專利名稱：緩解豬胃潰瘍的方法
當(dāng)給豬施用豬生長(zhǎng)激素(PST)以例如提高其生長(zhǎng)速率、料-肉轉(zhuǎn)化率、瘦肉率和/或產(chǎn)奶量時(shí)，生長(zhǎng)激素可以導(dǎo)致胃潰瘍，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡，參見Swith和Kasson，J.Anim.Sci.684109-16(1990)和69571-77(1991)。這些作者指出生長(zhǎng)激素引起的這種潰瘍的機(jī)理還不清楚。由于多種常規(guī)使用的抗?jié)兯帉?duì)緩解施用了生長(zhǎng)激素的豬的潰瘍不起作用，使得對(duì)這一機(jī)理更難于理解。
例如，組胺H2受體拮抗劑如Tagamet
甲氰咪胍(Smithkline Beecham)、Zantac
糠硝烯二胺(Glaxo)、Pepcid
famotidine(Merck)和Axid
nizatidine(Lilly)廣泛地用于治療人的胃潰瘍。但是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予經(jīng)PST處理而患潰瘍的豬每天三次每天150mg的糠硝烯二胺注射7天時(shí)，組胺H2受體拮抗劑糠硝烯二胺對(duì)緩解其潰瘍幾乎無效。
通常用于潰瘍的治療藥物還有細(xì)胞保護(hù)劑，例如含有Al(OH)3和Mg(OH)2的藥物，如carafate
硫糖鋁(Marion Merrell Dow)和De-Nol
膠體次檸檬酸鉍(Gist-Brocades)。這些藥物能與蛋白質(zhì)性質(zhì)的滲出物(白蛋白)在潰瘍部位形成一種復(fù)合物并因此形成一層能阻止氫離子滲透到胃上皮組織的膜屏障。但是，當(dāng)給PST處理的58-67kg的豬喂飼每3kg細(xì)磨粉制成的顆粒料中加入了1或4gm硫糖鋁的飼料時(shí)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)緩解胃潰瘍無效或無肯定性的療效，而施用500mg/天De-Nol同樣無效。
各種E-型前列腺素能夠緩解人的潰瘍，這一點(diǎn)已有明確的說明。但是，當(dāng)以每天兩次經(jīng)口管飼法服用總量分別為400或800μg/天的米索前列腺醇(misoprostol)時(shí)，這種合成的前列腺素E甲酯，Cytotec 米索前列腺醇(Searle)對(duì)緩解由PST處理引起的豬潰瘍只有很弱的作用。而自由基清除劑能夠緩解未用PST處理的豬的胃潰瘍。例如，維生素U對(duì)飼料引起的豬的潰瘍有療效。Tamas等，Oesophagogastric Ulcer in Swine and Vitamin U，Ⅲ-Ⅳ，34Acta.Veterinaria Hungarica 81-100(1986)。但是，當(dāng)飼料中含有800ppm維生素U時(shí)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)PST處理引起的豬的胃潰瘍沒有顯著療效。其它的自由基清除劑，例如維生素E(100IU/kg加上0.25ppm硒)，和其它可能的飼料中的潰瘍緩解劑，例如麩子(5%)，Santoquin 飼料防腐劑(Monsanto)(0.75gm/天)，燕麥殼(9%)和半胱氨酸(800ppm)同樣對(duì)PST處理引起的豬的胃潰瘍無效或統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上無效。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其它已知的胃潰瘍的治療劑對(duì)PST處理的豬也無效或統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上無效。例如發(fā)現(xiàn)維生素K3形式的維生素K(6mg/天)，一種與凝血時(shí)間有關(guān)的藥物，和苜宿(飼料中占9%;維生素E和K中更高)均無效，而降低胃排空速度的飼料添加劑，例如動(dòng)物脂(6%)和Stafac 抗菌的生長(zhǎng)促進(jìn)劑(0.011%)也無效或統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上無效。
可以相信的是從商業(yè)角度以通?？深A(yù)想的比率施用PST，由PST加重潰瘍而致死的豬的比例很少大于百分之幾，通常小于百分之一。然而，為了改善豬的工業(yè)價(jià)值和提供高質(zhì)量的(瘦肉)豬肉制品，最大可能地實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)激素的最大效力，本發(fā)明提供了用于緩解施用了PST引起的豬的潰瘍的方法和產(chǎn)品。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的及其它方面的具體實(shí)施和應(yīng)用通過下列描述是顯而易見的。
本發(fā)明提供了一種對(duì)施用了外源的生長(zhǎng)激素的豬緩解潰瘍并降低伴隨的死亡率的方法，包括給豬施用緩解這種潰瘍的有效量的選自雜環(huán)基烷基(亞硫?；蛄蚧?苯并咪唑和[苯并咪唑基(亞硫?；蛄蚧?烷基]苯胺的苯并咪唑化合物以改善豬的健康狀況和/或降低其死亡率。
本發(fā)明還提供了用于實(shí)施本發(fā)明方法的產(chǎn)品，包含豬生長(zhǎng)激素和選自雜環(huán)基烷基(亞硫?；蛄蚧?苯并咪唑和[苯并咪唑基(亞硫酰基或硫基)烷基]苯胺的苯并咪唑化合物，所述產(chǎn)品適合于將生長(zhǎng)激素和苯并咪唑化合物同時(shí)注射以達(dá)到提高豬的生長(zhǎng)速度，飼料效率，瘦肉率和產(chǎn)奶有效量的生長(zhǎng)激素和可緩解豬胃潰瘍有效量的苯并咪唑化合物延時(shí)釋放到豬的循環(huán)系統(tǒng)中的作用。
雜環(huán)基烷基(亞硫?；蛄蚧?苯并咪唑用于緩解未施用外源的生長(zhǎng)激素的哺乳動(dòng)物的胃潰瘍是公知的。參見美國專利4，045，563和4，045，564(Berntsson等;1977，8，30公開);4，182，766(Krasso等，1980，1，8公開);4，255，431(Junggren等;1981，3，10公開)，4，472，409(Senn-Bilfinger;1984，9，18公開);4，628，098(Nohara等;1986，12，9公開);4，758，579(Kohl等;1988，7，19公開);4，873，337(Sih等;1989，10，10公開)，5，039，806(Bradstram等，1991，8，13公開);以及5，045，321(Makino等;1991，9，3公開)，這些文獻(xiàn)在此只作為參考，但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)廣泛使用的此類化合物中的一個(gè)，5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠苯并咪唑(Prilosec
甲氧磺唑(omeprazole;Merck)對(duì)緩解由膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的豬的胃潰瘍無效。Stapleton等，Sucralfate in the Prevention of Porcine Experimental Peptic Ulceration，86(suppl.6A)Amer.J.Med.21-22(1989)。各種吡啶基烷基硫基苯并咪唑，它們的口服或非腸道施用的藥物以及它們的生物(抗炎性)活性在1971，6，3公開的英國專利1，234，058中已經(jīng)闡述。苯胺用于緩解未施用外源的生長(zhǎng)激素的哺乳動(dòng)物胃潰瘍也是公知的。例如見Adelstein等，Substituted2-[(2-Benzimidazoly sulfinyl)methyl]anilines as Potential Inhibitors of H+/K+ATPase，31 J.Med.Chem.1215-20(1988)和1986，12，10公開的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?04，215，這些文獻(xiàn)在此只作為參考。
本發(fā)明適用于任何施用了生長(zhǎng)激素的豬，這些豬可以包括施用了生長(zhǎng)激素促其產(chǎn)奶的牝豬。但是，本發(fā)明最常用于生長(zhǎng)的豬(例如成豬)，它們可以是閹豬，小母豬或未閹的公豬。這些豬的體重一般在約20-約150kg之間。
用于本發(fā)明的生長(zhǎng)激素包括任何對(duì)豬具有生長(zhǎng)激素樣活性的化合物。這些化合物包括與自生的豬生長(zhǎng)激素的作用等同的化合物或具有與其相似的生物活性的其它化合物。這些實(shí)例公開于美國專利4，861，868(Krivi;1989，8，29公開)和5，104，806(Souza;1992，4，14公開)，歐洲專利申請(qǐng)1990，2，28公開的355，460(Cady等)，1984，6，20公開的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?11，389(Seeburg等)，1984，4，4公開的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?04，920(Movva等)和1991，6，5公開的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?29，788(Wang等)，這些文獻(xiàn)在此只作為參考。生長(zhǎng)因素釋放因子或其它生長(zhǎng)激素促泌素，是通過刺激另外的內(nèi)源生長(zhǎng)激素的釋放來模仿給予外源的生長(zhǎng)激素，它們的施用應(yīng)該被認(rèn)為是與本發(fā)明的目的相同。
PST可以通過每日注射或其它非腸道方法施用，較理想地是通過注射或植入一個(gè)釋放系統(tǒng)將PST在至少約1周，較優(yōu)選地是至少約3周內(nèi)釋放到豬循環(huán)系統(tǒng)中的方法施用。PST的釋放期較理想地是約6周或更長(zhǎng)，其可以以任何比率(固定的或可變的)以及以任何可提高豬的生長(zhǎng)速度、料-肉轉(zhuǎn)化率(“飼料效率”)、瘦肉率和產(chǎn)奶的有效量施用。平均比率通常為至少約1mg/天，優(yōu)選地是至少約2mg/天。出于經(jīng)濟(jì)上的原因和其它原因，日劑量通常是不大于約20mg/天，較普遍地是不大于約10mg/天，而最理想地是不大于5mg/天。
用于本發(fā)明的苯并咪唑化合物可以是任何對(duì)緩解豬胃潰瘍，特別是對(duì)豬胃潰瘍特別敏感的食管部分的潰瘍有效的雜環(huán)基烷基(亞硫酰基或硫基)苯并咪唑。典型地是可有效抑制豬胃上皮細(xì)胞中H+/K+三磷酸腺苷酶活性的苯并咪唑。
如上述已有技術(shù)中所示，此類苯并咪唑化合物中雜環(huán)基部分可以是吡啶基，咪唑基，咪唑啉基，苯并咪唑基，噻唑基，噻唑啉基，喹啉基或哌啶基，其中每個(gè)可以未被進(jìn)一步取代或具有1，2或3個(gè)環(huán)上取代基(相同或不相同)，只要取代基并非不可接受地影響用于本發(fā)明的苯并咪唑化合物的作用。這些取代基(相同或不相同的)可以選自氯、溴、氟、碘、烷基和氟化烷基，其中每個(gè)烷基可以是含有1，2，3或4個(gè)(優(yōu)選地是1個(gè))碳原子的直鏈或支鏈烷基。
同樣如上述已有技術(shù)中所示，與雜環(huán)基部分和亞硫?；蛄蚧糠值牧蛟酉噙B的烷基可以是含有1，2，3或4個(gè)(優(yōu)選地是1個(gè))碳原子的直鏈或支鏈烷基。在此用作證的是下列苯并咪唑吡甲硫唑-2-[2-吡啶基甲基亞硫?；鵠苯并咪唑;
吡甲硫唑的硫基類似物＊-2-[2-吡啶基甲硫基]苯并咪唑;
甲氧磺唑-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]苯并咪唑;和lansoprazole-2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑。
＊有時(shí)指作吡甲硫唑硫化物或還原的吡甲硫唑。
用于本發(fā)明最優(yōu)選的是2-[2-吡啶基甲基(亞硫?；蛄蚧鵠苯并咪唑，特別是包括吡甲硫唑，其硫基類似物，以及5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠苯并咪唑，包括甲氧磺唑。通常，特別是以某些施用方法例如粒劑注射法，吡甲硫唑可以提供良好的結(jié)果，按照由注射的粒劑延時(shí)并穩(wěn)定釋放的方法，其硫基類似物可以提供更好的結(jié)果。此類苯并咪唑的制備方法是公知的;有些已在專利中和在已有技術(shù)描述過程中引述的專利申請(qǐng)中公開。本發(fā)明有用的各種2-[2-吡啶基甲基硫基]苯并咪唑，它們的制備以及將它們轉(zhuǎn)變成本發(fā)明有用的相應(yīng)的2-[2-吡啶基甲基亞硫酰基]苯并咪唑的方法已在1988，8，3公開的歐洲專利申請(qǐng)302，720和/或上述英國專利1，234，058中公開，這些文獻(xiàn)在此只作為參考。許多這些化合物相似的有用的結(jié)構(gòu)變體以及它們的制備方法對(duì)本專業(yè)技術(shù)人員是顯而易見的。
另外，用于本發(fā)明的苯并咪唑化合物可以是任何可有效緩解豬胃潰瘍，特別是食管部分潰瘍的[苯并咪唑基(亞硫?；蛄蚧榛鵠苯胺。典型地是這些苯并咪唑可有效抑制酸分泌酶H+/K+三磷酸腺苷酶的活性。這些苯并咪唑中較優(yōu)選的是2-[(2-苯并咪唑基亞硫?；蛄蚧谆鵠苯胺，其可未進(jìn)一步被取代或具有選自氯、溴、氟、碘，每個(gè)都含有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基和氟化烷基的取代基(相同或不同)，只要這種取代基對(duì)用于本發(fā)明的苯并咪唑化合物的作用無不可接受的影響。此類苯并咪唑化合物的具體例證是2-[(2-苯并咪唑基硫基甲基]-N-甲基苯胺;
2-[(2-苯并咪唑基亞硫?；?甲基]-N-甲基苯胺;
2-[(2-苯并咪唑基硫基甲基]-4-甲基苯胺;
和2-[(2-苯并咪唑基亞硫酰基)甲基]-4-甲基苯胺。
苯并咪唑化合物可以口服，例如在飼料和水中，或者非腸道施用，例如與生長(zhǎng)激素一起或分別注射。較理想地是將生長(zhǎng)激素和苯并咪唑一齊或同時(shí)施用，即注射或植入一個(gè)在延時(shí)期內(nèi)(優(yōu)選地是基本相當(dāng)?shù)?它們通常可以分別同時(shí)釋放到豬循環(huán)系統(tǒng)中的劑量。此延時(shí)釋放可以通過一個(gè)含有苯并咪唑化合物流動(dòng)劑的植入的滲透泵來完成，或者可以通過在期望的時(shí)期內(nèi)可足以提供所需日劑量的通過緊密干燥的微粒狀苯并咪唑制成的注射的粒劑來完成。苯并咪唑化合物的施用比率和施用量可以是能明顯緩解(即預(yù)防或降低了嚴(yán)重程度)豬胃潰瘍，特別是對(duì)食管部分潰瘍有效的比率和量。這些將依賴于所用具體的苯并咪唑化合物的效力，品種的潰瘍敏感度或在豬的治療和保養(yǎng)環(huán)境里豬的其它特性。盡管施用比率和施用量可以各不相同，但其最普遍地是至少約1mg/天(優(yōu)選地是至少5mg/天)，通常不大于約50mg/天(優(yōu)選地是不大于25mg/天)。
下列具體實(shí)施例只做說明而對(duì)本發(fā)明的范圍無任何限制作用。
實(shí)施例1-4對(duì)幾種苯并咪唑化合物用作施用了PST的豬胃潰瘍緩解劑進(jìn)行試驗(yàn)。將體重為約90-100kg的雜交的60頭閹豬隨機(jī)地分成6組，每組10頭1組-對(duì)照組(即不施用PST也不施用苯并咪唑)。
2-6組-每日注射大劑量(20mg/天)的PST注射6天以加速潰瘍發(fā)展，研究潰瘍抑制作用。
3組(實(shí)施例1)-通過管飼法另外口服40mg/天甲氧磺唑。
4組(實(shí)施例2)-通過管飼法每日兩次每次20mg而另外口服40mg/天甲氧磺唑。
5組(實(shí)施例3)-每日兩次每次20mg另外注射40mg/天吡甲硫唑。
6組(實(shí)施例4)-每日兩次每次200mg另外注射400mg/天吡甲硫唑。
使用美國專利4，861，868中公開的具有在天然PST序列上連有N-丙氨酰的PST。對(duì)所有的豬隨意地喂細(xì)磨料、顆粒料和再次磨細(xì)料(18%蛋白質(zhì)并補(bǔ)充了0.25%賴氨酸)。6天后，由豬身上取出胃并依據(jù)下述系統(tǒng)對(duì)潰瘍進(jìn)行評(píng)價(jià)。
潰瘍的評(píng)價(jià)距與胃連接點(diǎn)5cm處切斷食管和十二指腸，分離出胃。將胃由幽門沿胃大彎直至食管開口5cm處切開。將胃排空，內(nèi)表面輕輕擦凈而不擦傷食管部分，將胃展開使其內(nèi)表面朝上，隨后，通過評(píng)價(jià)損傷的規(guī)模和深度確定所出現(xiàn)的潰瘍的嚴(yán)重程度。將環(huán)繞胃食管部分基本上所有地方的損傷指定為全部損傷，如果實(shí)際上還剩有部分上皮組織，則損傷被指定為部分損傷。潰瘍的深度可指定為輕度、中度或重度。輕度潰瘍是指上皮層表面只輕微有點(diǎn)變紅，糜爛深度為約0.25mm的潰瘍?yōu)橹卸?，而結(jié)果是在潰瘍區(qū)完全沒有了上皮層的深度糜料(例如幾個(gè)毫米)為重度。當(dāng)潰瘍規(guī)模(面積)和深度確定后，按下列數(shù)字表示法來評(píng)價(jià)潰瘍的嚴(yán)重程度部分和輕度-1全部和中度-7全部和輕度-3部分和重度-8部分和中度-5全部和重度-101-6組的潰瘍?cè)u(píng)價(jià)結(jié)果如表Ⅰ所示表Ⅰ20mg/天PST1組2組3組4組5組6組40mg20mg40mg400mg20mg/天甲氧磺唑甲氧磺唑吡甲硫唑吡甲硫唑?qū)φ誔ST每日一次每日二次每日一次每日二次豬數(shù)目 10 10110 10 10 10潰瘍?cè)u(píng)價(jià)0.108.002.401.600.500.00第5天時(shí)有一頭豬死亡，原因未確定，但沒有潰瘍產(chǎn)生。
結(jié)果顯示甲氧磺唑可很有效地緩解PST處理引起的豬胃潰瘍，而吡甲硫唑在更大程度上對(duì)緩解PST處理引起的豬胃潰瘍有效。
對(duì)比實(shí)施例A和B在實(shí)施例1-4的研究中，對(duì)另外的兩組，每組10頭豬，每頭以相同的方法和相同的用量(20mg/天)于同樣的6天內(nèi)分別施用150mg/天糠硝烯二胺(每日3次每次注射50mg)和800μg/天米索前列腺醇(每日2次每次管飼法口服400μg)。這兩組的潰瘍?cè)u(píng)價(jià)結(jié)果分別為4.90和6.67，由此說明此兩種治療對(duì)緩解PST處理的胃潰瘍基本無效。
實(shí)施例5-7如實(shí)施例1-4，對(duì)作為施用了PST引起的豬胃潰瘍緩解劑的吡甲硫唑進(jìn)行試驗(yàn)，將40頭體重約90-100kg雜交的閹豬隨機(jī)地分成下述4組，每組10頭。
1組-每日注射大劑量(20mg/天)的PST注射6天以加速潰瘍發(fā)展，研究潰瘍抑制作用。
2組(實(shí)施例5)-每日兩次每次20mg，即注射40mg/天吡甲硫唑。
3組(實(shí)施例6)-每日兩次每次5mg，即注射10mg/天吡甲硫唑。
4組(實(shí)施例7)-通過植入的Alzet泵穩(wěn)定輸注10mg/天吡甲硫唑。
所有的豬隨意地喂予細(xì)磨料、顆粒料和再次磨細(xì)的飼料(18%蛋白質(zhì)并補(bǔ)充了0.25%賴氨酸)。7天后，按實(shí)施例1-4中所述系統(tǒng)對(duì)所有存活的豬的胃進(jìn)行潰瘍?cè)u(píng)價(jià)，結(jié)果如表Ⅱ所示。
表Ⅱ20mg/天PST1組2組3組4組20mg5mg10mg/天未用吡甲硫唑吡甲硫唑吡甲硫唑吡甲硫唑每日二次每日二次(Alzet)豬數(shù)目 101101101101潰瘍?cè)u(píng)價(jià) 7.80c1.10a2.70ab4.30b1兩天內(nèi)(3-4天)4個(gè)治療組中每一組有一頭豬死亡。
實(shí)施例8-11以幾種不同施用方法給予吡甲硫唑或其硫基類似物試驗(yàn)其緩解每日注射實(shí)施例1-4中使用的同種PST引起的豬胃潰瘍的作用。將80頭體重約90-100kg雜交的閹豬隨機(jī)地分成下述8組，每組10頭1組-對(duì)照組(既不施用PST也不施用苯并咪唑)。
2組-以20mg/天PST注射28天。
3組(實(shí)施例8)-以20mg/天PST和40mg吡甲硫唑/天注射28天。
4組(實(shí)施例9)-20mgPST/注射6天，然后20mgPST/天和40mg吡甲硫唑/天注射22天。
5組(實(shí)施例10)-20mgPST/注射6天，然后3mgPST/天和10mg吡甲硫唑/天注射22天。
6組-20mgPST/注射6天，然后3mgPST/天注射22天。
7組-既不施用PST也不施用苯并咪唑22天，然后20mgPST/天注射6天8組-既不施用PST也不施用苯并咪唑22天;然后20mgPST/天和40mg/天的2-[2-吡啶基甲硫基]苯并咪唑注射6天。
所有的豬都隨意地喂予細(xì)磨料，顆粒料和再次磨細(xì)的飼料(18%蛋白質(zhì)并補(bǔ)充了0.25%賴氨酸)。29天后，根據(jù)實(shí)施例1-4中所述系統(tǒng)，對(duì)所有豬(除備注的)的胃進(jìn)行潰瘍?cè)u(píng)價(jià)，結(jié)果如表Ⅲ所示。
表Ⅲ1組2組3組4組5組6組7組8組豬數(shù)目 10 10110210310 10410 10潰瘍?cè)u(píng)價(jià) 0.1 6.1 0.9 1.0 0.1 0.656.7 1.11在第10、16和23天每天有一頭豬死亡。
2在第12天有一頭豬死亡。
3在第6天有一頭豬死亡。
4在第3天有一頭豬死亡，在潰瘍?cè)u(píng)價(jià)中沒有包括這頭豬。
5有跡象表明大概在最后的22天內(nèi)此時(shí)僅以3mg/天比率施用PST，食管部分的很大比例的重度潰瘍被治愈。
結(jié)果表明吡甲硫唑和其硫基類似物對(duì)緩解PST處理引起的豬胃潰瘍有較高療效。
盡管本發(fā)明具體實(shí)施方案已被公開，但做出各種不脫離本發(fā)明實(shí)際精神和范圍的修改對(duì)本專業(yè)技術(shù)人員是顯而易見的。因此，下述權(quán)利要求覆蓋了包括在整個(gè)本發(fā)明精神內(nèi)的所有這種修改。
權(quán)利要求
1.一種可緩解施用了外源生長(zhǎng)激素引起的豬的胃潰瘍的方法，包括給豬施用以緩解所述胃潰瘍有效量的選自雜環(huán)烷基(亞硫?；蛄蚧讲⑦溥蚝蚚苯并咪唑基(亞硫酰基或硫基烷基]苯胺的苯并咪唑化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中苯并咪唑化合物是2-[2-吡啶基甲基(亞硫酰基或硫基)苯并咪唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中苯并咪唑化合物是2-[2-吡啶基甲硫基]苯并咪唑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中苯并咪唑化合物是2-[2-吡啶基甲基亞硫?；鵠苯并咪唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中苯并咪唑化合物是5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠苯并咪唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中苯并咪唑化合物與生長(zhǎng)激素同時(shí)注射施用。
7.一種產(chǎn)品，其包含豬生長(zhǎng)激素和選擇雜環(huán)烷基(亞硫?；蛄蚧?苯并咪唑和[苯并咪唑基(亞硫?；蛄蚧?烷基]苯胺的苯并咪唑化合物，所述產(chǎn)品以適合于生長(zhǎng)激素能有效提高豬生長(zhǎng)速率，料-肉轉(zhuǎn)化率，瘦肉率或產(chǎn)奶量的量和比率，和苯并咪唑化合物能有效緩解豬胃潰瘍的量和比率并以可延時(shí)釋放到豬的循環(huán)系統(tǒng)中的形式將生長(zhǎng)激素和苯并咪唑化合物同時(shí)注射給豬。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的產(chǎn)品，其中苯并咪唑化合物是2-[2-吡啶基甲基(亞硫?；蛄蚧?苯并咪唑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的產(chǎn)品，其中苯并咪唑化合物是2-[2-吡啶基甲硫基]苯并咪唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的產(chǎn)品，其中苯并咪唑化合物是2-[2-吡啶基甲基亞硫酰基]苯并咪唑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的產(chǎn)品，其中苯并咪唑化合物是5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠苯并咪唑。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的產(chǎn)品，該產(chǎn)品可用于將生長(zhǎng)激素固體粒劑和苯并咪唑化合物固體粒劑同時(shí)給豬注射以達(dá)到所述的延時(shí)釋放作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了緩解由于施用外源生長(zhǎng)激素而引起的豬胃潰瘍的方法，該方法通過給豬施用選自雜環(huán)基烷基(亞硫酰基或硫基)苯并咪唑和[苯并咪唑基(亞硫?；蛄蚧?烷基]苯胺的苯并咪唑化合物而實(shí)現(xiàn)。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1082922SQ9310801
公開日1994年3月2日 申請(qǐng)日期1993年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月8日
發(fā)明者C·A·貝利, F·C·布昂諾莫, C·L·麥克勞克林, B·D·溫亞德 申請(qǐng)人:孟山都公司