專利名稱:一種新型高效燒燙傷類貼劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于西藥制劑的技術領域：
，涉及一種治療燒燙傷的藥劑，特別涉及一種貼劑形態(tài)基于一氧化氮的新型高效燒燙傷類藥劑及其制備方法。
背景技術：
燒燙傷無論在和平時期和戰(zhàn)爭時期都是常見創(chuàng)傷。據(jù)醫(yī)學情報統(tǒng)計，我國在和平時期每年因各種原因發(fā)生的燒燙傷患者約占總人口的千分之七到千分之十。隨著社會的人們生活水平、物質文明的提高，摩托車的普及，一次性餐具茶具的使用，致燒燙傷更易發(fā)生。
目前市面上的燒傷類藥品參差不起，且治療時間較長，療效較慢。外用藥物治療在燒傷治療中占有首要突出地位，中醫(yī)及中藥制劑治療燒燙傷目前在市場上應用較為廣泛，但藥理和藥效都沒有準確的定位。燒傷的西藥治療主要是使用擾生素來控制感染。其中使用最廣的當屬磺胺嘧啶銀，它的抗菌作用對控制創(chuàng)面感染雖有顯著效果，但對細胞的活性亦有一定的損害作用，特別是使用高濃度的磺胺嘧啶銀糊劑或混懸劑，有使創(chuàng)面損害加深之嫌。
一氧化氮為一種雙原子分子，是很多生物功能的內生生理介體。自從1987年發(fā)現(xiàn)哺乳動物血管內皮細胞能合成內源性一氧化氮以來，一氧化氮這個簡單的雙原子分子自由基便開始向世人展示其無窮的魅力，被美國《科學》(《Science》)雜志評為1992年的“明星分子”(Molecule of the Year)。一氧化氮除在心血管疾病、腫瘤的治療等方面發(fā)揮作用外，其在燒燙傷治療、創(chuàng)面的修復以及抑制瘢痕生成等多方面具有獨特的功效。
一氧化氮是體內非特異性防御反應系統(tǒng)的組成部分。一氧化氮對細菌、真菌、寄生蟲、瘤細胞有殺傷作用，對體內的腫瘤細胞有毒性作用，但在其發(fā)揮免疫作用的同時，對那些表達一氧化氮合酶的細胞自身及其附近細胞也有毒性作用。
越來越多的研究表明NO在傷口愈合中起著重要的作用。NO是中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞游出活性的抑制劑，對中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞的趨化性有促進作用。這有利于中性粒細胞的浸潤，將壞死組織與正常組織分隔開，為創(chuàng)面修復創(chuàng)造條件。NO還可以調節(jié)血管的口徑和流量，對肉芽組織中新生血管提供充足的血供，有利于新生血管的生長。其它作用可能包括(1)NO調節(jié)炎癥誘導水腫的形成，抑制細胞滲出而形成肉芽腫。(2)在傷口的愈合中起作用的不僅僅是iNOS，eNOS(內皮型NO合酶)也被證實對傷口的愈合有作用。(3)在體外的研究中發(fā)現(xiàn)，來源于瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕的纖維母細胞表達少量的cNOS刺激了細胞的高度再生功能。在創(chuàng)傷愈合中傷口的收縮是傷口閉合的一個關鍵因素，實驗表明對NO合酶的抑制可延遲傷口的閉合，離體實驗同時也證明了NO可以促進角化細胞的移動，對傷口的愈合有一定的促進作用。Christian等在傷口愈合的動物模型中對中性粒細胞趨化的巨噬細胞炎癥蛋白(MIP-2)和單核細胞趨化的MCP21的動力學表現(xiàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制NO合酶可導致皮膚傷口的組織再生損害，其可能機制是擾亂了白細胞的浸潤而參與到傷口的愈合修復。
隨著人們對NO在創(chuàng)傷傷口愈合作用的研究，與NO相關的促進傷口愈合的治療方法的研究也有了很大的發(fā)展。臨床上對亞硝酸鈉與維生素C的應用可以提高NO含量，對創(chuàng)傷愈合有一定的作用，但用法及用量上還比較混亂，過高的NO含量和高酸的情況下可導致進一步的損傷和潰瘍的形成。
目前高濃度的精氨酸的補充治療作為一種增加傷口內的NO合成來促進傷口愈合的方法已經(jīng)在臨床上開始應用。Bauer等研究在實驗動物上利用敷有可產(chǎn)生NO的藥物敷料對傷口進行治療，可以明顯促進傷口的愈合。一種與NO的釋放同時應用的非甾體類藥品(NSAID)在動物實驗上經(jīng)研究可增膠原蛋白的合成，從而促進創(chuàng)傷傷口的愈合，而在單獨應用NSAID時膠原蛋白合成減少，傷口愈合緩慢。Hardwick等利用具有可滲透性和親水性的聚酯共聚物膜，介于創(chuàng)傷傷口和可生成NO的藥品之間，發(fā)現(xiàn)與局部用藥相比可有血管擴張的作用，另外在低濃度時還可殺滅金黃色葡萄球菌和大腸桿菌，在有缺血及感染的傷口中有很好的作用。
盡管目前人們對NO在創(chuàng)傷傷口愈合作用的研究，與NO相關的促進傷口愈合的治療方法的研究都取得了較大進展，但在使用現(xiàn)有技術過程中，所用藥劑在促進創(chuàng)傷傷口上皮細胞生成、抗菌消炎和促進皮膚的微循環(huán)，增進創(chuàng)傷傷口血管生成等方面效果仍不太理想。

發(fā)明內容針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種治療燒燙傷的藥劑，即基于一氧化氮的新型高效燒燙傷類貼劑。使該貼劑療效確切迅速，使用方便。與現(xiàn)有技術相比，能進一步促進創(chuàng)傷傷口上皮細胞生成、抗菌消炎和促進皮膚的微循環(huán)，增進創(chuàng)傷傷口血管生成等。
本發(fā)明涉及一種一氧化氮的局部釋放技術。這種方法是由亞硝酸鹽，一種還原試劑和一種弱酸結合而成。這種弱酸有足夠的酸性來引起亞硝酸鹽從一氧化氮中分離(PKa介于大約1和4之間)。這些成分結合于一種抑制擴散的介質中，這種介質能有效的控制一氧化氮擴散率并對局部使用有良好的粘性。當然抗壞血酸維生素C或者抗壞血酸鹽是首選，也可使用其它的合適的還原試劑例如α-生育酚(維生素E)。在本發(fā)明中，將三種試劑分布在兩種凝膠基質中，作為產(chǎn)生和控制一氧化氮擴散率的成分。從這方面來說，氮劑凝膠體中只包含了亞硝酸鹽，而酸劑凝膠體則包含了有足夠酸性的酸，用來將亞硝酸鹽從一氧化氮中分離出來。
在酸劑凝膠中更適合含有一種用來幫助保持處于生物活性形態(tài)的一氧化氮的還原試劑。人們更傾向于使用的還原制劑是抗壞血酸維生素C(維他命C)。酸劑凝膠中的酸最好是一水檸檬酸，當然無機酸也可能適用，例如硼酸。凝膠化制劑包含例如羥乙基纖維素，瓊脂和硅酸等的物質。人們更傾向于使用的亞硝酸鹽是亞硝酸鈉，雖然其它的亞硝酸鹽也可以使用。
本發(fā)明是以如下技術方案實現(xiàn)的本發(fā)明是一種基于一氧化氮的新型高效燒燙傷類貼劑，由膠帶和涂布在基質上的氮劑和酸劑構成。當?shù)獎┖退釀┫嘟Y合，便可以局部可控制的釋放有效成分——一氧化氮。所說的基質為一種載體，可以采用多種材料，如透氣性的聚酯類高分子材料、聚烯烴類高分子材料、紗布或者膠紙等。
(1)本發(fā)明的新型高效燒燙傷類貼劑的制備方法，包括以下步驟a.亞硝酸鹽中加入適量蒸餾水，使之充分溶解后加入凝膠化制劑，在室溫下攪動，然后靜置至凝膠清澈，制備成氮劑凝膠。
其中，亞硝酸鹽優(yōu)選亞硝酸鈉；凝膠化制劑選自羥乙基纖維素、瓊脂或硅酸等物質，最優(yōu)選2-羥乙基纖維素。
b.氮劑凝膠緩緩通過涂布設備，氮劑被均勻地涂布在聚酯類高分子材料、聚烯烴類高分子材料、紗布或者膠紙的基質上，基質優(yōu)選透氣性的，分切，制備成氮劑貯藥層備用。
氮劑凝膠也可緩緩通過設備，裝填于密封袋或小塑料膠管中備用。
c.在酸劑和還原劑中加入蒸餾水，使之充分溶解后加入凝膠化制劑，在室溫下攪動，然后靜置至凝膠清澈，制備成酸劑凝膠；其中，酸劑為一水檸檬酸或硼酸，更優(yōu)選一水檸檬酸；還原劑為抗壞血酸維生素C或者α-生育酚維生素E，更優(yōu)選抗壞血酸維生素C；凝膠化制劑選自羥乙基纖維、瓊脂或硅酸等物質，最優(yōu)選2-羥乙基纖維素；亞硝酸鹽、酸劑與還原劑三者用量摩爾比為1∶1∶1。
d.酸劑凝膠緩緩通過涂布設備，酸劑被均勻地涂布在聚酯類高分子材料、聚烯烴類高分子材料、紗布或者膠紙的基質上，基質優(yōu)選透氣性的，分切，制備成酸劑貯藥層備用。
以上步驟中，氮劑凝膠和酸劑凝膠的制備過程不分先后。
(2)貼劑制作工藝和用法用量三種貼劑類型分別采用不同的制作工藝和使用方法I型制作工藝整個貼劑呈“T″字形，分為兩部分，A和B。其中A部分底部為膠帶層，可以采用PVP膠帶、彈力布、氧化鋅膠布或者PU膠帶。在膠帶層中央為酸劑貯藥層，是將配置好的酸劑凝膠涂布在基質上，基質可以采用多種材料，如透氣性的聚酯類高分子材料、聚烯烴類高分子材料、紗布或者膠紙等。覆蓋層是兩條以不干膠布為材料制成的，它們向外的一端與膠帶層的裸露部分粘貼，向內的一端可以覆蓋住酸劑貯藥層。B部分是氮劑貯藥層和上下兩層覆蓋層。氮劑貯藥層是將配置好的氮劑凝膠涂布在同樣的基質上。
用法用量清潔創(chuàng)面，將貼劑的防粘膠紙撕下，氮劑貯藥層對折并覆蓋在酸劑貯藥層上，將氮劑貯藥層貼于創(chuàng)面，松緊適當即可。
II型制作工藝II型包括貼劑A和附件B。其中A部分為長方形，底部為膠帶層，可以采用PVP膠帶、彈力布、氧化鋅膠布或者PU膠帶。在膠帶層中央為酸劑貯藥層，是將配置好的酸劑凝膠涂布在基質上，基質可以采用多種材料，如透氣性的聚酯類高分子材料、聚烯烴類高分子材料、紗布或者膠紙等。覆蓋層是兩條以不干膠布為材料制成，它們向外的一端與膠帶層的裸露部分粘貼，向內的一端可以覆蓋住酸劑貯藥層。附件B為小正方形密封袋，可采用常規(guī)的密封袋，內置配置好的氮劑凝膠。
用法用量清潔創(chuàng)面，從防貼膠紙上揭下貼劑，打開小密封袋，將其內的凝膠均勻地涂布在酸劑貯藥層后，讓藥物層貼于創(chuàng)面，松緊適當即可。
III型制作工藝類似于II型，包括貼劑A和附件B。其中貼劑A的制備工藝同II型一致；附件B為小塑料膠管，內含配置好的氮劑凝膠，并用蓋子旋緊。
用法用量清潔創(chuàng)面，從防貼膠紙上揭下貼劑，打開小塑料膠管，將其內的凝膠均勻地涂布在酸劑貯藥層后，讓藥物層貼于創(chuàng)面，松緊適當即可。
(3)使用注意事項在使用該類型貼劑時，將酸劑凝膠和氮劑凝膠接觸，并盡量保證酸劑凝膠近外界，氮劑凝膠近皮膚。這是因為a.酸劑凝膠和氮劑凝膠接觸后便可在局部釋放一氧化氮，避免細菌感染，達到消炎、提高皮膚局部免疫力，促進傷口愈合和皮膚再生的功能。
b.由于酸劑凝膠近外界，酸劑凝膠具有還原能力，降低了新產(chǎn)生的一氧化氮被氧化的可能性。
(4)貯藏密閉，置陰涼干燥處保存。
與現(xiàn)有的燒燙傷類產(chǎn)品、創(chuàng)可貼類產(chǎn)品相比，本發(fā)明具有以下的獨特功效1.一氧化氮分子同時具備殺菌、消炎、提高肌體免疫力、促進傷口愈合和皮膚再生多種功效。
2.使用酸劑凝膠和氮劑凝膠相接觸局部產(chǎn)生一氧化氮，將一氧化氮首次用于燒燙傷的治療上。該方法克服了已有的燒燙傷類產(chǎn)品治療時間較長，療效較慢的缺點，迅速釋放的一氧化氮能夠及時緩解癥狀，且不存在副作用。
3.由于酸劑凝膠近外界，氮劑凝膠近皮膚，有效的解決了生成的一氧化氮被氧化的可能性。
4.將創(chuàng)可貼與治療燒燙傷藥劑相結合。創(chuàng)可貼型具有一定屏障功能，減少因創(chuàng)面裸露引發(fā)的并發(fā)癥，減少創(chuàng)面疼痛，同時可為創(chuàng)面提供一個濕潤的環(huán)境，加速上皮再生。其最大的優(yōu)勢在于易于更換，吸水性強，可防止創(chuàng)面積液感染，可減少供皮區(qū)疼痛，促進表皮化，無感染，無明顯瘢痕形成。
經(jīng)藥理實驗證實，基于一氧化氮的新型高效燒燙傷類貼劑原料可有效地治療1、2級燒燙傷，加速皮膚的愈合。
1.抗菌消炎表1是分別使用現(xiàn)有技術和本發(fā)明的發(fā)炎細胞(占傷口面積百分比)與時間的關系的對比，表明使用本發(fā)明的凝膠貼劑的顯著抗菌消炎作用表1 2.加速傷口愈合表2是分別使用現(xiàn)有技術和本發(fā)明的上皮細胞生長(占傷口尺寸的百分比)與時間的關系的對比，表明使用本發(fā)明的凝膠貼劑能更加顯著縮短傷口愈合的時間。
表2 3.皮膚的微循環(huán)表3是分別使用現(xiàn)有技術和本發(fā)明的血管生成(占傷口總面積的百分比)與時間的關系的對比，表明使用本發(fā)明的凝膠貼劑顯著使血管生成增加。
表3 注上表中現(xiàn)有技術酸劑均為馬來酸，本發(fā)明酸劑均采用一水檸檬酸。
圖1本發(fā)明實施例1的立體圖。
具體實施方式以下結合對本發(fā)明做進一步的描述，實施例僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，當不能以此限定本發(fā)明的范圍。即大凡依本發(fā)明申請專利范圍所作的均等變化與修飾，皆應仍屬本發(fā)明專利涵蓋的范圍內。
實施例1稱取亞硝酸鈉0.1克，加入50毫升蒸餾水，使之充分溶解后加入2-羥乙基纖維素750,0000.16克，在室溫的環(huán)境中不停的攪動6小時，然后靜置24小時直至凝膠清澈，制備成氮劑凝膠。氮劑凝膠緩緩通過涂布設備，每2毫升氮劑被均勻地涂布在基質上，基質采用透氣性的聚酯類高分子材料、聚烯烴類高分子材料、紗布或者膠紙等。分切，制備成氮劑貯藥層備用。
稱取一水檸檬酸0.31克，L(+)-抗壞血酸0.26克，加入50毫升蒸餾水，使之充分溶解后加入2-羥乙基纖維素750,000 0.16克，在室溫的環(huán)境中不停的攪動3小時，然后靜置24小時直至凝膠清澈，制備成酸劑凝膠。酸劑凝膠緩緩通過涂布設備，每2毫升酸劑被均勻地涂布在基質上，基質可以采用多種材料，如透氣性的聚酯類高分子材料、聚烯烴類高分子材料、紗布或者膠紙等。分切，制備成酸劑貯藥層備用。
成品如圖1所示，整個貼劑呈“T”字形，分為兩部分，A和B。其中A部分底部為膠帶層(1)，可以采用PVP膠帶、彈力布、氧化鋅膠布或者PU膠帶。在膠帶層(1)中央為酸劑貯藥層(2)。覆蓋層(3)是兩條以不干膠布為材料制成的，它們向外的一端與膠帶層(1)的裸露部分粘貼，向內的一端可以覆蓋住酸劑貯藥層(2)。B部分是氮劑貯藥層(4)和上下兩層覆蓋層(3)和(5)。
用法用量清潔創(chuàng)面，將貼劑的防粘膠紙撕下，氮劑貯藥層對折并覆蓋在酸劑貯藥層上，將氮劑貯藥層貼于創(chuàng)面，松緊適當即可。
實施例2用與實施例1相同的方法制備新型高效燒燙傷類貼劑，但在制備過程中，氮劑凝膠緩緩通過設備，每2毫升氮劑被分裝置于2厘米×2厘米的密封袋中，可采用常規(guī)的密封袋，作為附件B。
成品包括貼劑(A)和附件(B)。其中A部分與實施例1的A部分相同，為長方形，底部為膠帶層(1)，可以采用PVP膠帶、彈力布、氧化鋅膠布或者PU膠帶。在膠帶層(1)中央為酸劑貯藥層(2)，覆蓋層(3)是兩條以不干膠布為材料制成，它們向外的一端與膠帶層(1)的裸露部分粘貼，向內的一端可以覆蓋住酸劑貯藥層(2)。
用法用量清潔創(chuàng)面，從防貼膠紙上揭下貼劑，打開小密封袋，將其內的凝膠均勻地除布在酸劑貯藥層后，讓藥物層貼于創(chuàng)面，松緊適當即可。
實施例3用與實施例1相同的方法制備新型高效燒燙傷類貼劑，但在制備過程中，氮劑凝膠緩緩通過設備，每2毫升氮劑被分裝置于3毫升的小塑料膠管中，并用蓋子旋緊，作為附件B。
成品與實施例2相同。
用法用量清潔創(chuàng)面，從防貼膠紙上揭下貼劑，打開小塑料膠管，將其內的凝膠均勻地涂布在酸劑貯藥層后，讓藥物層貼于創(chuàng)面，松緊適當即可。
實施例4用與實施例1相同的方法制備新型高效燒燙傷類貼劑，但在制備過程中，酸劑一水檸檬酸0.31克改為硼酸0.091g，其它條件不變。
實施例5用與實施例1相同的方法制備新型高效燒燙傷類貼劑，但在制備過程中，還原劑抗壞血酸維生素C改為等摩爾量的α-生育酚(維生素E)，其它條件不變。
實施例6用與實施例1相同的方法制備新型高效燒燙傷類貼劑，但在制備過程中，凝膠化制劑2-羥乙基纖維素750,000改為瓊脂，其它條件不變。
實施例7用與實施例1相同的方法制備新型高效燒燙傷類貼劑，但在制備過程中，凝膠化制劑2-羥乙基纖維素750,000改為硅酸，其它條件不變。
權利要求
1.一種新型高效燒燙傷類貼劑，由氮劑凝膠、酸劑凝膠組成，氮劑凝膠中包含亞硝酸鹽，酸劑凝膠中包含酸劑和一種還原劑，其特征在于酸劑凝膠中的酸劑為一水檸檬酸或硼酸。
2.如權利要求
1所述的新型高效燒燙傷類貼劑，其中，亞硝酸鹽為亞硝酸鈉。
3.如權利要求
1所述的新型高效燒燙傷類貼劑，其中，還原劑為抗壞血酸維生素C或者α生育酚維生素E。
4.如權利要求
1所述的新型高效燒燙傷類貼劑的制備方法，包括以下步驟a.亞硝酸鹽中加入蒸餾水，使之充分溶解后加入凝膠化制劑，制備成氮劑凝膠；其中，凝膠化制劑選自羥乙基纖維素、瓊脂或硅酸；b.氮劑凝膠通過涂布設備，氮劑被均勻地涂布在聚酯類高分子材料、聚烯烴類高分子材料、紗布或者膠紙的基質上，分切，制備成氮劑貯藥層；c.在酸劑和還原劑中加入蒸餾水，使之充分溶解后加入凝膠化制劑，制備成酸劑凝膠；其中，酸劑為一水檸檬酸或硼酸；還原劑為抗壞血酸維生素C或者α-生育酚維生素E；凝膠化制劑選自羥乙基纖維素、瓊脂或硅酸；亞硝酸鹽、酸劑與還原劑三者用量摩爾比為1∶1∶1；d.酸劑凝膠通過涂布設備，酸劑被均勻地涂布在聚酯類高分子材料、聚烯烴類高分子材料、紗布或者膠紙的基質上，分切，制備成酸劑貯藥層。
5.如權利要求
4所述的新型高效燒燙傷類貼劑的制備方法，其中，步驟a中亞硝酸鹽為亞硝酸鈉。
6.如權利要求
4所述的新型高效燒燙傷類貼劑的制備方法，其中，步驟a、c中凝膠化制劑為2-羥乙基纖維素。
7.如權利要求
4所述的新型高效燒燙傷類貼劑的制備方法，其中，步驟b氮劑凝膠裝填于密封袋或塑料膠管中。
8.如權利要求
4所述的新型高效燒燙傷類貼劑的制備方法，其中，步驟c酸劑為一水檸檬酸。
9.如權利要求
4所述的新型高效燒燙傷類貼劑的制備方法，其中，步驟c還原劑為抗壞血酸維生素C。
10.如權利要求
4所述的新型高效燒燙傷類貼劑的制備方法，其中，步驟b、d的基質為透氣性的。
專利摘要
本發(fā)明提供一種新型高效燒燙傷類貼劑及其制備方法，通過將亞硝酸鹽制備成的氮劑貯藥層(4)與酸劑和還原劑制備成的酸劑貯藥層(2)作用，達到治療燒燙傷的目的。經(jīng)藥理實驗證實，本發(fā)明提供的基于一氧化氮的新型高效燒燙傷類貼劑可有效地治療1、2級燒燙傷，加速皮膚的愈合。
文檔編號A61P17/00GK1990045SQ200510135540
公開日2007年7月4日 申請日期2005年12月30日
發(fā)明者陳振興, 弗里德·穆拉德, 威廉·塞茨, 羅伯特·賈菲德, 安里克斯安德魯·巴拉班, 蘭德爾·斯圖爾特 申請人:北京尼奧克斯生物科技有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan