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      具有抗緊張、預(yù)防緊張及促智作用的藥物的制作方法

      文檔序號:830812閱讀:545來源:國知局
      專利名稱:具有抗緊張、預(yù)防緊張及促智作用的藥物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域、更具體地說,是關(guān)于具有抗緊張、預(yù)防緊張及促智作用的新藥。
      人處于緊張情況下,最普遍的反應(yīng)是精神情緒緊張,同時出現(xiàn)興奮、驚慌、記憶及注意力減退、并表現(xiàn)出不適當(dāng)和不合理的行為,智能及反應(yīng)速度降低和障礙,解答問題的錯誤增加等等。類似的障礙在各種疾病(神經(jīng)官能癥,類神經(jīng)官能癥狀態(tài),神經(jīng)衰弱性反應(yīng)等)也可觀察到。在急性和慢性緊張刺激下,這類障礙的程度將增加。
      因此尋找和創(chuàng)制能降低和預(yù)防緊張因素的作用,同時又具有促智作用(提高注意力,改善記憶、智能活動及腦對攻擊性刺激的穩(wěn)定性)的藥物具有特殊的意義。
      由于精神情緒緊張是機體對不同的過度刺激因素的反應(yīng),為減輕這種緊張,采用了鎮(zhèn)靜藥物,其中廣為人知和最常使用的是苯二氮
      類安定劑,以及同時具有促智作用的γ-氨基丁酸(GABA衍生物-φeHuSyT,SaklocpeH,luopecal CMD.uawkobckuǔ藥物,1988,第1部分,Meyuyuua,uockba 70-79,122-123頁)。但苯二氮
      類安定劑及上述的GABA衍生物有嚴重的副作用。服藥后出現(xiàn)嗜睡、抑制、眩暈、精神運動性反應(yīng)下降,步態(tài)失常,月經(jīng)周期紊亂。性欲障礙,而且對那些被要求有快速和準確的心理及運動反應(yīng)的人來說,這類藥物是禁用的,此外,長期服用安定劑將使智能降低,并形成嗜毒癖。
      一系列的GABA衍生物已廣為人知并用作促智藥,但這類化合物不具有抗緊張或預(yù)防緊張的作用(M.Ⅱ.uawkobckuǔ藥物,1988,第1部分,ueguyuua,Mockba,117,123頁)。
      人所共知,Ortho-Biotics公司的用于緊張狀態(tài)和提高智能工作能力的Mega 3 Vitamins/Minerals藥劑將用甘氨酸作其組分(Professional Ortho-Biotics,Catalogue1989,CH,1203Geneve,Pharmacie Des Charmilles,P.18)。但此制劑除甘氨酸外,還含有34個以上的不同組分,其中包括致過敏的維生素,而且成本高,除此以外,構(gòu)成其組分的還有色氨酸,而現(xiàn)時FAD(1989年12月)已禁止將色氨酸作為藥品及食品添加劑的成分。
      所申請的藥物是新的,文獻中未曾報告過。本發(fā)明的任務(wù)是創(chuàng)制同時具有抗緊張、預(yù)防緊張及促智作用的,活性高、無毒、不引起副作用的新藥。
      這一任務(wù)是通過制成一新藥而完成的,該藥包括了有效物質(zhì)及藥物載體,依照本發(fā)明,有效物質(zhì)包括氨基酸甘氨酸(氨基乙酸)其結(jié)構(gòu)如下
      所申請的藥具有高效的抗緊張、預(yù)防緊張及促智作用,可用于預(yù)防及治療神經(jīng)官能癥及類神經(jīng)官能癥狀態(tài),腦損傷后遺癥,神經(jīng)系傳染病、衰弱性植物神經(jīng)障礙、慢性灑精中毒及戒灑反應(yīng),也可用于提高智能。
      藥物可制成粉劑,飽和溶液或片劑使用,最好是作成片劑舌下使用,每片含有效成分0.1-0.2克。藥劑最好含0.5-2%(重量)的甲基纖維素作為藥物載體,本申請的藥的有效物質(zhì)來源于化學(xué)合成、生物技術(shù)或動物組織。
      本申請的藥的有效物質(zhì)是脂肪族的氨基酸甘氨酸,該氨基酸是存在于動物組織中的天然化合物,為白色無氣味的粉末狀物,易溶于水和堿性溶液中,難溶于乙醇及乙醚中。
      本申請藥進行過動物實驗和臨床研究。
      本申請藥的抗緊張及預(yù)防緊張作用,以及向神經(jīng)效應(yīng)是以體重為200-300克的雄性成年大鼠及30-40克和60-80克未成年大鼠、以及體重18-20克的小鼠進行研究的。
      本申請藥對動物行為影響的研究是用體得重30-40克20天的雄性大鼠幼鼠在強烈緊張刺激后以“曠場”試驗進行的。實驗及對照的大鼠幼鼠在一秒鐘內(nèi)使其受電刺激(電場59赫,35伏)一次。在刺激前(20分鐘內(nèi))在實驗大鼠幼鼠舌根處給以藥物的水溶液,劑量為2毫克/公斤體重,對照組給以等量的水,60分鐘后用“曠場”試驗檢查動物的行為。另外,作為對照還應(yīng)用了用“曠場”試驗評價20天的大鼠幼鼠行為的結(jié)果,在試驗前60分鐘內(nèi),只給這些幼鼠灌水,研究的結(jié)果列在表1中。
      從表1中可以看出,預(yù)先給本申請的藥具有預(yù)防緊張的作用,不論從運動指標還是從情緒認識的指標看,由緊張刺激造成的興奮現(xiàn)象明顯減輕。
      本申請的藥預(yù)防緊張的作用以“電場”試驗進行了研究。在此試驗中,在電刺激一對雄性小鼠一次后,記錄情緒(尖叫聲),運動(跳躍),及攻擊(打架)反應(yīng)。在試驗前60分鐘投予本申請的藥不影響情緒反應(yīng),運動反應(yīng)略微(1-1.5級)增強,但打架的次數(shù)減少,攻擊反應(yīng)的閾值提高了5±0.8伏。
      采用慢性電刺激模型以30-40克體重的大鼠幼鼠及體重200-250克的成年雄性大鼠研究了所申請的藥的抗緊張及預(yù)防緊張的作用。為了評價所申請的藥的作用,在實驗組和對照組都采用了在自由選擇乙醇和水的條件下,消耗15%乙醇的試驗,因為慢性緊張刺激會伴生飲灑動機上升,增加對酒精的消耗。采用“電場”(50赫,大鼠幼鼠30-40伏,成年動物60伏)作為慢性緊張刺激,在7天內(nèi),在可以自由選擇15%乙醇和水的條件下,檢查一晝夜15%乙醇的消耗量。以后2星期內(nèi)每天將大鼠幼鼠的爪在5分鐘內(nèi)電刺激5次,每次持續(xù)1秒鐘,成年動物則在10分鐘內(nèi)刺激10次,每次持續(xù)1秒鐘,實驗組在刺激前20分鐘內(nèi)在舌根處給以所申請的藥的水溶液,劑量為1-2毫升/公斤體重,對照組給以等量的水。在三星期時間內(nèi)在自由選擇15%乙醇和水的條件下,記錄大鼠一晝夜15%乙醇的消耗量慢性緊張刺激并給本申請的藥2星期,在停止電刺激和給藥1星期后,得到的數(shù)椐列在表2中。
      表2的數(shù)椐表明,本申請的藥可減少動物飲灑的動機,且其抗緊張的作用與動物的年齡無關(guān),并且在停止用藥和電刺激后還能觀察到。本申請藥抗緊張的作用在動物的行為上也觀察到。例如,實驗大鼠組在實驗的全部過程中,攻擊性和興奮性都明顯低于對照組。
      如所熟知,對動物進行操作(從籠中取出,喂食、喂水)是一種特殊的緊張因素,能引起長時間的興奮,不安和攻擊狀態(tài)。為了查明本申請的藥抗緊張作用與緊張刺激性質(zhì)之間的關(guān)系,在自由選擇15%乙醇和水的條件下,研究了本申請的藥對20天的大鼠幼鼠的影響,實驗動物在舌根給以本申請的藥,劑量為1毫克/公斤體重,對照動物給以等量的水,研究結(jié)果列在表3中。
      表3的數(shù)椐表明,每日對動物操作,增加了動物飲灑的動機,喂以本申請的藥則大大降低,因此本申請的藥抗緊張的作用與緊張因素的性質(zhì)無關(guān)。
      為了查明本申請的藥的向神經(jīng)性作用及其作用機制,研究了藥物對神經(jīng)生理過程的影響。以體重18-22克的雄性小鼠及體重200-250克的雄性大鼠進行體內(nèi)實驗,還以離體器官豚鼠回腸和大鼠精囊進行體外實驗。
      進行了本申請的藥與GABA衍生物-φeHuSyT對小鼠定向運動活動影響的比較研究,它們的運動活動是用自動化方法記錄的,在此實驗中實驗組腹腔注射本申請的藥及φeHuSyT的水溶液,對照組則注射等量的水。實驗結(jié)果列在表4中。
      從表中可以看出,在記錄前20分鐘內(nèi)給以本申請的藥,動物出現(xiàn)運動活動降低。但定向運動反應(yīng)降低的程度與本申請的藥的劑量無關(guān)。此外,根據(jù)反應(yīng)的性質(zhì),本申請的藥與φeHuSyT的效應(yīng)不同。
      研究了本申請的藥對小鼠直腸體溫的影響,將劑量為2,20,40,80,200毫克/公斤體重的本申請的藥給動物,動物體溫?zé)o變化,這與安定藥不同,安定藥可使動物體溫下降,為了闡明本申請藥的作用機制,用小鼠研究了它與下列一些藥物相互作用的效應(yīng)劑量為60毫克/公斤體重的己瑣巴妥,劑量為2毫克/公斤體重的阿樸嗎啡,劑量為6毫克/公斤體重的苯丙胺,劑量為25毫克/公斤體重的檳榔堿。以己瑣巴比妥、阿樸嗎啡和苯丙胺出現(xiàn)作用的潛伏期持續(xù)時間和瑣己巴比妥引起的睡眠、苯丙胺和阿樸嗎啡所致的刻板癥及檳榔堿引起的運動過度的持續(xù)時間進行評定。得到的數(shù)椐列在表5中,從表中可以看出,預(yù)先給以劑量為20-60毫克/公斤體的本申請的藥,僅表現(xiàn)出阿樸嗎啡及苯丙胺引起的刻板癥的潛伏期延長,己瑣巴比妥引起睡眠的持續(xù)時間,苯丙胺、阿樸嗎啡旨起的刻板癥和檳榔堿引起的運動過度的持續(xù)時間和顯著程度沒有改變。
      研究了本申請的藥對用劑量為150毫克/公斤體重的可拉唑試驗的小鼠的影響。用上述劑量的可拉唑后2-4分鐘100%的動物死亡,得到的數(shù)椐列在表5中。表中數(shù)椐表明,在給可拉唑前20分鐘內(nèi)經(jīng)胃給以本申請藥,可拉唑引起痙攣的潛伏期延長,痙攣發(fā)作的伸肌強直有些抑制,但觀察到的這些效應(yīng)與本申請藥的劑量有關(guān)。
      進行了本申請的藥和φeHuSyT在與己瑣巴比妥和可拉唑相互作用試驗中對大鼠影響的比較研究。研究結(jié)果列在表6中。

      表中數(shù)據(jù)說明,本申請的藥的作用與φeHuSyT的作用完全不同,后者的作用與苯二氮
      類安定劑類似。
      由于在與可拉唑相互作用的試驗中,本申請的藥出現(xiàn)了微弱的抗痙攣作用,因此用小鼠研究了它可能的抗痙攣活性。采用了靜脈滴注可拉唑、士的寧和用電休克刺激能準確說明其在痙攣發(fā)作中伸肌強直抑制機制的模型,所得數(shù)椐列于表7中。表中數(shù)椐表明,本申請的藥實際上對士的寧的作用無影響,對電休克引起的痙攣無效,但對可拉唑開始引起發(fā)作的閾劑量,特別是引起伸肌強直期及動物死亡的閾劑量有所增加。這些材料證明本申請的藥對可拉唑有選擇性的拮抗作用,而不是直接的抗痙攣作用。
      為了更進一步明確了解本申請的藥的作用機制,研究了它對離體平滑肌標本(大鼠精囊、豚鼠回腸)的作用,用機械性傳動劃針記錄在有本申請的藥、乙酰膽堿和腎上腺素存在下上述標本的收縮活性,研究的結(jié)果列在表8中。
      表中數(shù)椐表明本申請的藥能抑制腎上腺素引起的精囊收縮反應(yīng),對乙酰膽堿不顯拮抗作用,本申請的藥在濃度為1×10-5M和1×10-4M時有微弱和中等的腎上腺素阻滯作用,證明它能與腎上腺素能受體相互作用,其中包括α1腎上腺素受體,由其他已知藥物類推,可以認為本申請的藥的這種與α1腎上腺素受體的相互作用,也出現(xiàn)在腦中的腎上腺素受體,由于在急性和慢性緊張刺激下,組織中出現(xiàn)腎上腺素增加,這樣就使本申請的藥具有抗緊張的活性。
      研究了本申請的藥對大鼠腦自發(fā)電活動的影響,是在自由活動情況下由動物的埋藏電極記錄的,所得數(shù)椐列于表9中,表中數(shù)椐表明,本申請的藥以40毫克/公斤動物體重的劑量腹腔給藥,在腦電圖上出現(xiàn)同步化作用,表現(xiàn)為在腦電圖上慢節(jié)律的幅度和指數(shù)增加。但本申請的藥的作用不同于其他能引起同步化作用并影響慢節(jié)律的幅度和指數(shù)的已知藥物,它在持續(xù)4小時的實驗過程中,1小時內(nèi)僅偶出現(xiàn)1-2次。
      這樣,進行的實驗研究表明,本申請的藥顯示了抗緊張和預(yù)防緊張的作用,表現(xiàn)出向神經(jīng)的性質(zhì),具有鎮(zhèn)靜作用,對腦電有同步化的作用,而沒有典型安定劑及GABA衍生物,φeHuSyT的性質(zhì),這些藥物隨著劑量增加嚴重抑制運動活動,增強己瑣巴比妥的作用,延長己瑣巴比妥引起的睡眠的持續(xù)時間,同時還降低由可拉唑、士的寧信電休克引起痙攣的伸肌強直。本申請藥在劑量為1-2毫克/公斤體重時最有效,增大劑量后改變的程度不變,這就決定了它的有效劑量,這也是本申請的藥與苯二氮
      類和GABA衍生物根本不同之處。
      用小鼠(50只一組,體重25-30克)和大鼠(30只一組,體重200-250克)測定了本申請的藥LD50,經(jīng)胃給藥,本申請的藥的LD50大于3000毫克/公斤體重,因此本申請的藥是無毒的。
      在60天內(nèi)以200毫克/公斤動物體重劑量的本申請的藥多次經(jīng)胃給藥后,動物內(nèi)臟器官的病理形態(tài)檢查,未發(fā)現(xiàn)形態(tài)和病理改變。
      以20名健康人,33名灑精中毒病人及154名兒童和中學(xué)年齡的少年進行了本申請的藥對智能的影響和抗緊張及預(yù)防緊張作用的研究。對照組的成人、兒童及少年給以安慰劑,或不給本申請的藥。本申請的藥以2毫克/公斤體重的劑量舌下給藥一次,或14-30天為一療程,以2毫克/公斤體重的劑量一日2-3次,本申請的藥的作用是根椐專門試驗(KpeneluH,wyyTe等的表格)進行研究的。這些試驗可以評價計算操作的速度,注意力,短時記憶,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的狀態(tài),感覺運動反應(yīng)的狀態(tài),心血管系統(tǒng)的狀態(tài)。
      為了評價本申請的藥對計算操作速度的影響,采用了一種表,此表包括184對簡單的數(shù)字,把這些數(shù)字兩個兩個地加起來,統(tǒng)計完成任務(wù)的時間,試驗?zāi)軌蛟u價單位時間(每分鐘)內(nèi)計算操作的速度,完成任務(wù)耗費的時間(加184對數(shù)字費的時間),錯誤的個數(shù),轉(zhuǎn)換注意的速度以及疲勞的程度。一次服用本申請的藥對計算操作速度影響的研究表明,在服用本申請的藥30分鐘后,兒童和少年有79.5%加數(shù)消耗的時間縮短(1.5-2分鐘),計算中的錯誤減少了一半,對照組兒童在服安慰劑30分鐘后進行測試無大改變,以基本上健康的成年人和灑精中毒病人研究了本申請的藥對計算操作速度的影響,研究的結(jié)果列在表10和表11中。
      研究了本申請的藥對學(xué)齡兒童注意力,短時記憶的影響,注意力的研究是用wylbTe試驗進行的,在此試驗中,給受試者拿一個正方形的記號盤,盤上分為49個小格,在這些小格中無秩序地放著24個紅色和25個黑色的數(shù)字,把這些數(shù)字按嚴格的順序排放起來,如紅色的按增加的順序,黑色的按減少的順序。記錄完成全部任務(wù)的時間,尋找能評價注意力并揭示具有高漲情緒的人。
      為了研究短時記憶的狀態(tài),采用了一種建立在重復(fù)在屏幕上顯示過20秒鐘的10個兩位數(shù)的試驗,在重復(fù)試驗中顯示新的一組數(shù)字。感覺運動反應(yīng)是借助于視覺運動反應(yīng)(從20個信號中區(qū)別視覺信號)進行評價的。
      實驗組和對照組都將整個試驗進行兩次第一次試驗的結(jié)果看作起點(本底),然后經(jīng)實驗兒童組2毫克/公斤體重的本申請的藥一次,對照組給安慰劑并進行第二次試驗。
      研究表明,所有學(xué)生都全部完成了第一系列的試驗(本底),但其中大多數(shù)都出現(xiàn)疲勞,明顯的10.4%,中度的18.7%,輕度的62.5%。87.5%的受試者發(fā)現(xiàn)在記住兩位數(shù)時由于太激動和不能集中思想感到最困難,在來回尋找數(shù)字(wylbTe試驗)時也是如此。后一試驗引起了受試者明顯的神經(jīng)精神緊張,出現(xiàn)了臉發(fā)紅,手震顫,明顯多汗。第二次測試時,在實驗組,本申請的藥對情緒狀態(tài),腦力工作能力,記憶和注意力都顯示了良好的影響,在服用本申請的藥后,87.2%的試例一般狀態(tài)都出現(xiàn)了主觀和客觀的改善在進行試驗時疲勞消失,出現(xiàn)精神更集中和更安靜的狀態(tài),第二次(主要的)測試的結(jié)果列在表12中。
      表12的數(shù)椐表明,在58.9%的試例中短時記憶量平均上升25%,在25.7%的受試者中,短時記憶量未見減少而保持在原來的水平。56.4%的學(xué)生在本申請藥的影響下出現(xiàn)了視覺運動反應(yīng)潛伏期縮短,和鑒別破壞數(shù)降低,服用本申請藥也顯著地影響了注意力,縮短了轉(zhuǎn)換注意的時間和減少了發(fā)生的錯誤。
      在用安慰劑的兒童中,65%的試例在重復(fù)試驗中,出現(xiàn)疲勞增加,工作能力下降(記憶降低20%,視覺運動反應(yīng)指標降低,注意轉(zhuǎn)換時間延長)。
      除了評定反映智能的指標外,在學(xué)生中在測試期間和進行考試期間,還測定了脈搏和動脈壓,這些指標在頗大程度上能反映神經(jīng)精神緊張程度,所得數(shù)椐列在表13中。
      表13的數(shù)椐表明,在本申請的藥的作用下,在神經(jīng)精神緊張增高的受試者沒有出現(xiàn)脈搏和動脈壓改變。在考試前30分鐘內(nèi)服本申請的藥,95%的學(xué)生恐懼和內(nèi)在不安的感覺消失,主考教師也證明,在備考和考試中,兒童的行為更平靜,能更快地得到正確的答案,他們的評分比往年高0.5-1級,主要是數(shù)字(得4和5分的為80%,對照組為60%)。進行了一次服用本申請的藥對學(xué)生心律特微作用的心電描記研究。得到的數(shù)椐列在表14中,從表14中的數(shù)椐可以看出,本申請的藥對受試者在神經(jīng)精神緊張情況下的機體狀態(tài)顯示了良好的作用。
      研究了長時服用本申請的藥對學(xué)習(xí)有困難和上矯正班的低年級兒童智能的影響,采用了校正試驗作為本申請的藥作用效力的對照。受試者智能改變的研究分兩階段進行,在第一工作周期間每天測定原有工作能力的水平,第二星期期間在兒童服用本申請藥的情況下,對原來那些兒童按實驗規(guī)定進行了原來那些工能力指標的研究。研究結(jié)果列在表15中,表15的數(shù)據(jù)表明,服了本申請的藥的學(xué)生上課前和上課后在500個標記中發(fā)生錯誤的數(shù)目相對減少,完成工作中不發(fā)生錯誤的百分比增加,類似的結(jié)果證明本申請藥對注意力和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)的興奮有積極的影響。
      研究了本申請的藥一次用藥和長時服用(14天)對行為失常少年的精神情緒狀態(tài)和腦電圖指標的影響,臨床和心理學(xué)研究表明,服用本申請的藥后,受試者的易疲勞性、興奮性、內(nèi)心不安狀態(tài)都大大減輕。腦電圖研究的結(jié)果列在表16和表17中,從表中數(shù)椐看出,無論一次服用或長時服用本申請的藥,受試者的腦電圖指標都出現(xiàn)良好的改變。此外,根椐所有研究過的腦電圖指標,證實本申請的藥具有促智活性,它的作用在于使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)最佳化和腦反應(yīng)趨于正常。服用安慰劑的受試者腦電圖參數(shù)(表18)未顯示出有統(tǒng)計意義的改變。表18的數(shù)椐表明“安慰劑效應(yīng)”不論是一次還是多次服用后,腦電圖指標的改變都是異向的。在服用本申請藥時腦電圖參數(shù)的改變沒有觀察到這種情況。
      這樣,本申請的藥顯示了明確的抗緊張和預(yù)防緊張的作用,而且無論在平常情況下,還是在神經(jīng)精神緊張條件下都有提高智能的性能,用它提高智能最有效的是在神經(jīng)官能癥,行為失常,灑精中毒及衰弱性植物神經(jīng)障礙,它對健康人在精神情緒緊張時用于預(yù)防緊張也有效。
      本申請的藥完全安全,作用溫和,沒有禁忌證。
      具有抗緊張,預(yù)防緊張和促智作用的本申請的藥,可用于兒童和成人。用于注意力和記憶障礙,智力活動降低,神經(jīng)官能癥,類神經(jīng)官能癥狀態(tài),顱腦損傷后遺癥,心理發(fā)展停滯,行為失常,灑精中毒,神經(jīng)精神緊張。
      注*-按BuλKOKCOH非參數(shù)標準,與起始數(shù)據(jù)(服本申請的藥前)的差異可信,P<0.05**-與起始數(shù)據(jù)(服本申請的藥前)的差異可信,P<0.0權(quán)利要求
      1.具有抗緊張,預(yù)防緊張及促智作用的,舌下應(yīng)用藥劑,該藥劑包含有效物質(zhì)及藥物載體,其特征在于作為有效物質(zhì)含有氨基酸甘氨酸或其可藥用的鹽。
      2.權(quán)利要求1所述的藥劑為片劑,其特征在于每片含0.1-0.2克的有效物質(zhì)。
      3.權(quán)利要求1、2所述的藥劑,其特征在于含有0.5-2%的甲基纖維素作為藥物載體。
      4.預(yù)防和治療緊張狀態(tài)的方法,該方法在于舌下服用有效量的權(quán)利要求1所述的藥劑。
      5.提高智能的方法,該方法在于舌下應(yīng)用有效量的權(quán)利要求1所述的藥劑。
      全文摘要
      具有抗緊張、預(yù)防緊張及促智作用的藥物,含有氨基酸甘氨酸或其可藥用的鹽作為有效物質(zhì)。預(yù)防和治療緊張狀態(tài)及提高智能的方法是舌下應(yīng)用有效量的所申請的藥。
      文檔編號A61K31/195GK1076854SQ92102148
      公開日1993年10月6日 申請日期1992年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月27日
      發(fā)明者A·E·道布拉特沃拉斯墓, Y·A·拉日布特內(nèi)克, G·N·呼卡, I·A·考米薩勞娃 申請人:A·E·道布拉特沃拉斯基, Y·A·拉日布特內(nèi)克, G·N·呼卡, I·A·考米薩勞娃
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