專(zhuān)利名稱(chēng)：L-二羥基苯丙氨酸衍生物或其酸加成鹽、其生產(chǎn)方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的L-二羥基苯丙氨酸衍生物，更具體地講涉及在醫(yī)療領(lǐng)域中，特別在治療叫作帕金森氏疾病或帕金森綜合癥的各種疾病中有用的新的L-二羥基苯丙氨酸衍生物或其酸加成鹽、其生產(chǎn)方法及其用途。
作為多巴胺前體，人們研制出L-二羥基苯丙氨酸(即L-多巴)以補(bǔ)充帕金森氏疾病病人腦中缺乏的多巴胺，而且是本領(lǐng)域中現(xiàn)在一般情況下首先選擇的藥物。但是，長(zhǎng)期用L-多巴治療有各種問(wèn)題，例如運(yùn)動(dòng)原波動(dòng)、作用期短和喪失藥物作用性等等。長(zhǎng)期用L-多巴治療后在帕金森氏病病人身上看到的最普通的運(yùn)動(dòng)原波動(dòng)，可能是運(yùn)動(dòng)障礙和終止劑量(end-of-dose)惡化(“變小”)。運(yùn)動(dòng)障礙是指異常和無(wú)意的運(yùn)動(dòng)，例如在頜部、四肢和頸部等處觀察到的常常在投藥L-多巴后1-2小時(shí)出現(xiàn)的午蹈癥和手足徐動(dòng)癥。這些運(yùn)動(dòng)障礙與L-多巴的劑量和血液濃度有關(guān)，所以它們通過(guò)減少每個(gè)單劑量或增加投藥頻率得到充分控制。所說(shuō)的終止劑量惡化是指隨著疾病的短期緩解或加重，運(yùn)動(dòng)原重復(fù)波動(dòng)，它們與血液中L-多巴濃度是并行的。更小和更高頻率劑量的L-多巴，通常改善病人經(jīng)受的終止劑量惡化。據(jù)認(rèn)為，例如作用期短或另一種藥物引起的運(yùn)動(dòng)原波動(dòng)等其他問(wèn)題，是由于L-多巴從血液中迅速消失引起的(參見(jiàn)“Eur.J.Clin.Pharmacol.”第25卷，第69頁(yè)，1983年和“Experientia”，第40卷，第1165頁(yè)，1984年)。為了解決上面的問(wèn)題，關(guān)鍵的問(wèn)題是抑制L-多巴在血液中的濃度快速增加並且在較小的波動(dòng)下長(zhǎng)期保持L-多巴在血液中濃度(參見(jiàn)“Neurology”第34卷第1131頁(yè)，1984年和第36卷，第739頁(yè)，1986年，以及“N.Eng.J.Med.”第30卷第484頁(yè)，1984年)當(dāng)將L-多巴本身給病人投藥后，L-多巴的血液濃度迅速增加然后減少，因此很難應(yīng)付上述的問(wèn)題。鑒于此，每天投藥L-多巴時(shí)常高達(dá)七次或者連續(xù)進(jìn)行靜脈注射。然而，這些處置方法對(duì)病人的確是很大負(fù)擔(dān)。
為了生產(chǎn)各種L-多巴衍生物，尤其是生產(chǎn)能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-多巴的L-多巴的前體藥物(Prodrug)，迄今為止人們做了許多嘗試。然而，尚未在臨床上使用為達(dá)到長(zhǎng)期保持L-多巴的血液濃度和長(zhǎng)期有效性而成功地被設(shè)計(jì)的L-多巴前體藥物〔見(jiàn)“J.Med.Chem.”，第20卷1435頁(yè)，1977年;同上第29卷687頁(yè)，1986年;“Eur.J.Med.Chem.”，第20卷459頁(yè)，特開(kāi)昭47-9567(英國(guó)專(zhuān)利第1347375號(hào))，特開(kāi)昭47-31949和特開(kāi)昭48-72150(英國(guó)專(zhuān)利第1378419號(hào))以及美國(guó)專(zhuān)利第3939253號(hào)〕。
本發(fā)明目的在于通過(guò)抑制投藥L-多巴時(shí)血液中L-多巴濃度的迅速和過(guò)度增加引起的不利反應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間保持血液中L-多巴的臨床上有效濃度和在較小波動(dòng)下獲得L-多巴的有益的藥物動(dòng)力學(xué)特性來(lái)解決在L-多巴治療中存在的那些問(wèn)題。
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明人等深入研究了L-多巴前體藥物的制備，而且發(fā)現(xiàn)由下面的式〔Ⅰ〕所代表的L-多巴鄰苯二酚單酯，口服后不會(huì)使血液中的L-多巴濃度出現(xiàn)迅速和過(guò)分的增加，能長(zhǎng)時(shí)間保持L-多巴在血液中的臨床有效濃度而且在較小波動(dòng)的條件下呈現(xiàn)出一種有益的L-多巴的藥物動(dòng)力學(xué)特性?；谒f(shuō)的發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明提供一種新穎的L-多巴衍生物及其酸加成鹽，其制造方法以及其在治療帕金森氏疾病中的用途。所說(shuō)的L-多巴衍生物由式〔Ⅰ〕表示
式中R1和R2中一個(gè)表示氫原子，另一個(gè)表示式R-CO-的基團(tuán)，而其中的R表示烷基、鏈烯基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的苯基、任意取代的芳烷基、低級(jí)烷氧基或者任意取代的芳烷氧基。
在本說(shuō)明書(shū)和附在其后的權(quán)利要求以及其適當(dāng)實(shí)施例中使用的各個(gè)術(shù)語(yǔ)說(shuō)明如下。
所說(shuō)的“烷基”可以是直鏈或支鏈烷基、其實(shí)例是C1-C19烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基，異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基和2，4，4-三甲基戊基。在這些烷基中，C2-C5的支鏈烷基、例如異丙基、仲丁基、叔丁基、異戊基、仲戊基、叔戊基和新戊基是特別優(yōu)選的同時(shí)，作為直鏈烷基、C4-C15烷基，尤其是C7-C13烷基，例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十三烷基是特別優(yōu)選的。
所說(shuō)的“鏈烯基”也可以是支鏈的，其實(shí)例是例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1，3-丁二烯基、8-十七碳烯基、8，11-十七碳二烯基、8，11，14-十七碳三烯基和4，7，10，13-十九碳四烯基等那樣的C2-C19的鏈烯基。
所說(shuō)的“任意取代的環(huán)烷基”實(shí)例是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等。C3-C7的環(huán)烷荃。這些環(huán)烷基可以有一或兩個(gè)從C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和鹵原子中選出的取代基。如此取代的環(huán)烷基的具體實(shí)例有1-甲基環(huán)丙基、2，2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丁基、2，2-二甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)戊基、2，2-二甲基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基，2，2-二甲基環(huán)己基，1-甲基環(huán)庚基和2，2-二甲基環(huán)庚基。因此，本發(fā)明中“任意取代的環(huán)烷基”的優(yōu)選實(shí)例是可以被一或二個(gè)C1-C4烷基取代的C3-C6的環(huán)烷基，特別是可以被一個(gè)C1-C4烷基取代的C2-C5的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基、1-甲基環(huán)戊基、環(huán)己基或1-甲基環(huán)己基。
在所說(shuō)的“任意取代的苯基”中，在其苯環(huán)上可以存在一或二個(gè)選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和鹵原子中的取代基。這種任意取代的苯基實(shí)例是苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧苯基、4-氯苯基和4-氟苯基。在這些基團(tuán)中，苯基是特別優(yōu)選的。
在所說(shuō)的“任意取代的芳烷基”中，任意被取代的苯基部分通常包括具有上述含意的被任意取代的苯基烷基，其實(shí)例是芐基、4-甲基芐基、4-甲氧芐基、3，4-二甲氧芐基、4-氯芐基、苯乙基和α-甲基芐基等C7-C12的芳烷基。在這些基團(tuán)中，特別優(yōu)選的是芐基。
所說(shuō)的“低級(jí)烷氧基”可以呈直鏈或支鏈狀，其實(shí)例有諸如甲氧基，乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等C1-C6的烷氧基。
所說(shuō)的“任意取代的芳烷氧基”的被任意取代的芳烷基部分具有上述含意，其實(shí)例有例如芐氧基、4-甲基芐氧基、2-甲氧基芐氧基、2-氯芐氧基、4-甲氧基芐氧基、4-氯芐氧基、苯乙氧基和α-甲基芐氧基等C7-C12的芳烷氧基。
所說(shuō)的“鹵原子”實(shí)例有氟、氯、溴和碘。
在上面的式〔Ⅰ〕中，R1和R2中只有一個(gè)是?；?R-CO-)，另一個(gè)是氫原子。在本發(fā)明中，優(yōu)選其中R1是氫原子和R2是?；?R-CO-)的式〔Ⅰ〕化合物，即式〔Ⅰ-a〕化合物
其中R定義如上。
由本發(fā)明提供的式〔Ⅰ〕化合物之優(yōu)選實(shí)例，包括其中的R是C3-C5支鏈烷基、C4-C15直鏈烷基、或者可以被一或二個(gè)C1-C4烷基取代的C3-C8環(huán)烷基的式〔Ⅰ〕化合物。特別優(yōu)選其中R是C3-C5支鏈烷基或者可以被一個(gè)C1-C4烷基取代的C3-C6環(huán)烷基的式〔Ⅰ〕化合物。
更優(yōu)選的化合物是其中R為叔丁基、環(huán)丙基或1-甲基環(huán)丙基的式〔Ⅰ〕化合物。
式〔Ⅰ〕化合物可以以存在的氨閑緯傻乃峒映裳渦問(wèn)醬嬖?。这种酸加成研l(wèi)纈形藁幔ㄈ繆嗡?、菓撳酸、氢叼~帷⒘蛩?、硝酸、竼h人岷土姿幔┘映裳魏陀謝幔ㄈ綞約妝交撬帷⒈交撬?、颊伹酸和三氟乙酸）加成盐。特柄嵟选药五氁暶的酸加成盐?本發(fā)明提供的式〔Ⅰ〕化合物及其鹽，可以利用使可以被保護(hù)的L-多巴與式〔Ⅱ〕所表示的?；瘎┓磻?yīng)。
(其中Q表示離去基團(tuán)，而且R定義如上)然后除去存在的保護(hù)基，而且必要時(shí)把生成的式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物轉(zhuǎn)變成其酸加成鹽的方法制得。
這里所說(shuō)的“可以被保護(hù)的L-多巴”是指由式〔Ⅲ〕表示的L-多巴
其中作為L(zhǎng)-多巴的反應(yīng)性官能團(tuán)，羧基、氨基、和/或存在于鄰苯二酚部分的兩個(gè)羥基之一(即不希望酰化的羥基)可以用肽化學(xué)領(lǐng)域中本身已知的保護(hù)基加以保護(hù)。例如，氨基保護(hù)基的實(shí)例有芐基、芐氧羰基、叔丁氧羰基和對(duì)硝基芐氧羰基;羧基保護(hù)基的實(shí)例有芐基、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、叔丁基和烯丙基;羥基保護(hù)基的實(shí)例有芐基、甲氧甲基、芐氧羰基和叔丁基二甲基硅烷基。
利用肽化學(xué)領(lǐng)域中的通常方法，可以把上述保護(hù)基引入式〔Ⅲ〕的L-多巴中。
然而，通過(guò)選擇?；瘎┝亢推渌磻?yīng)條件，在不保護(hù)L-多巴的反應(yīng)性官能團(tuán)條件下使式〔Ⅲ〕的L-多巴與式〔Ⅱ〕的酰化劑之間反應(yīng)也是完全可行的。自然，從方法的經(jīng)濟(jì)觀點(diǎn)著眼，使用未保護(hù)的L-多巴是合適的。
另一方面，在式〔Ⅱ〕?；瘎┲械碾x去基團(tuán)(Q)可以是形成羧酸酯的反應(yīng)性衍生物(如鹵化物或酸酐)之酸殘基，其實(shí)例是鹵原子(如氯、溴和碘)和酰氧基(如乙氧羰氧基，乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、新戊酰氧基、環(huán)丙烷羰氧基和2-甲基環(huán)丙烷羰氧基)。
例如在大約-20～約100℃，優(yōu)選大約-10～約70℃反應(yīng)溫度下，在對(duì)反應(yīng)無(wú)不利影響的溶劑中，例如在二噁烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、三氟乙酸或其混合物中，可以完成在可以被保護(hù)的L-多巴和式〔Ⅱ〕?；瘎┲g的反應(yīng)。雖然此反應(yīng)受?；瘎┓N類(lèi)、反應(yīng)溫度和溶劑種類(lèi)影響，但是反應(yīng)通常在30分～48小時(shí)后完成。
式〔Ⅱ〕酰化劑的數(shù)量取決于作為原料的L-多巴是否被保護(hù)或者?；瘎┓N類(lèi)和反應(yīng)的條件。一般情況下，相對(duì)于每摩爾可以被保護(hù)的L-多巴，此量可以為0.8-10摩爾。
特別是當(dāng)使用在鄰苯二酚部分有兩個(gè)未經(jīng)保護(hù)羥基(L-多巴的羧基和/或氨基可以被保護(hù))的L-多巴作原料時(shí)，相對(duì)于每摩爾L-多巴的式〔Ⅱ〕?；瘎┝恳源蠹s0.9～1.1摩爾為宜，以便抑制鄰苯二酚部分的雙?；磻?yīng)，而且優(yōu)選使用基本等摩爾量的所說(shuō)?；瘎?。
當(dāng)使用具有未保護(hù)氨基(羧基和/或一個(gè)羥基可以被保護(hù))的L-多巴，尤其是未保護(hù)的L-多巴作原料時(shí)，在至少1摩爾(優(yōu)選1.1-10摩爾)的酸/摩爾所說(shuō)L-多巴存在下進(jìn)行此?；磻?yīng)是方便的，所說(shuō)的酸實(shí)例是無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、高氯酸和磷酸)和有機(jī)酸(如對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸)。
另一方面，使用具有被保護(hù)氨基的L-多巴作原料時(shí)，最好在堿存在下進(jìn)行?；磻?yīng)。堿的實(shí)例有氫氧化鈉，氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉之類(lèi)無(wú)機(jī)堿，以及三乙胺和吡啶之類(lèi)有機(jī)堿。堿量未特別限定，一般情況下，每摩爾所說(shuō)L-多巴大約1-2摩爾堿是合適的。
作為向此反應(yīng)體系中加入原料的具體方法，采用必要時(shí)向通過(guò)溶解或懸浮在上述溶劑中可以被保護(hù)的L-多巴所得到的溶液中，加入堿或酸，而且在攪拌下于10分至1小時(shí)期間內(nèi)滴加酰化劑的方法。如果必須事先制備?；瘎?，適用的方法是將可以被保護(hù)的L-多巴之溶液或懸浮液滴加到事先制備的?；瘎┲?。
當(dāng)按上述方法制得的本發(fā)明的式〔Ⅰ〕最終化合物中存在保護(hù)基時(shí)，利用適于除去所說(shuō)保護(hù)基的公知方法除去所說(shuō)的保護(hù)基。例如，當(dāng)L-多巴中的羧基、氨基或鄰苯二酚部分的一個(gè)羥基由芐基、芐氧羰基或硝基芐基保護(hù)時(shí)，在披鈀木炭之類(lèi)加氫催化劑存在下通過(guò)催化還原可以除去此保護(hù)基。當(dāng)L-多巴的反應(yīng)性官能團(tuán)由叔丁基、甲氧甲基、叔丁氧羰基或叔丁基二甲基硅烷基等保護(hù)時(shí)，在例如水、四氫呋喃、乙酸乙酯或苯甲醚等溶劑中用鹽酸或三氟乙酸等酸處理可以將其除去。
按上述方法形成的本發(fā)明式〔Ⅰ〕的最終化合物，可以用本身已知的方法從反應(yīng)混合物中分離或純化。例如，向反應(yīng)混合物中加入乙醚，石油醚、己烷或異丙醚之類(lèi)有機(jī)溶劑使結(jié)晶析出。過(guò)濾收集結(jié)晶后，用水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、乙醚或者其混合物進(jìn)行重結(jié)晶?；蛘弋?dāng)產(chǎn)物是酸加成鹽時(shí)，將結(jié)晶溶解在或者懸浮在水中，用氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿調(diào)節(jié)PH至5-6。過(guò)濾收集結(jié)晶，而且如果需要，則用水-異丙醇溶劑重結(jié)晶?；蛘呦蚍磻?yīng)混合物中加入乙醚，石油醚，己烷或異丙醚使之沉淀。將此沉淀溶于水中后，將溶液倒入DiaionHP-20R(三菱化學(xué)工業(yè)株氏會(huì)社產(chǎn)品的商品名)或AmberliteXADR(Amberlite產(chǎn)品的商品名)之類(lèi)非極性吸附樹(shù)脂柱中，然后濃縮洗脫液得到產(chǎn)品。隨后用重結(jié)晶加以純化。順便指出，必要時(shí)可以把上面的方法適當(dāng)組合。
需要時(shí)，通過(guò)上述的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸處理，可以將按上法制得的式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物轉(zhuǎn)變成其酸加成鹽。
生產(chǎn)本發(fā)明化合物時(shí)作為原料使用的L-多巴，可以容易地按照在例如“Chem.PharmBull.”第10卷657頁(yè)(1962)、“Helv.Chim.Acta”第56卷第1708頁(yè)(1970)和特開(kāi)昭47-9576(英國(guó)專(zhuān)利1347375號(hào))中所述的方法制得。
用上述方法制得的本發(fā)明式〔Ⅰ〕化合物，即L-多巴單O-酰基產(chǎn)物，通常是呈結(jié)晶狀態(tài)的單3-O-酰基產(chǎn)物或4-O-?；a(chǎn)物，然而在溶液中，所說(shuō)的?；子谠?位和4位的羥基之間移動(dòng)，所以有時(shí)是以3-和4-位O-異構(gòu)體的混合物形式存在。
本發(fā)明的L-多巴單O-?；a(chǎn)物或其酸加成鹽具有抗帕金森氏疾病的優(yōu)良活性，因此可以用作帕金森氏疾病的治療劑。使用本發(fā)明的L-多巴單O-?；a(chǎn)物作為所說(shuō)的治療劑時(shí)，將所說(shuō)的化合物制成通常的藥物制劑，其中同時(shí)含有此化合物和適于口服或非腸道投藥的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體或稀釋劑。所說(shuō)的藥物制劑可以口服或非腸道給藥。此藥物制劑可以含有一般的有機(jī)或無(wú)機(jī)無(wú)毒非活性載體或稀釋劑。例如明膠、乳糖、蔗糖、二氧化鈦、淀粉、結(jié)晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、谷物淀粉、微晶石蠟、白軟石蠟、偏硅酸鋁酸鎂、無(wú)水磷酸鈉、無(wú)水磷酸鈣、羥丙基纖維素、山梨醇、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、滑石、植物油、芐醇、阿拉伯膠，丙二醇或聚亞烷基二醇。此藥物制劑可以采用普通的固體投藥劑型(如帶或不帶糖衣的片劑、栓劑或膠囊劑)或普通的液體投藥劑型(如溶液、懸浮液或乳液)。這些藥物組合物可以經(jīng)受普通的藥物處理(如滅菌)和(或)含有防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類(lèi)和緩沖劑。
將制劑制成含有1-99(優(yōu)選約25-95%)重量%式〔Ⅰ〕的活性成份和1-99(優(yōu)選約5-75%)重量%惰性載體或稀釋劑。
所說(shuō)的制劑還可以含有適于內(nèi)科治療的其他物質(zhì)，例如具有抑制L-多巴外圍脫酸作用的L-芳族氨基酸脫羧酶抑制劑，如(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(通用名卡別多巴，Carbidopa)和D.L-絲氨酸-2-｛(2，3，4-三羥苯基)甲基｝酰肼(通用名羥芐絲肼，benserzide)。在每摩爾式〔Ⅰ〕的L-多巴衍生物或其酸加成鹽中，一般可以含1-1/1515(優(yōu)選1/2-1/10)摩爾的這種L-芳族氨基酸脫羧酶抑制劑。
使用本發(fā)明的L-多巴單O-?；a(chǎn)物作為治療帕金森氏疾病的藥劑時(shí)，投藥的劑量和范圍隨病人的癥狀程度，年令和體重而變，而且若使用了其他藥劑，還隨其他藥劑的種類(lèi)而變。一般情況下，給成年病人口服此藥時(shí)，每天一次的劑量為0.5-50毫克/千克體重，或?qū)⒋藙┝糠殖蓭撞糠质呛线m的。
下面介紹本發(fā)明化合物的試驗(yàn)例，以便具體說(shuō)明其有效性。
在以下試驗(yàn)例中引用的


如下圖1說(shuō)明給試驗(yàn)鼠經(jīng)口服投藥L-多巴后L-多巴血液濃度隨時(shí)間的變化。
圖2說(shuō)明給鼠經(jīng)口服投藥化合物A后L-多巴血液濃度隨時(shí)間的變化。
圖3說(shuō)明給鼠口服化合物B后L-多巴的血液濃度隨時(shí)間的變化。
圖4說(shuō)明給警犬經(jīng)口服投藥L-多巴后L-多巴血液濃度隨時(shí)間的變化。
圖5說(shuō)明給警犬口服化合物A后L-多巴的血液濃度隨時(shí)間的變化。
圖6說(shuō)明給警犬口服化合物B后L-多巴的血液濃度隨時(shí)間的變化。
圖7說(shuō)明給鼠靜脈注射化合物A(O)和L-多巴(·)后L-多巴的血液濃度隨時(shí)間的變化。
圖8說(shuō)明按照就地結(jié)扎環(huán)法(aninsituLigatingLoopmethod)在鼠小腸腔中注射化合物A后化合物A(△)和L-多巴(O)量以及注射L-多巴后L-多巴(·)量隨時(shí)間的變化。
圖9說(shuō)明按照就地結(jié)扎環(huán)法在鼠小腸組織中注射化合物A后化合物A(△)和L-多巴(O)量以及注射L-多巴后L-多巴(·)量隨時(shí)間的變化。
在下面的實(shí)驗(yàn)例中所用的藥物具有以下含意化合物A4-O-新戊?；?L-多巴;
化合物B4-O-(1-甲基環(huán)丙烷羰基)-L-多巴。
試驗(yàn)例1給鼠口服藥物后L-多巴的血液濃度測(cè)量事先使七～八周的SD一種雄鼠(n＝4)禁食18小時(shí);在10毫克/千克體重(按L-多巴計(jì)算為10毫克當(dāng)量/千克體重)劑量下給鼠口服一種制劑(在含0.5%羧甲基纖維素鈉和0.1%吐溫80的20毫升水中，溶解或懸浮20毫克L-多巴作為對(duì)照藥，或者溶解或懸浮等摩爾量每一種試驗(yàn)藥物和4毫克卡別多巴，用這種方法制成的制劑)。投藥后立即，或者經(jīng)過(guò)15、30、60、90、120、150、180、240、300或360分鐘，通過(guò)在試驗(yàn)前三天預(yù)先插入的頸動(dòng)脈插管，用經(jīng)肝素處理過(guò)的玻璃毛細(xì)管收集120微升血液。立即對(duì)血樣進(jìn)行離心分離(3000轉(zhuǎn)/分，10分鐘，4℃)，向40微升得到的血漿中加入160微升0.5N高氯酸水溶液(其中含0.1%EDTA二鈉鹽和0.05%谷胱甘肽)，離心分離此混合物(10，000轉(zhuǎn)/分，10分鐘，4℃)，以除去蛋白質(zhì)。所得上清液中L-多巴濃度，使用電化學(xué)檢測(cè)器的高效液相色譜〔HPLC;柱Nucleosilc18(5微米)250mmx4.6mmφ;移動(dòng)相0.1M檸檬酸/0.1M檸檬酸三鈉＝1/2，其中含有0.1mM檸檬酸二鈉鹽;流動(dòng)速度0.8毫升/分，所加電壓600mV〕法測(cè)定。
結(jié)果示于圖1-4中。與作為對(duì)照藥的L-多巴相比，口服試驗(yàn)藥物后未觀察到血液中L-多巴濃度迅速增加或降低，而且保持時(shí)間顯著延長(zhǎng)，這表明具有一種臨床有利的血液濃度特性。而且在該情況下，試驗(yàn)藥物血液曲線(AUC)下的面積也比L-多巴的高。
試驗(yàn)例2狗口服藥物后L-多巴血液濃度的測(cè)量事先使警犬(n＝4)禁食20小時(shí)，給狗投藥之前15分鐘為之靜脈注射0.05毫克/千克劑量的氟哌啶醇，在2.0毫升/千克(按L-多巴計(jì)算為10毫克當(dāng)量/千克)劑量下，經(jīng)口腔導(dǎo)管給狗投藥一種藥物制劑，此制劑是將1.00克作為對(duì)照藥的L-多巴，或者等摩爾量的每種試驗(yàn)藥物與0.2克卡別多巴一起懸浮在含0.5%羧甲基纖維素鈉和0.1%吐溫80的200ml水中制成的。投藥后立即，或者經(jīng)15、30、60、90、120、180、240、360或480分鐘后經(jīng)由頭靜脈用肝素處理過(guò)的注射器收集1毫升血樣。此血樣按試驗(yàn)例1的方式處理，然后測(cè)定L-多巴的血濃度。
結(jié)果示于圖5-7中，與作為對(duì)照藥的L-多巴相比，口服試驗(yàn)藥物后的L-多巴的血濃度未觀察到迅速增加或消失，而且維持時(shí)間顯著延長(zhǎng)，表明具有一種臨床上有利的血濃度特性。此外，在此情況下試驗(yàn)藥物血液曲線(AUC)下的面積也高于L-多巴的面積。
試驗(yàn)例3鼠靜脈注射藥物后L-多巴血濃度的測(cè)量事先使七～八周的SD種雄鼠(n＝3)禁食18小時(shí)，將20毫克作為對(duì)照藥的L-多巴或等摩爾量化合物A溶解在含50%丙二醇的生理食鹽水中至濃度為10毫克/毫升，然后將得到的溶液在10毫克當(dāng)量/千克(按L-多巴計(jì)算)劑量下給鼠靜脈投藥。投藥后立即，或者經(jīng)過(guò)5、15、30、45、60、120、150、180或240分鐘后，用經(jīng)肝素處理過(guò)的玻璃毛細(xì)管經(jīng)過(guò)在試驗(yàn)前三天事先插入的頸動(dòng)脈插管收集120微升血樣。血樣按試驗(yàn)例1的方法處理，然后測(cè)定L-多巴的血濃度。
結(jié)果示于圖8。靜脈投藥后，化合物A在體循環(huán)中迅速而完全地水解為L(zhǎng)-多巴。在此情況下，據(jù)估計(jì)轉(zhuǎn)化率達(dá)到100%，這意味著化合物A具有高生物藥效率和低毒性，具有適于作L-多巴前體藥物的性質(zhì)。
試驗(yàn)例4鼠小腸腔和組織中L-多巴濃度的就地結(jié)扎環(huán)法測(cè)定試驗(yàn)前使八周的雄鼠(n＝3)禁食過(guò)夜，然后在乙醚麻醉下切開(kāi)腹部。在腹腔結(jié)扎一個(gè)8厘米長(zhǎng)的急性環(huán)，將化合物A(1.47毫克)或1.00毫克L-多巴作為對(duì)照藥同時(shí)與0.4毫克卡別多巴一起懸浮在0.5毫升0.5%的羧甲基纖維素鈉中，將此懸浮液注射在所說(shuō)的環(huán)中。重新將此環(huán)放回到腹腔中，然后縫合好刀口。經(jīng)過(guò)固定時(shí)間后，再次取出此環(huán)，用冰冷卻的生理食鹽水充分洗滌環(huán)內(nèi)容物。小腸組織用含鹽酸的乙醇勻漿，乙醇量為組織量的19倍。適當(dāng)稀釋洗液和勻漿的上清液(3000轉(zhuǎn)/分，10分鐘，4℃)。分別按照試驗(yàn)例1和下述方法測(cè)定所得溶液中的L-多巴濃度和化合物A濃度。向此溶液中加入0.5倍體積的鄰苯二醛試劑〔制法為在200微升甲醇和800微升81mM硼酸緩沖液(PH8.0)形成的混合物中溶解8毫克鄰苯二醛和8毫克N-乙酰半胱氨酸〕生成化合物A的螢光衍生物。用帶螢光檢測(cè)器的高效液相色譜〔柱Zorbax C8(5μm)，250mmX4.6mmφ;移動(dòng)相含有甲醇的McIlvaine緩沖溶液;移動(dòng)速率1.0毫升/分;檢測(cè)波長(zhǎng)激發(fā)光340nm/發(fā)射光450nm〕測(cè)定樣品中化合物A濃度。
結(jié)果示于圖9和10中。投藥化合物A后在小腸的腔中(洗滌液)和組織中(勻漿)的L-多巴量，與投藥L-多巴后的相比，在波動(dòng)較小的情況下保持更長(zhǎng)的時(shí)間。而且由于濃度保持得低，所以可以預(yù)期到消化系統(tǒng)的腸胃付作用減小，如噁心、嘔吐、食欲缺乏和潰瘍等臨床使用L-多巴時(shí)出現(xiàn)的問(wèn)題減少。
試驗(yàn)例5急性毒性(1)口服將每種試驗(yàn)藥物懸浮在含有0.1%吐溫80的0.5%羧甲基纖維素鈉溶液中，為每只ddy種雄鼠(體重24-31克，n＝5)經(jīng)口投藥，觀察投藥后一周內(nèi)的死亡率。試驗(yàn)化合物(A和B)的毒性極低，LD50值在兩種情況下均為6克/千克或更高。口服作為對(duì)照藥的L-多巴時(shí)，其LD50值為3.2克/千克。
(2)腹膜內(nèi)投藥將每種試驗(yàn)藥物懸浮在經(jīng)滅菌的生理鹽水中，為ddy種雄鼠(體重24-29克，n＝5)經(jīng)腹膜內(nèi)給藥，然后觀察投藥后一周內(nèi)的死亡率。
試驗(yàn)化合物(化合物A)的毒性很低，即使在1800毫克/千克劑量下也未觀察到腹膜內(nèi)投藥后出現(xiàn)死亡現(xiàn)象。但是在1250毫克/千克劑量下腹膜內(nèi)投藥作為對(duì)照藥的L-多巴后，五只鼠中有兩只死亡。經(jīng)腹膜內(nèi)投藥1800毫克/千克劑量的L-多巴后，試驗(yàn)鼠全部死亡。
下面的實(shí)施例將更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1將3克L-多巴懸浮在50ml四氫呋喃中，攪拌和用冰冷卻到5-10℃條件下加入1.5ml70%高氯酸水溶液，制成均勻溶液。向此溶液中滴加9.00ml新戊酰氯，然后使反應(yīng)在室溫進(jìn)行24小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入200ml石油醚，傾瀉法分離沉淀后將其溶解在100ml水中。將此溶液傾入DiaionHP-20柱中(柱容量約100ml)，用水洗滌柱至洗脫液為中性為止。通入40%甲醇水溶液洗脫產(chǎn)物，濃縮含最終產(chǎn)物的餾份(約50ml)，然后在冰室中放置過(guò)夜。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用10%異丙醇水溶液重結(jié)晶后得到2.91克(產(chǎn)率68%)4-新戊酰-L-多巴(化合物A)。
熔點(diǎn)228-230℃(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)3178，2980，1743，1635，1590，1521，1440，1419，1302，1242，1137;
質(zhì)譜(FAB)m/Z282〔M++1〕
于含氯化氫的甲醇中測(cè)量核磁共振譜時(shí)，此化合物給出單一化合物的信號(hào)，然而當(dāng)此化合物存在于中性甲醇之中時(shí)，是3-(4-羥基-3-新戊酰氧)苯基-L-丙氨酸和3-(3-羥基-4-新戊酰氧)苯基-L-丙氨酸的混合物。
核磁共振(CD3OD)δ1.35(9H，S)，2.90+2.91(1H dd×2，J＝14.4Hz和8.9Hz)，3.23+3.26(1H dd×2，J＝14.4Hz和4.4Hz)，3.72+3.73(1H，dd×2，J＝8.9Hz和4.4Hz)，6.76+7.03(1H dd×2，J1＝8.3Hz和1.9Hz，J2＝7.9Hz和2.2Hz)，6.89(1H，d×2，J1＝8.3Hz，J2＝9.9Hz)，6.88+6.90(1H，d×2，J1＝1.9Hz J2＝2.2Hz)實(shí)施例2使用3.00克L-多巴，1.5ml70%高氯酸水溶液和10.0克1-甲基環(huán)丙烷羰基氯作原料，在45℃下使反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)。然后按實(shí)施例1的方式進(jìn)行同樣處理，得到3.00克(產(chǎn)率70.7%)4-O-(1-甲基環(huán)丙烷羰基)-L-多巴(化合物B)。
熔點(diǎn)228-230℃(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)3178，2974，1734，1635 1521，1443，1419，1146，質(zhì)譜(FAB)m/Z280〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ0.89(2H，dd，J＝3.9和6.9Hz)1.41(3H，S)，1.42(2H，dd，J＝3.9和6.9Hz)
3.03+3.05(1H，dd×2，J＝14.5和8.1Hz)，3.25+3.27(1H，dd×2，J＝5.1和13.1Hz)，4.17+4.19(1H，dd×2，J＝8.1和5.1Hz)6.86-6.95(2H，m)，6.77+7.03(1H，dd×2，J1＝2.3和8.7Hz，J2＝8.4和2.3Hz)實(shí)施例3使用1.00克L-多巴、0.5ml70%高氯酸水溶液和3.00克環(huán)丙烷羰基氯作原料，以及用20ml四氫呋喃作溶劑，在室溫下使反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)。然后按實(shí)施例1進(jìn)行同樣處理，得到0.46克(產(chǎn)率17.0%)4-O-環(huán)丙烷羰基-L-多巴(化合物C)。
熔點(diǎn)238-240℃(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)3196，1746，1662，1608，1575，1443，1413，1386，1354，1245，1149;
質(zhì)譜(FAB)m/Z266〔M++1〕核磁共振(CD3OD/Dcl)δ1.04-1.10(4H，m)，1.86-1.94(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝14.3和8.6Hz)3.28(1H，dd，J＝14.3和5.1Hz)，4.23(1H，dd，J＝8.0和5.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.2和2.3Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.3Hz)6.96(1H，d，J＝8.2Hz)實(shí)施例4使用1.00克L-多巴，0.5ml70%高氯酸水溶液和3.00克戊酰氯作原料，並且用20ml四氫呋喃作溶劑，在0℃下使反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，然后按實(shí)施例1的方式進(jìn)行同樣處理，生成0.52克(產(chǎn)率37.0%)4-O-戊?；?L-多巴(化合物D)。
熔點(diǎn)226-228°(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)3088，2968，1761，1665，1575，1446，1413，1356，1305，1248，1149;
質(zhì)譜(FAB)m/Z282〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ0.96(3H，t，J＝7.4Hz)1.45+1.46(2H，Sex×2，J＝7.4Hz)1.70+1.71(2H，q×2，J＝7.4Hz)2.59+2.60(2H，t×2，J＝7.4Hz)3.01+3.02(1H，dd×2，J＝14.5和8.3Hz)3.24+3.28(1H，dd×2，J＝14.5和4.9Hz)4.11+4.12(1H，dd×2，J＝8.3和4.9Hz)6.75+7.02(1H，dd×2，J1＝8.0和1.9Hz，J2＝8.2和2.0Hz)，6.86+6.91(1H，d×2，J＝1.9和2.0Hz)6.93+6.90(1H，d×2，J＝8.0和8.2Hz)實(shí)施例5使用1.00克L-多巴、0.5ml70%高氯酸水溶液和3.00克3，3-二甲基丁酰氯作原料，而且用30ml二噁烷作溶劑，在室溫下使反應(yīng)進(jìn)行17小時(shí)，然后按照實(shí)施例1進(jìn)行同樣處理，生成0.23克(產(chǎn)率15.6%)4-O-(3，3-二甲基丁酰基)-L-多巴(化合物E)。
熔點(diǎn)255-258℃(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)3100，2962，1752，1611，1521，1443，1332，1296，1244，1116，831;
質(zhì)譜(FAB)m/Z296〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ1.13+1.14(9H，S×2)，2.47+2.48(2H，S×2)3.03+3.06(1H，dd×2，J＝14.3Hz和8.9Hz)，3.28+3.31(1H，dd×2，J＝14.3和4.4Hz);4.20+4.22(1H，dd×2，J＝8.9和4.4Hz);6.88-6.96(2H，m);6.77+7.03(1H，dd×2，J1＝8.2和2.2Hz，J2＝8.0和1.9Hz)實(shí)施例6使用1.00克L-多巴，0.5ml70%高氯酸水溶液和5.00克辛酰氯作原料，而且用30ml乙酸乙酯作溶劑，室溫下使反應(yīng)進(jìn)行18小時(shí)，然后采用與實(shí)施例1同樣方式進(jìn)行處理，得到0.50克(產(chǎn)率30.9%)4-O-辛?；?L-多巴(化合物F)。
熔點(diǎn)231-233℃(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)3124，2932，2860，1761，1665，1575，1413;
質(zhì)譜(FAB)m/Z324〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ0.95(3H，t，J＝7.4Hz)1.25-1.50(8H，m)，1.70(2H，q，J＝7.4Hz)2.54+2.56(2H，t×2，J＝7.4Hz)，3.12(1H，dd，J＝14.4和4.4Hz)，4.23+4.26(1H，dd×2，J＝9.0和4.4Hz)，6.86-6.99(2H，m)，6.80+7.03(1H，dd×2，J1＝8.3和1.9Hz，J2＝7.9和2.1Hz)。
實(shí)施例7在20ml乙酸乙酯中懸浮1克L-多巴，在攪拌和于5-10℃冰冷卻條件下加入0.5ml70%高氯酸水溶液，制成均勻溶液。于5分鐘內(nèi)，向溶液滴加5.00克十六(烷)酰氯，加畢在室溫下使反應(yīng)進(jìn)行17小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入50ml石油醚，傾瀉除去上層清液，然后再用20ml石油醚洗滌此油狀沉淀物，將沉淀物加到50ml水中，攪拌和冰冷卻下加入1N氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)PH值至5.0-5.5。過(guò)濾收集產(chǎn)物，得到1.20克(產(chǎn)率54.3%)4-O-十六(烷)?；?L-多巴(化合物G)熔點(diǎn)218-220℃(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)3082，2926，1761，1668，1578，1446，1413，1356，1146，1119;
質(zhì)譜(FAB)m/Z436〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ0.87(3H，t，J＝6.4Hz)1.20-1.40(24H，m)，1.71(2H，q，J＝6.7Hz)2.58+2.59(2H，t×2，J＝6.7Hz)，3.02-3.13(1H，m);3.20-3.22(1H，m)，4.10-4.3(1H，m)，6.77+7.30(1H，dd ，J＝8.0和2.0Hz)，6.90-6.96(2H，m);
實(shí)施例8除了用6.00克十二(烷)酰氯代替實(shí)施例7中的十六(烷)酰氯之外，按實(shí)施例7進(jìn)行反應(yīng)，生成1.14克(產(chǎn)率59.4%)4-O-十二(烷)?；?L-多巴(化合物H)。
熔點(diǎn)231-232℃(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)2926，2854，1761，1665，1578，1446，1413，1119，質(zhì)譜(FAB)m/Z380〔M++1〕核磁共振(CD3OD)δ0.87(3H，t，J＝6.7Hz)，1.25-1.50(16H，m)，1.72(2H，q，J＝7.3Hz)，2.59+2.60(2H，t×2，J＝7.3Hz)，3.00-3.10(1H，m)3.20+3.25(1H，m)，4.18-4.24(1H，m)，6.77+7.03(1H，dd×2，J1＝8.0和1.9Hz，J2＝8.3和2.0Hz)，6.89-6.93(1H，d×2，J1＝2.0Hz J2＝1.9Hz)，6.91+6.95(1H，d×2，J1＝8.3Hz，J2＝8.0Hz)實(shí)施例9使用1.00克L-多巴、0.5ml70%高氯酸水溶液和4.0克苯甲酰氯作原料，而且用20ml四氫呋喃作溶劑，使反應(yīng)在60℃下進(jìn)行30分鐘。然后按照實(shí)施例1的方法進(jìn)行處理，得到0.45克(產(chǎn)率30.0%)4-O-苯甲酰基-L-多巴(化合物I)。
熔點(diǎn)226-229℃(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)3112，1746，1647，1617，1584，1314，1269，1248，1059，708質(zhì)譜(FAB)m/Z302〔M++1〕核磁共振(CD3OD/Dcl)δ3.13(1H，dd，J＝14.3Hz和7.8Hz)，3.35(1H，dd，J＝14.3和5.4Hz)，4.26(1H，dd，J＝7.8和5.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.5和2.0Hz)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)7.46-8.21(5H，m)實(shí)施例10除了使用4.30克苯乙酰氯代替苯甲酰氯之外，按照實(shí)施例9進(jìn)行反應(yīng)，得到0.47克(產(chǎn)率29.8%)4-O-苯乙酰基-L-多巴(化合物J)。
熔點(diǎn)228-230℃(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)3412，1752，1665，1578，1413，1245，1128質(zhì)譜(FAB)m/Z316〔M++1〕核磁共振(CD3OD/Dcl)δ3.10(1H，dd，J＝15.0和8.2Hz)，3.26(1H，dd，J＝15.0和5.1Hz)，3.94(2H，S)，4.22(1H，dd，J＝8.2和5.1Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.0和1.8Hz)，6.93(1H，d，J＝1.8Hz)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.40(5H，m)實(shí)施例11在6.0ml三氟乙酸中溶解2克L-多巴，向其中加入1.4ml新戊酰氯，室溫下使反應(yīng)進(jìn)行16小時(shí)，減壓下蒸發(fā)三氟乙酸后將殘余物溶于水中，按實(shí)施例1進(jìn)行處理，得到1.50克(產(chǎn)率53.4%)4-O-新戊酰基-L-多巴。此化合物的特征數(shù)據(jù)與實(shí)施例1中化合物一致。
實(shí)施例12在15ml四氫呋喃中溶解3.20克L-多巴高氯酸鹽，向其中加入1.60ml新戊酰氯，在50-60℃下使反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶在水中，按實(shí)施例1的方式處理得到1.40克(產(chǎn)率49.8%)4-O-新戊酰基-L-多巴。此化合物的特征數(shù)據(jù)與實(shí)施例1中化合物的一致。
實(shí)施例13將N-芐氧羰基-L-多巴3.30克溶解在50ml水和10ml乙醚的混合物中，冰冷卻和攪拌下，于30分鐘期間內(nèi)同時(shí)滴加10ml1N氫氧化鈉水溶液和10ml含1.20克新戊酰氯的乙醚溶液，同時(shí)保持PH處于6.0-8.0。加畢，室溫下攪拌混合物1小時(shí)，用50ml乙酸乙酯稀釋。然后加入2N鹽酸調(diào)節(jié)PH至2.0。分出有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾分出干燥劑后減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化，柱中用120克WakogelC-100，用二氯甲烷-甲醇(5∶1)洗脫，得到2.60克(產(chǎn)率62.6%)N-芐氧羰基-單-O-新戊?；?L-多巴(淡黃色玻璃態(tài)固體)。
紅外光譜νKBrmax(Cm-1)3376，2980，1734，1614，1344，1293，1236，1059，738，699核磁共振(CDCL3)δ1.35+1.32(9H，S×2)，2.92-3.12(2H，m)，4.41-4.65(1H，m)，5.01-5.19(2H，m)，5.41(1H，d，J＝7.4Hz)，6.59-7.41(8H，m)。
在50ml甲醇中溶解1克上面得到的單-O-新戊?；a(chǎn)物，在0.1克5%鈀/炭催化劑存在下，和5千克/米2氫壓力下催化還原此溶液。過(guò)濾分離催化劑后，減壓蒸發(fā)溶劑。得到0.41克(還原產(chǎn)率60.5%)4-O-新戊?；?L-多巴。此化合物的特征數(shù)據(jù)與實(shí)施例1得到化合物的完全一致。
實(shí)施例14(a)在20ml丙酮中溶解852毫克N-芐氧羰基-L-多巴芐酯，加入52毫克碘化鈉、254毫克芐基氯和622毫克碳酸鉀。然后在攪拌下氬氣氛中將混合物回流17小時(shí)。反應(yīng)畢，過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮濾液，殘余物用液相色譜〔Lobar柱Si60(默克公司所制產(chǎn)品的商品名)，洗脫液己烷-乙酸乙酯(10∶1～6∶1)〕法提純。得到下面的兩種異構(gòu)體〔兩種異構(gòu)體結(jié)構(gòu)經(jīng)以下方法證實(shí)在丙酮中用碘甲烷和碳酸鉀使每種異構(gòu)體O-甲基化，然后在10%鈀/炭催化劑存在下于甲醇中進(jìn)行催化還原，生成相應(yīng)的4-O-甲基-L-多巴或3-O-甲基-L-多巴，並且將每種化合物與單獨(dú)合成的經(jīng)證實(shí)的樣品(“J.Org.Chem.”第21卷4696-4698頁(yè)，1961年)進(jìn)行比較〕。
兩種異構(gòu)體N-芐氧羰基-3-(3-芐氧基-4-羥基)苯基-L-丙氨酸芐酯。
量354毫克(淡黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率42%)紅外光譜νneatmax(Cm-1)3376，2926，1722，1518，1458，1389，1344，1275，1236，1197，1122，1059，1026，741，699質(zhì)譜(FAB)m/Z512〔M++1〕，378〔基峰〕核磁共振(CDCL3)δ3.04(2H，d，J＝6.1Hz)，4.65-4.68(1H，m)，4.89-5.15(6H，m)，5.22(1H，d，J＝8.1Hz)，5.56(1H，S)，6.52(1H，dd，J＝8.1Hz和1.7Hz)，6.63(1H，d，J＝1.7Hz)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.32-7.40(15H，m)。
N-芐氧羰基-3-(4-芐氧基-3-羥基)苯基-L-丙氨酸芐酯量310毫克(淡黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率36%)紅外光譜νneatmax(Cm-1)3412，3070，3040，2744，1728，1593，1515，1458，1389，1341，1275，1128，1059，1026，915，825，738，699質(zhì)譜(FAB)m/Z512〔M++1〕，167(基峰)核磁共振(CDCL3)δ3.01(2H，d，J＝5.6Hz)，4.65(1H，m)，5.04(2H，S)，5.07(2H，S)，5.14(2H，S)，5.22(1H，d，J＝8.2Hz)，5.59(1H，S)，6.46(1H，dd，J＝1.9和8.1Hz)，6.66(1H，d，J＝1.9Hz)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.40(15H，m)。
(b)將在實(shí)施例14-(a)中得到的3-芐氧基產(chǎn)物208毫克溶解在二甲基甲酰胺中，加入126毫克4-二甲氨基吡啶、124毫克三乙胺和148毫克新戊酰氯。在100℃加熱下攪拌混合物35分鐘。反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯和水于反應(yīng)液中，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，得到的溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸發(fā)溶劑，取出殘余物，用薄層色譜法〔硅凝膠(Kiesel)gel60F254Art5744(默克)，展開(kāi)劑己烷-乙酸乙酯(10∶3)〕純化，然后用乙醚、異押圖和櫚幕旌銜鎦亟峋?，得?10毫克(產(chǎn)率45%)N-芐氧基-3-(3-芐氧基-4-新戊酰氧基)苯基-L-丙氨酸芐酯。
熔點(diǎn)71-72℃紅外光譜νKBrmax(Cm-1)1755，1716，1509，1461，1395，1350，1287，1266，1215，1188，1158，1122，1056，1029，756，699質(zhì)譜〔EI(電子撞擊電離)，高分辨率測(cè)量〕C36H37O7N(測(cè)得值595.2568/計(jì)算值595.2570)核磁共振(CDCL3)δ1.24(9H，S)，3.08(2H，d，J＝5.3Hz)，4.68-4.71(1H，m)，4.84(2H，S)，5.05-5.14(4H，m)，5.29(1H，d，J＝7.9Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.2和2.0Hz)，6.71(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.2Hz)，7.23-7.37(15H，m)。
(C)使用在實(shí)施例14-(a)中得到的4-芐氧基產(chǎn)物作原料，按上述(b)中所述進(jìn)行反應(yīng)，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物N-芐氧基-3-(4-芐氧基-3-新戊酰氧基)苯基-L-丙氨酸芐酯。
紅外光譜νneatmax(Cm-1)2974，1752，1515，1458，1389，1344，1266，1215，1122，1059，1026，741，696質(zhì)譜(EI，高分辨率測(cè)量)C36H37O7N(測(cè)得值595.2577/計(jì)算值595.2570)核磁共振(CDCL3)δ1.24(9H，S)，3.03(2H，d，J＝5.7Hz)，4.65-4.67(1H，m)，4.97(2H，S)，5.09(2H，S)，5.11(2H，S)，5.32(1H，d，J＝8.0Hz)，6.79-6.80(3H，m)，7.23-7.39(15H，m)。
(d)將在實(shí)施例14-(b)中得到的4-新戊酰氧產(chǎn)物(99毫克)溶解在223升15%氯化氫-甲醇溶液和6毫升甲醇的混合物中，在367毫克10%鈀/炭催化劑存在下和4千克/米2氫氣壓力下進(jìn)行催化還原。還原反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾分出催化劑，濾液經(jīng)減壓蒸干后用乙醚處理，得出30毫克(產(chǎn)率64%)4-O-新戊酰基-L-多巴鹽酸鹽。
熔點(diǎn)170-173℃(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)3424，2980，1737，1611，1524，1485，1440，1404，1371，1296，1236，1131核磁共振(CD3OD/Dcl)δ1.35(9H，S)，3.06(1H，dd，J＝14.5和7.9Hz)，3.28(1H，dd，J＝14.5和5.2Hz)，4.23(1H，dd，J＝7.9和5.2Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.2和2.2Hz)，6.90(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)。
(e)使用在實(shí)施例14-(C)中得到的3-新戊酰氧產(chǎn)物作原料，按照實(shí)施例14-(d)中所述進(jìn)行反應(yīng)，得到3-O-新戊?；?L-多巴鹽酸鹽。
熔點(diǎn)140-145℃(分解)紅外光譜νKBrmax(Cm-1)2980，1740，1626，1524，1488，1449，1401，1371，1293，1251，1203，1137核磁共振(CD3OD/Dcl)δ1.36(9H，S)，3.08(1H，dd，J＝14.8和7.6Hz)，3.26(1H，dd，J＝14.8和4.9Hz)，4.22(1H，dd，J＝7.6和4.9Hz)，6.92(1H，d，J＝1.9Hz)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.5和1.9Hz)。
實(shí)施例15向含有147份4-O-新戊酰基-L-多巴、10份卡別多巴、35份乳糖、13.5份谷物淀粉和12份羧甲基纖維素鈣的混合粉末中，加入由6份甲基纖維素和適量水組成的捏和溶液，捏和，粉碎和干燥，然后加入1.5份硬脂酸鎂，將其混合以制造片劑(225毫克)。
實(shí)施例16使用147份4-O-新戊酰基-L-多巴、25份卡別多巴、27份蔗糖、9.5份谷物淀粉、9份羧甲基纖維素鈣、6份甲基纖維素和1.5份硬脂酸鎂，按照實(shí)施例15制造片劑(225毫克)。
實(shí)施例17混合442份4-O-新戊?；?L-多巴、45份谷物淀粉、40份結(jié)晶纖維素和20份羧甲基纖維素，再加入3份硬脂酸鎂，混勻后用直接加壓制造片劑(550毫克)。
實(shí)施例18混合147毫克4-O-新戊?；?L-多巴、32毫克谷物淀粉、25毫克卡別多巴、43毫克乳糖和2毫克硬脂酸鎂，把混合物填入一個(gè)膠囊中。
人們一般知道，L-多巴對(duì)帕金森氏病的活性和血液中L-多巴濃度有關(guān)，而且本發(fā)明的藥物顯示出一種臨床有益的L-多巴藥物動(dòng)力學(xué)特性。也就是說(shuō)，投藥本發(fā)明藥物之后，使L-多巴的血濃度長(zhǎng)時(shí)期保持臨床有效的數(shù)值，而無(wú)急劇增加或迅速減小L-多巴血濃度之虞。不僅如此，本發(fā)明藥物的生物藥效率也高，而且按照作為其母體化合物的L-多巴計(jì)算，還可以減少作為前體藥物的劑量。另外，由于本發(fā)明藥物的毒性極低，所以對(duì)于治療那些不得不長(zhǎng)時(shí)間服藥的帕金森疾病病人來(lái)說(shuō)是極為適宜的。
權(quán)利要求
1.一種L-多巴衍生物及其酸加成鹽，代表所說(shuō)衍生物的式[Ⅰ]為
其中，R1和R2中一個(gè)表示氫原子，另一個(gè)表示式R-CO-基團(tuán)，其中的R表示烷基、鏈烯基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的苯基、任意取代的芳烷基、低級(jí)烷氧基或任意取代的芳烷氧基。
2.按照權(quán)利要求1的L-多巴衍生物及其酸加成鹽，代表所說(shuō)衍生物的式〔Ⅰ-a〕為
其中R如權(quán)利要求1中所定義的。
3.按照權(quán)利要求1的L-多巴衍生物及其酸加成鹽，其中R是直鏈或支鏈的C1-C19烷基、C2-C19鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、C7-C12芳烷基、C1-C6烷氧基或C7-C12芳烷氧基，條件是所說(shuō)的環(huán)烷基、苯基、芳烷基或芳烷氧基可以有一個(gè)或二個(gè)取代基，所說(shuō)的取代基選自由C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵原子組成的基團(tuán)組。
4.按照權(quán)利要求3的L-多巴衍生物及其酸加成鹽，其中R是C3-C5支鏈烷基、C4-C15直鏈烷基或者可以被一或二個(gè)C1-C4烷基取代的C2-C6環(huán)烷基。
5.按照權(quán)利要求3的L-多巴衍生物及其酸加成鹽，其中R是C3-C5支鏈烷基或者可以被一個(gè)C1-C4烷基取代的C3-C6環(huán)烷基。
6.按照權(quán)利要求5的L-多巴衍生物及其酸加成鹽，其中R是叔丁基、環(huán)丙基或者1-甲基環(huán)丙基。
7.按照權(quán)利要求6的L-多巴衍生物及其酸加成鹽，其中R是叔丁基。
8.權(quán)利要求1中的L-多巴衍生物及其酸加成鹽，是3-(3-羥基-4-新戊酰氧基)-苯基-L-丙氨酸、3-(3-羥基-4-環(huán)丙烷羰氧基)苯基-L-丙氨酸和3-｛3-羥基-4-(1-甲基環(huán)丙烷羰基)氧｝苯基-L-丙氨酸及其酸加成鹽。
9.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1中所述由式〔Ⅰ〕表示的L-多巴衍生物或其酸加成鹽的方法，其中包括使可以被保護(hù)的L-多巴與由式〔Ⅱ〕表示的酰化劑反應(yīng)R-CO-Q 〔Ⅱ〕(其中Q表示離去基團(tuán)，R與權(quán)利要求1中的定義相同)然后除去存在的保護(hù)基，而且需要時(shí)把生成的式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中在相對(duì)于每摩爾所說(shuō)L-多巴存在至少1摩爾堿的條件下，使L-多巴與式〔Ⅱ〕的?；瘎┓磻?yīng)。
11.一種含有在權(quán)利要求1中所述之式〔Ⅰ〕的L-多巴衍生物或其藥學(xué)適用的酸加成鹽的藥品。
12.一種治療帕金森氏疾病用的治療劑，其中含有權(quán)利要求1所述的式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物或其藥物適用的酸加成鹽。
13.按照權(quán)利要求12所述的治療帕金森氏疾病用的治療劑，其中還含有L-芳族氨基酸脫羧酶抑制劑。
14.按照權(quán)利要求13的帕金森氏疾病治療劑，其中所說(shuō)的L-芳族氨基酸脫羧酶抑制劑是(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(卡別多巴)或DL-絲氨酸-2-｛(2，3，4-三羥基苯基)甲基｝酰肼(羥芐絲肼)。
15.按照權(quán)利要求13的帕金森氏疾病治療劑，其中L-多巴衍生物或其藥物適用的酸加成鹽與L-芳族氨基酸脫羧酶抑制劑之間的摩爾比，處于1∶1～15∶1范圍內(nèi)。
16.一種藥物組合物，其中含有有效量的權(quán)利要求1中所述的式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物或其藥學(xué)適用的酸加成鹽和藥學(xué)適用的載體或稀釋劑。
17.按照權(quán)利要求16的藥物組合物，其中還含有L-芳族氨基酸脫羧酶抑制劑。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所說(shuō)的L-芳族氨基酸脫羧酶抑制劑是(-)-L-α-肼基-3，4-二羥基-α-甲基氫化肉桂酸(卡別多巴)或DL-絲氨酸-2-｛(2，3，4-三羥基苯基)甲基｝酰肼(羥芐絲肼)。
19.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中L-多巴衍生物或其藥學(xué)適用的酸加成鹽與L-芳族氨基酸脫羧酶抑制劑間的摩爾比處于1∶1～15∶1范圍內(nèi)。
20.一種醫(yī)治病人帕金森氏疾病的方法，其中給帕金森氏疾病患者投藥有效量的權(quán)利要求1中所述之式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物或其藥學(xué)適用的酸加成鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其中使L-多巴衍生物或其藥學(xué)適用的酸加成鹽與L-芳族氨基酸脫羧酶抑制劑一起投藥。
22.使用權(quán)利要求1中所述式〔Ⅰ〕L-多巴衍生物或其藥學(xué)適用的酸加成鹽治療帕金森氏疾病。
全文摘要
一種L-多巴衍生物及其酸加成鹽，可以用于醫(yī)療領(lǐng)域，尤其是用于治療各種叫作帕金森綜合癥或帕金森氏病的各種疾?。辉揕-多巴衍生物表示為式(I)
文檔編號(hào)A61KGK1032785SQ8810716
公開(kāi)日1989年5月10日 申請(qǐng)日期1988年9月17日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月18日
發(fā)明者土屋義己, 林正弘, 竹花博, 樋板章博, 沢崎芳男, 伊原正樹(shù) 申請(qǐng)人:萬(wàn)有制藥株式會(huì)社