藥物中的應(yīng)用。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于：所述應(yīng)用是在msln-car-t細(xì)胞治療前一周每天使用有效量的泮托拉唑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了泮托拉唑在制備MSLN?CAR?T細(xì)胞治療腦轉(zhuǎn)移瘤的增強(qiáng)劑中的應(yīng)用，通過在MSLN?CAR?T細(xì)胞治療前，使用泮托拉唑處理，提高M(jìn)SLN蛋白表達(dá)，尤其是在細(xì)胞膜上的表達(dá)，降低MSLN靶抗原表達(dá)的異質(zhì)性，提高M(jìn)SLN?CAR?T細(xì)胞的歸巢能力和殺傷能力。為CAR?T細(xì)胞治療實(shí)體瘤提供了新的思路，也為相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)奠定前期基礎(chǔ)。

技術(shù)研發(fā)人員：余時(shí)滄,翟雪佳,武敏,冒靈
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/5