專利名稱：吸入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有3-異丁酰-2-異丙基吡唑并[1，5-a]吡啶(按其國(guó)際非專利名稱，下文稱為ibudilast)的藥物配方，它是用于支氣管氣喘和腦血管病癥的一個(gè)改進(jìn)藥物。
業(yè)已知道，Ibudilast是Irikura等研制成功的化合物((JapanesePatentPublicationSho52-29318，相應(yīng)的美國(guó)專利3，850，941，英國(guó)專利1，378，375等)并通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)可用于預(yù)防和治療支氣管氣喘，并且還報(bào)道了它作為腦血管病癥的改進(jìn)藥物的進(jìn)一步用途。當(dāng)ibudilast按劑量為人類口服給藥時(shí)，它不能達(dá)到控制持續(xù)釋放，由于從消化道迅速吸收而導(dǎo)致血清中濃度急劇升高，結(jié)果產(chǎn)生如惡心和嘔吐等副作用。因而，在有關(guān)口服藥物的范圍內(nèi)，提議該化合物采用持續(xù)釋放的膠囊、片劑等(Japaneselaid-OpenPatentApplicationSho60-193913，相應(yīng)的EP-A-O156243)。由于發(fā)現(xiàn)了防止血清中濃度急劇升高的基質(zhì)，已成功地將該化合物制備成用于直腸給藥的劑型(Japaneselaid-OpenPatentApplicationSho60-193913)。
然而，在一些支氣管病發(fā)作的情況下，需要立即給藥并且起作用，這就要求一種藥物形式來(lái)代替持續(xù)釋放的形式，從而研制成功ibudilast的一種新劑型，該劑型能確保立即作用并且沒(méi)有副作用。
本發(fā)明人針對(duì)容易使用和極優(yōu)立即作用的藥物劑型進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)支氣管吸入ibudilast時(shí)，對(duì)支氣管氣喘患者有很高效果，并終于研制成功含ibudilast作為活性成分的吸入劑。
按本發(fā)明的含ibudilast作為活性成分的吸入劑，可以制備成以budilast粉末和賦形劑混合物充填的膠囊形式，所述膠囊可以應(yīng)用旋轉(zhuǎn)式吸入器(spinhaler)給藥，使活性成分吸入肺中。
此外，ibudilast的水溶液或利用加溶劑而得到的ibudilast液體制劑可以借助于吸入器而作為吸入劑使用;該溶液或液體也可以將其與推進(jìn)劑一起裝入噴霧容器內(nèi)作為噴霧吸入劑使用。
Ibudilast有微苦味，但可以通過(guò)用聚合物材料進(jìn)行微囊化加以掩蓋。
有關(guān)微囊化的方法可以使用明膠-阿拉伯膠的凝聚法、溶液法、界面聚合法、汽相法等。ibudilast制成微囊后的優(yōu)選直徑范圍為約5-10μm。
關(guān)于凝聚法，可以舉例說(shuō)明由ibudilast與明膠微囊化的方法，該法是將ibudilast粉末懸浮于明膠溶液中，向懸浮液中加入硫酸鈉而發(fā)生凝聚，分離產(chǎn)生的凝聚物，干燥后制得微囊化ibudilast。此外，也可以采用另一種微囊化方法，該法的微囊是通過(guò)阿拉伯膠加至明膠中制得。
關(guān)于溶液法，一個(gè)例子是將ibudilast粉末懸浮于藻酸鈉溶液，向產(chǎn)生的懸浮液里加入氯化鈣發(fā)生固化，再分離出產(chǎn)生的固體物，干燥后得到微囊化ibudilast。
關(guān)于汽相法，一個(gè)例子是將ibudilast粉末分散于阿拉伯膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇或其它類似物質(zhì)的溶液中，將產(chǎn)生的分散液通過(guò)具有噴嘴或轉(zhuǎn)盤的噴霧干燥器進(jìn)行干燥，形成微囊化ibudilast。另外，也可以將分散于聚合物的ibudilast分散液加熱至約60℃使ibudilast溶解，產(chǎn)生的乳劑可以經(jīng)噴霧干燥而制成。
為制備微囊化ibudilast吸入劑，可以舉例說(shuō)明一種方法，該法是將微囊化ibudilast裝入明膠硬膠囊，再將該膠囊裝在旋轉(zhuǎn)式吸入器內(nèi)供吸入之用。另外，也可以制備由ibudilast溶液構(gòu)成的吸入劑。
由于ibudilast在水中的溶解度是0.015%，因而當(dāng)需要高濃度的ibudilast時(shí)最好使用加溶劑。在涉及的加溶劑范圍內(nèi)，可以使用聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)、聚氧乙烯單油酸脫水山梨醇酯(吐溫80)、氯化芐乙氧銨(Triton-X-100)，Lauromocrogol、十二烷基硫酸鈉、醇等。
將0.05-0.5%(當(dāng)量)的ibudilast溶于含0.2-5%加溶劑的水溶液中，可以制備成ibudilast水溶液。
這種吸入劑可以吸入使用，在需要時(shí)，可以將該加溶的ibudilast溶液裝入噴霧容器或其它類似用具中使用。
采用氣霧劑給藥劑型的吸入劑可以將溶液與推進(jìn)劑一起裝入噴霧容器內(nèi)而制成，在需要時(shí)即可吸入使用。
以噴霧劑給藥形式的吸入劑可以通過(guò)將該溶液與無(wú)色、無(wú)味、化學(xué)穩(wěn)定并且無(wú)刺激性的氣體一起混合制備而成，這類氣體如液化石油氣體如丙烷、正丁烷等，或氟烯烴(fluorene)如液化碳氟化合物(fulon)。至于壓縮氣體、氮?dú)?、二氧化碳?xì)夂鸵夯獨(dú)庖部梢允褂谩?br> 作為噴霧容器，必須使用具有能致動(dòng)溶液噴霧的裝置和有效的噴霧功能的容器。
按本發(fā)明這樣制得的具極好吸收特性的ibudilast吸入劑可以方便地用于支氣管氣喘患者，并能夠迅速而簡(jiǎn)易地對(duì)所需部位給予限定量的藥物。此外，該吸入劑給藥不產(chǎn)生對(duì)身體刺激，也沒(méi)有痛苦，并且所述噴霧劑在局部使用時(shí)并不需要如在使用油膏時(shí)需要洗除藥物，因而在使用時(shí)是極方便的。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，但并非用以限制本發(fā)明。
實(shí)施例110g粉末狀ibudilast(平均顆粒直徑6μm)和40g蔗糖粉末混合，將該混合物裝入明膠硬膠囊，制成相當(dāng)每粒膠囊含10mgibudilast的吸入劑。該膠囊可以放進(jìn)旋轉(zhuǎn)式吸入器使用。
實(shí)施例23g明膠溶于100ml純化水，將10gibudilast粉末懸浮于該溶液，將pH值調(diào)節(jié)至4.5。另外制備含3%阿拉伯膠的溶液100ml加至上述懸浮液中，使之發(fā)生凝聚，分離凝聚物、過(guò)濾并在約40℃干燥得到微囊化ibudilast。該微囊化ibudilast可以裝填入明膠硬膠囊的形式使用，例如相當(dāng)于每粒所述膠囊含10mgibudilast。
25g明膠和25g阿拉伯膠溶于500ml純化水，向其中加入100gibudilast粉末。然后將混合物攪拌加熱至60℃，通過(guò)攪拌乳化，再將乳液攪拌冷卻至室溫，將此液體通過(guò)裝備有噴嘴的噴霧干燥設(shè)備進(jìn)行干燥，得到微囊化ibudilast粉末。該粉末可以相當(dāng)于含10mgibudilast的裝填膠囊形式使用。
實(shí)施例40.5gibudilast、10g乙醇和10g水一起混合并溶解，將該溶液與79.5g二氯二氟甲烷裝入噴霧壓力容器內(nèi)，這樣就制成一種吸入劑。當(dāng)該流體從所述容器噴霧而出并被吸入后有極好的吸收作用。
實(shí)施例50.2gibudilast、2gHCO-60和378g水一起混合制成溶液，再向溶液中加入60g二氯二氟甲烷，按常規(guī)方法在壓力下將該液體裝入噴霧加壓容器，制成吸入劑。
實(shí)施例60.1gibudilast溶于700ml純化水，裝入安瓿或玻璃制的藥瓶，得到0.14mg/ml的吸入劑。在需要時(shí)可以將限定量的該溶液裝入吸入容器供吸入使用。
如上所述，按本發(fā)明的含ibudilast作為藥物活性成分的吸入劑可以提供迅速作用并有效地增加它的醫(yī)學(xué)用途。
權(quán)利要求
1.一種含有3-異丁酰-2-異丙基吡唑并[1，5-a]吡啶作為活性成分的吸入劑。
2.按權(quán)利要求1的吸入劑，其中該吸入劑是采取膠囊的形式。
3.按權(quán)利要求1的吸入劑，其中該吸入劑是采取液體制劑的形式。
4.按權(quán)利要求1所要求的吸入劑，其中該吸入劑是采取噴霧劑的形式。
全文摘要
一種含有3-異丁酰-2-異丙基吡唑并(1，5-a)吡啶作為活性成分的吸入劑能有效地用于支氣管氣喘和腦血管疾病，并可以采取如膠囊、液體制劑和噴霧劑的給藥形式。這些吸入劑給藥形式可以提供迅速作用，并能基本上免除副作用，還能方便地吸入使用。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1033563SQ8810855
公開(kāi)日1989年7月5日 申請(qǐng)日期1988年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月10日
發(fā)明者上條信二, 今井淳 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社