本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料，具體涉及一種自適應載藥水凝膠及其制備方法與應用。

背景技術：

1、糖尿病是一種世界范圍內(nèi)的高發(fā)慢性代謝性疾病，在糖尿病的發(fā)展過程中往往會引起一系列的并發(fā)癥，其中15%~25%糖尿病患者可能伴隨著下肢周圍神經(jīng)病變及傷口感染等因素導致的糖尿病足潰瘍，記為dfus。正常情況下，皮膚傷口的修復要經(jīng)過止血期、炎癥期、增殖分化期和組織重塑期這四個階段，這個復雜生理過程中的某個階段受到干擾都會延緩傷口的愈合。而糖尿病感染傷口在高血糖狀態(tài)下免疫能力受損，持續(xù)高水平炎癥因子的表達和細菌微生物的感染嚴重阻礙了傷口的愈合，極端情況下甚至出現(xiàn)壞疽導致的截肢甚至死亡等。因此重塑傷口微環(huán)境和抑制細菌感染，對于糖尿病感染傷口的愈合至關重要。

2、目前用于糖尿病感染傷口治療的傳統(tǒng)醫(yī)用敷料包括醫(yī)用紗布、繃帶和海綿等，雖然傳統(tǒng)敷料可以吸收傷口滲出物、維持傷口干燥并提供一定的防護作用，但其無法有效的抑制細菌增殖，不能滿足濕性傷口愈合的需求，并且可能會與傷口粘連，更換時會對傷口造成二次損傷。水凝膠是一種具有高含水率和高孔隙率的交聯(lián)聚合物材料，具有類似于天然細胞外基質的許多特性，能夠為細胞增殖和組織修復提供濕潤環(huán)境。此外，它還具有與組織相匹配的力學性能、良好的生物安全性和載藥釋藥性，可作為功能性敷料用于糖尿病慢性創(chuàng)面的愈合。

3、理想的糖尿病慢性創(chuàng)面敷料不僅要能夠通過降糖和抗菌等機制重塑傷口微環(huán)境，還應能夠有效填充復雜創(chuàng)面并匹配創(chuàng)面愈合過程中的形狀變化。然而，大多數(shù)水凝膠敷料通常由靜態(tài)聚合物網(wǎng)絡構成，不僅缺乏組織粘附性，而且難以重塑網(wǎng)絡適應傷口形狀，致使給藥效率低和治療效果不理想。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種自適應載藥水凝膠及其制備方法與應用，有效解決了現(xiàn)有的水凝膠敷料由靜態(tài)聚合物網(wǎng)絡構成，不僅缺乏組織粘附性，而且難以重塑網(wǎng)絡適應傷口形狀，致使給藥效率低和治療效果不理想的技術問題；同時構建了一種具有優(yōu)異的自適應性，粘附性，抗菌性，生物相容性以及能夠促進糖尿病感染型傷口的快速愈合的載藥水凝膠敷料。

2、本發(fā)明提供了一種自適應載藥水凝膠的制備方法，包括以下步驟：

3、將醛基化γ-環(huán)糊精與抗菌劑溶于水，于室溫避光攪拌，得到粗產(chǎn)物，將所述粗產(chǎn)物分散于有機溶劑，過濾，除去未被醛基化γ-環(huán)糊精包合的抗菌劑，得到不溶物，干燥，得到醛基化γ-環(huán)糊精/抗菌劑包合物；

4、將所述醛基化γ-環(huán)糊精/抗菌劑包合物的水溶液與透明質酸鈉接枝香豆素水溶液混勻，γ-環(huán)糊精與香豆素產(chǎn)生主客體絡合作用，形成含抗菌劑的主客體組裝物溶液，再加入胰島素溶液和透明質酸鈉接枝己二酸二酰肼溶液，于20~37℃下進行孵育，所述含抗菌劑主客體組裝物的醛基與透明質酸鈉接枝己二酸二酰肼的酰肼基發(fā)生腙鍵耦合反應，得到水凝膠載體同時將抗菌劑和胰島素負載于所述載體，得到自適應載藥水凝膠。

5、作為一種優(yōu)選的實施方式，所述自適應載藥水凝膠中抗菌劑的濃度為1.10mg/ml~6.59?mg/ml。

6、作為一種優(yōu)選的實施方式，所述自適應載藥水凝膠中的胰島素溶液的濃度為0.1u/ml~1?u/ml。

7、作為一種優(yōu)選的實施方式，所述抗菌劑為左氧氟沙星，姜黃素，環(huán)丙沙星，四環(huán)素或黃芩素。

8、作為一種優(yōu)選的實施方式，所述γ-環(huán)糊精與香豆素摩爾比為1:0.8~1:3，醛基與酰肼基摩爾比為1:0.5~1:2。

9、作為一種優(yōu)選的實施方式，所述γ-環(huán)糊精與香豆素摩爾比為1:2，醛基與酰肼基摩爾比為1:1。

10、作為一種優(yōu)選的實施方式，所述自適應載藥水凝膠的固含量為5?w/v%~15?w/v%。

11、作為一種優(yōu)選的實施方式，以每個所述醛基化γ-環(huán)糊精分子上的醛基數(shù)量計，所述醛基化γ-環(huán)糊精的取代度dscho為0.85~1.72；以每摩爾二糖單元上香豆素基的摩爾數(shù)計，所述透明質酸鈉接枝香豆素的取代度dscou為0.15~0.60；以每摩爾二糖重復單元上己二酸二酰肼基的摩爾數(shù)，所述透明質酸鈉接枝己二酸二酰肼的取代度dsadh為0.15~0.55。

12、本發(fā)明的第二個目的是提供一種上述制備方法制備得到的自適應載藥水凝膠。

13、本發(fā)明的第三個目的是提供一種上述自適應載藥水凝膠在制備治療由糖尿病引起的傷口感染的藥物中的應用。

14、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果在于：

15、本發(fā)明提供了一種自適應載藥水凝膠及其制備方法與應用，本發(fā)明的自適應載藥水凝膠以醛基化γ-環(huán)糊精，記為γ-cd-cho、透明質酸鈉接枝香豆素，記為ha-cou和透明質酸鈉接枝己二酸二酰肼，記為ha-adh為載體原料，并將抗菌劑和胰島素物質負載于載體上，通過γ-環(huán)糊精與香豆素主客體絡合作用以及醛基化γ-環(huán)糊精的醛基與透明質酸鈉接枝己二酸二酰肼的酰肼基的腙鍵串聯(lián)作用制備得到自適應載藥水凝膠。本發(fā)明制備的自適應載藥水凝膠敷料具有比傳統(tǒng)水凝膠敷料更好的自適應性，不僅能夠重排凝膠網(wǎng)絡，有效填充和匹配復雜形狀創(chuàng)面，增加藥物向創(chuàng)面處的遞送效率，還能夠對抗菌劑和胰島素實現(xiàn)高效負載和在創(chuàng)面處的長效緩釋，發(fā)揮抑制細菌感染、促進內(nèi)皮細胞增殖、血管生成和膠原沉積等作用，從而顯著加速糖尿病感染型創(chuàng)面的愈合進程。本發(fā)明制備的自適應載藥水凝膠能夠實現(xiàn)對創(chuàng)面的長效抑菌并加速創(chuàng)面恢復，臨床應用潛力巨大。

技術特征：

1.一種自適應載藥水凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述自適應載藥水凝膠中抗菌劑的濃度為1.10?mg/ml~6.59?mg/ml。

3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述自適應載藥水凝膠中的胰島素溶液的濃度為0.1?u/ml~1?u/ml。

4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述抗菌劑為左氧氟沙星、姜黃素、環(huán)丙沙星、四環(huán)素或黃芩素。

5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述γ-環(huán)糊精與香豆素摩爾比為1:0.8~1:3，醛基與酰肼基摩爾比為1:0.5~1:2。

6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述γ-環(huán)糊精與香豆素摩爾比為1:2，醛基與酰肼基摩爾比為1:1。

7.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述自適應載藥水凝膠的固含量為5w/v%~15?w/v%。

8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，以每個所述醛基化γ-環(huán)糊精分子上的醛基數(shù)量計，所述醛基化γ-環(huán)糊精的取代度dscho為0.85~1.72；以每摩爾二糖單元上香豆素基的摩爾數(shù)計，所述透明質酸鈉接枝香豆素的取代度dscou為0.15~0.60；以每摩爾二糖重復單元上己二酸二酰肼基的摩爾數(shù)，所述透明質酸鈉接枝己二酸二酰肼的取代度dsadh為0.15~0.55。

9.一種根據(jù)權利要求1~8任一項所述的制備方法制備得到的自適應載藥水凝膠。

10.一種權利要求9所述的自適應載藥水凝膠在制備治療由糖尿病引起的傷口感染的藥物中的應用。

技術總結
本發(fā)明公開了一種自適應載藥水凝膠及其制備方法與應用，屬于生物醫(yī)用材料技術領域，本發(fā)明的自適應水凝膠以醛基化γ?環(huán)糊精，透明質酸鈉接枝香豆素和透明質酸鈉接枝己二酸二酰肼為載體原料，并將抗菌劑和胰島素物質負載于載體上，通過γ?環(huán)糊精與香豆素主客體絡合作用以及醛基化γ?環(huán)糊精的醛基與透明質酸鈉接枝己二酸二酰肼的酰肼基的腙鍵串聯(lián)作用制備得到自適應載藥水凝膠。所述自適應水凝膠載藥水凝膠不僅能夠重排凝膠網(wǎng)絡，有效填充和匹配復雜形狀創(chuàng)面，還能夠在創(chuàng)面處長效釋放左氧氟沙星和胰島素，發(fā)揮抑制細菌感染、促進內(nèi)皮細胞增殖、血管生成和膠原沉積等作用，從而顯著加速糖尿病感染傷口的愈合進程。

技術研發(fā)人員：楊雪峰,仇豪杰,徐晶,祝靜顏,胡馨蕊,王欣南,閆國卿,唐汝培,王鑫
受保護的技術使用者：安徽大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/17