專利名稱：新四環(huán)1,4-噁嗪化合化，其制備方法和含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的四環(huán)1，4-噁嗪化合物及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物。
它特別涉及化學(xué)式I的四環(huán)1，4-噁嗪化合物
其中*-A-D-E代表
其中p代表2或3，而m代表0，1或2；*X代表一個(gè)CH2基團(tuán)，此外，當(dāng)-A-D-E-代表
時(shí)X也可以代表一個(gè)氧原子；*n代表當(dāng)X代表一個(gè)CH2基團(tuán)時(shí)n為0或1，而當(dāng)X代表一個(gè)氧原子時(shí)n只能為1；*R代表一個(gè)氫原子或一個(gè)(C1-C10)烷基，(C3-C10)鏈烯基或(C3-C10)炔基，這些基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，同時(shí)可任意用一個(gè)或多個(gè)具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基來(lái)取代，或從苯基、噻吩基和吡啶基中選擇一個(gè)芳基來(lái)進(jìn)行取代，同時(shí)這些基團(tuán)可任意用一個(gè)或多個(gè)下列取代基進(jìn)行取代，可以選用的取代基如鹵原子，羥基，直鏈或支鏈的有1至6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基。
本發(fā)明的化合物在1，4-噁嗪環(huán)和鄰近它的環(huán)之間有一個(gè)反式環(huán)(trans ring)聯(lián)接。
不對(duì)稱碳原子的存在意味著本發(fā)明中的化合物既可以以外消旋混合物的形式存在，又可以以旋光異構(gòu)體的形式存在，它們也都包含在本發(fā)明中。
此外，化學(xué)式I中的化合物可以與藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成生理上可承受的酸加成鹽類，這也是本發(fā)明的一部分。
與本發(fā)明最接近的現(xiàn)有技術(shù)有-下式的苯并吡喃化合物
其中R2既不包括也不暗示前面所規(guī)定的A-D-E基團(tuán)，和X’代表一個(gè)氧原子(見EP 0 246 633)或一個(gè)CH2基團(tuán)(見EP 0 161 218)-還有在申請(qǐng)WO 93.24471中描述的下式化合物
這些物質(zhì)作用于D2多巴胺能受體，并且與其結(jié)合得十分緊密。因此，當(dāng)它們作為D2受體的阻斷劑時(shí)，可用于精神分裂癥的治療，而當(dāng)它們是D2受體的激活劑時(shí)，可用于帕金森病的治療。
然而，它們對(duì)于D2受體的強(qiáng)大作用意味著在應(yīng)用它們時(shí)將產(chǎn)生一些令人討厭的副作用，例如在作為阻斷劑時(shí)會(huì)產(chǎn)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，血內(nèi)催乳激素過(guò)多和閉經(jīng)，而作為激活劑時(shí)又有一些心血管和運(yùn)動(dòng)原效應(yīng)。
近期發(fā)現(xiàn)了一種新的多巴胺受體，叫做D3受體，它在邊緣系統(tǒng)的濃度很高，但在黑色紋狀(nigrostriat)細(xì)胞核和乳營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞中濃度很低。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)作用于多巴胺能系統(tǒng)的新型藥物的研究。新型藥物將以D3受體作為優(yōu)選目標(biāo)，這樣就可免除上面提到的典型的由于D2受體的激活所帶來(lái)的副作用。
用本發(fā)明的化合物在體外進(jìn)行了研究(與無(wú)性繁殖的D2和D3受體結(jié)合)，表明其象配位體一樣與D3多巴胺能受體具有高度的親合性，而與D2多巴胺能受體的親合性較小。
這種選擇性使得本發(fā)明的化合物在作用于多巴胺能系統(tǒng)的使用過(guò)程中不引起D2配體的不良反應(yīng)這種特性尤其具有價(jià)值。本發(fā)明中化合物的活性通過(guò)按照M.J.Millan，Eur.J.Pharmacol.(1994)，260，R3-R5的方法用D3拮抗劑原型(7-OH-DPAT)誘發(fā)的降溫轉(zhuǎn)換試驗(yàn)在體內(nèi)也得到了驗(yàn)證。
因此本發(fā)明的化合物不同于現(xiàn)有技術(shù)，不僅是它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且還有它們的藥理活性，這就使得它們?cè)谟糜谥委熍两鹕J.Neur.Transm.，(1993)，94，11-19]，記憶紊亂[Nature，(1990)，347，146-151 ]，藥物濫用[Science，(1993)，260，1814]，抑郁癥和精神病時(shí)發(fā)揮了有益的效果。
本發(fā)明也涉及了化學(xué)式I中化合物的制備方法，其特征是*化學(xué)式II的伯胺
其中X和n與前文中的規(guī)定相同而-A’-D-E-代表-(CH2)3-、-(CH2)4-、-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-，與化學(xué)式III的鹵代化合物反應(yīng)
其中Hal代表氯或溴原子，R’代表一個(gè)具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；從苯基、噻吩基和吡啶基中選擇的一個(gè)芳香基，這些芳基可任意用一個(gè)或多個(gè)下列取代基進(jìn)行取代，可以選用的取代基為鹵原子、羥基、和直鏈或支鏈的有1至6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基；或一個(gè)(C1-C9)烷基，(C2-C9)鏈烯基或(C2-C9)炔基，這些基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，同時(shí)可任意用一個(gè)或多個(gè)有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基來(lái)取代，或從苯基、噻吩基和吡啶基中選擇一個(gè)芳香基來(lái)取代，這些基團(tuán)可任意用一個(gè)或多個(gè)下列取代基進(jìn)行取代，可選用的取代基如鹵原子、羥基、和直鏈或支鏈的有1至6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，*獲得化學(xué)式IV的化合物
其中A’-D-E，X，n和R’與前文中的規(guī)定相同，
然后將化學(xué)式IV的化合物在近似-78℃的四氫呋喃中用氫化鋁鋰或在乙醇中用氫硼化鈉還原，*獲得化學(xué)式V的反式酰胺醇
其中A’-D-E，X，n和R’與前文中的規(guī)定相同，*然后室溫下將此化合物在四氫呋喃中用氫化鋁鋰還原，*獲得化學(xué)式VI的反式氨基醇
其中A，-D-E，X和n與前文中的規(guī)定相同，而R”與R的意義相同，但氫原子和甲基除外；*化學(xué)式VI的化合物用化學(xué)式VII的酸鹵處理；
其中Hal和Hal’可以是相同的，也可以不同，分別代表一個(gè)氯原子或溴原子，*獲得化學(xué)式VIII的化合物
其中A’-D-E，X，n和R”與前文中的規(guī)定相同；*此化合物用堿金屬的氫化物例如氫化鈉處理，*獲得化學(xué)式IX的化合物
其中A’-D-E，X，n和R”與前文中的規(guī)定相同，*然后將化學(xué)式IX的化合物用甲硼烷-甲硫醚處理*產(chǎn)生了化學(xué)式X的化合物
其中A’-D-E，X，n和R”與前文中的規(guī)定相同，*而當(dāng)R”代表一個(gè)芐基時(shí)，相應(yīng)的為化學(xué)式XI的化合物
其中A’-D-E，X和n與前文中的規(guī)定相同，將此化合物脫芐基獲得化學(xué)式XII的化合物
其中A’-D-E，X和n與前文中的規(guī)定相同，接著將此化合物用甲基化試劑處理，產(chǎn)生了化學(xué)式XIII的化合物
其中A’-D-E，X和n與前文中的規(guī)定相同，*化學(xué)式X，XII和XIII的化合物混在一起，形成了化學(xué)式I’的化合物的總體
其中A’-D-E，X，n和R與前文中的規(guī)定相同，通過(guò)以下的方式將此化合物氧化-在-A’-D-E-代表-(CH2)3-或-(CH2)4-的情況下可以在乙酸和水中用瓊斯試劑或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌進(jìn)行氧化，-在-A’-D-E-代表-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-的情況下用過(guò)氧化氫或間氯過(guò)苯甲酸進(jìn)行氧化，*獲得化學(xué)式I”的化合物
其中X，n和R與前文中的規(guī)定相同，而-A”-D-E-代表了基團(tuán)
其中p與前文中的規(guī)定相同而m’代表1或2；同時(shí)在-A”-D-E-代表
的情況下，相應(yīng)的化合物〔也就是說(shuō)更具體地相應(yīng)于式I”a的化合物
其中p，X，n和R與前文中的規(guī)定相同〕可用氫硼化鈉或氫化鋁鋰還原獲得化學(xué)式I”b的化合物
其中p，X，n和R與前文中的規(guī)定相同。
其中-A’-D-E-只代表-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-的化學(xué)式I’的化合物和化學(xué)式I”和I”b的化合物形成了化學(xué)式I的化合物的總體。
化學(xué)式I的旋光體按照文獻(xiàn)報(bào)道的方法既可以從化學(xué)式II的起始物質(zhì)的旋光體得到，又可以通過(guò)拆分化學(xué)式I的化合物的外消旋體獲得。
化學(xué)式I的化合物與藥用酸的鹽類可以按照后文中的實(shí)施例中指出的傳統(tǒng)方法獲得。
化學(xué)式II的起始物質(zhì)既可以是已知的成品，又可以從已知物質(zhì)按照后文中制備1和2中所描述的已知方法來(lái)獲得成品。
本發(fā)明也涉及了包含化學(xué)式I的化合物或其生理上可承受的鹽類作為活性成分與一種或多種適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑相混合或聯(lián)合的藥物組合物。
如此得到的藥物組合物通常以含有0.5至25mg活性成分的劑量形式存在。例如，它們可以制成片劑，糖衣藥丸，膠囊，栓劑，注射用或口服用的溶液劑型，可以根據(jù)所使用的劑型通過(guò)口服，直腸的或非腸道的途徑給藥。
劑量可以根據(jù)病人的年齡和體重，給藥途徑和相應(yīng)的療法來(lái)變化，并在0.5至25mg活性成分每日1至3次范圍內(nèi)變化。
后面的實(shí)施例是非限制性的實(shí)施例，用來(lái)解釋本發(fā)明。
熔點(diǎn)既可用Kofler熱板(K)測(cè)定，又可以用顯微鏡下的熱板(MK)測(cè)定。
起始物質(zhì)的合成下面實(shí)施例中使用的起始物質(zhì)按如下方法制備制備13-氨基-4-氧代環(huán)戊二烯并[g]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃鹽酸鹽
步驟A3-(茚-5-基氧代)丙腈40.2g的5-茚醇、3ml 40％的氫氧化四烴銨(Triton B)的甲醇溶液和新蒸餾得到的200ml丙烯腈在室溫下混合。混合物加熱回流48小時(shí)后，盡可能地蒸除丙烯腈。殘留物用乙酸乙酯溶解，并用N氫氧化鈉溶液，N鹽酸和氯化鈉的飽和水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥后，濃縮，而后殘留物用二異丙醚重結(jié)晶，得到40g的所需化合物。
熔點(diǎn)(K)66℃，產(chǎn)率71％。
步驟B3-(茚-5-基氧代)丙酸從前一步中獲得的20.9g化合物在33ml濃硫酸和44ml水中加熱回流4小時(shí)。而后加入250ml水，全部溶液在冰浴中冷卻。過(guò)濾形成的固體，用水洗滌并在真空中干燥，而后用二異丙醚重結(jié)晶，得到11.4g的所需化合物。
步驟C4-氧代環(huán)戊二烯并[g]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃在0℃的145ml氯仿中，向從前一步獲得的14.8g的化合物中加入2滴二甲基甲酰胺，而后在15分鐘內(nèi)逐滴地加入共9.4ml的草酰氯。全部樣品在室溫下攪拌2小時(shí)，而后冷至0℃，并在20分鐘內(nèi)分批向溶液加入14.3g的氯化鋁。全部樣品在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，而后加入500ml冰冷的3N鹽酸水解，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用N鹽酸，N氫氧化鈉溶液和水洗滌，而后用硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物在二氧化硅上用色譜法分離(洗脫液二氯甲烷)得到12.4g的油狀所需化合物。
產(chǎn)率81％。
步驟D4-肟基環(huán)戊二烯并[g]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃16.2g前一步獲得的化合物，25.1g的鹽酸羥胺和25.1g的乙酸鈉在172ml的乙醇中加熱回流1小時(shí)。蒸干溶劑，將殘留物用二氯甲烷溶解并用水洗滌。用硫酸鎂干燥后，蒸干，而后用乙醇重結(jié)晶，獲得11.3g的所需化合物。
熔點(diǎn)(K)72-76℃，產(chǎn)率65％。
步驟E4-對(duì)—甲苯磺酰氧亞氨基環(huán)戊二烯并[g]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃0℃時(shí)，向在55ml的吡啶中的前一步獲得的11.2g的化合物中分次加入12.6g的甲苯磺酰氯。0℃將全部樣品攪拌3小時(shí)，而后室溫?cái)嚢?0小時(shí)，隨后加入600ml的水，并用乙醚萃取。合并的醚相用水、0.5N硫酸和水洗滌，而后用硫酸鎂干燥，濃縮后得到19.1g的所需化合物。
熔點(diǎn)(K)134℃，產(chǎn)率97％。
步驟F標(biāo)題產(chǎn)物0℃時(shí)，向乙醇中的乙醇鈉(由1.4g鈉和53ml的無(wú)水乙醇制得)加入到69ml苯中的前一步獲得的19g化合物內(nèi)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，冰箱內(nèi)放置過(guò)夜，過(guò)濾形成的固體，并用苯洗滌。將120ml的4N鹽酸，在劇烈攪拌的同時(shí)倒入濾液中，過(guò)濾形成的固體并將其在真空中干燥，得到8.55g鹽酸鹽形式的所需化合物。
熔點(diǎn)(K)＞260℃，產(chǎn)率67％。
制備22，3，5，6，7，8-六氫-8-氧-7-氨基萘并[2，3-b]噻吩鹽酸鹽
步驟12，3，5，6，7，8-六氫-8-肟基萘并[2，3-b]噻吩在裝有機(jī)械攪拌器的250ml雙頸瓶中，將10.2g(50mmol)的2，3，5，6，7，8-六氫-8-氧萘并[2，3-b]噻吩(按照W.Carruthers et al；J.Chem.Soc.，1962，P.704-708制備)，14.6g(210mmol)的NH2OH/HCl和14.6g(177mmol)的乙酸鈉溶于100ml乙醇中，并將混合物加熱回流1小時(shí)。待其恢復(fù)至室溫后，用100mlCH2Cl2溶解反應(yīng)混合物，而后過(guò)濾。濃縮濾液。殘留物用200mlCH2Cl2和100ml水溶解。分離兩相，有機(jī)相用水洗滌四次，每次用50ml的水，而后用硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮得到9.96g的預(yù)期產(chǎn)物。產(chǎn)率91％。
步驟22，3，5，6，7，8-六氫-8-對(duì)-甲苯磺酰肟基萘并[2，3-b]噻吩在裝有機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟诠艿?50ml雙頸瓶中，將步驟1獲得的9.9g(45mmol)的產(chǎn)物溶于55ml吡啶。將此溶液冷至0℃，分次加入12.9g(68mmol)的甲苯磺酰氯。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入0℃的NaHCO3水溶液(200ml)。水相用CH2Cl2萃取4次。合并有機(jī)相，用1N HCl洗兩次，而后用硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮得到15.4g的預(yù)期產(chǎn)物。產(chǎn)率92％。
步驟3標(biāo)題產(chǎn)物在裝有機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟诠艿?50ml三頸燒瓶中，將0.58g(25mmol)的鈉分次加入21ml無(wú)水乙醇中。將這樣獲得的乙醇鈉溶液冷卻至0-5℃，并加入溶有步驟2得到的7.8g(21mmol)的產(chǎn)物的54ml苯。室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液倒入0℃的4N HCl的水溶液(100ml)。將此法得到的溶液真空濃縮而不進(jìn)行干燥，并過(guò)濾棕色固體，而后將其干燥得到3.3g的預(yù)期產(chǎn)物。產(chǎn)率62％。
實(shí)施例1反式-3，4，4a，11b-四氫-10-氧代環(huán)戊二烯并[g]-1，4-噁嗪并[5，6-c]-4-丙基-5H-苯并吡喃及其鹽酸鹽
步驟A3-丙酰胺基-4-氧代環(huán)戊二烯并[g]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃在室溫下先將260ml 5％的碳酸鈉水溶液，而后將4.6ml的丙酰氯加入由制備1得到的8.45g化合物于260ml乙酸乙酯的懸浮液中。全部樣品室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，分離兩相，水相用二氯甲烷回萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并濃縮得到8.55g的所需化合物。
熔點(diǎn)(K)159℃，產(chǎn)率94％。
步驟B3-丙酰胺基-4-羥基環(huán)戊二烯并[g]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃室溫下，分次向在165ml乙醇中的8.5g由前一步獲得的化合物內(nèi)加入1.3g的氫硼化鈉，并將全部樣品室溫?cái)嚢?4小時(shí)，而后蒸干。殘留物用水溶解并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，而后濃縮得到8.4g的所需化合物(順式/反式25/75)。產(chǎn)率98％。
步驟C反式-3-丙胺基-4-羥基環(huán)戊二烯并[g]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃室溫下，在30分鐘內(nèi)分次把懸浮于90ml四氫呋喃中的8.3g由前一步獲得的化合物加入到45ml含有3.02g氫化鋁鋰的四氫呋喃。全部樣品室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，而后回流1小時(shí)，用冰冷卻并用2.1ml的水水解，接著加入1.67ml 20％的氫氧化鈉溶液，然后再加入7.6ml的水，并且在室溫下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾所得的鹽，并將其用四氫呋喃洗滌，而后將濾液濃縮。這樣獲得的殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶兩次后得到3.6g的所需化合物(100％反式)。熔點(diǎn)(K)152℃，產(chǎn)率46％。
步驟D反式-3-(N-丙基-N-氯乙酰胺基)-4-羥基環(huán)戊二烯并[g]-3，4-二氫-2H-苯并吡喃室溫下，向懸浮于210ml乙酸乙酯中的由前一步得到的3.5g化合物中先加入210ml的5％碳酸鈉水溶液，而后加入1.67ml的氯乙酰氯。全部樣品室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，分離兩相，水相用二氯甲烷回萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并濃縮得到4.6g所需化合物。為定量收率。
步驟E反式-3，4，4a，11b-四氫-3-氧代環(huán)戊二烯并[g]-1，4-噁嗪并[5，6-c]-4-丙基-5H-苯并吡喃室溫下，在10分鐘中逐滴地向含有0.84g氫化鈉的25ml四氫呋喃中加入溶有4.5g由前一步得到的化合物的70ml四氫呋喃和20ml乙腈。全部樣品室溫?cái)嚢?4小時(shí)，而后在0℃，通過(guò)加入9ml甲醇來(lái)破壞過(guò)量的氫化鈉。全部蒸干后用二氯甲烷溶解，并用水清洗，分離兩相，并用二氯甲烷回萃取水相。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并濃縮得到3.9g的所需化合物。熔點(diǎn)(K)160℃，產(chǎn)率97％。
步驟F反式-3，4，4a，11b-四氫環(huán)戊二烯并[g]-1，4-噁嗪并[5，6-c]-4-丙基-5H-苯并吡喃室溫下，逐滴地向150ml四氫呋喃中的由前一步獲得的3.8g化合物內(nèi)加入12.5ml的甲硼烷-甲硫醚。全部樣品加熱回流過(guò)夜，冷卻并加入26ml甲醇分解，而后在又加熱回流3小時(shí)之后蒸干。這樣得到的殘留物在二氧化硅上用色譜法分離(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯94/6)得到2.58g的所需化合物。熔點(diǎn)(K)82℃，產(chǎn)率79％。
步驟G標(biāo)題產(chǎn)物分次向溶有1.16g前一步得到的化合物的150ml乙酸和30ml水中加入2.86g的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，而后全部樣品加熱回流5小時(shí)。蒸干后殘留物用二氯甲烷溶解，并用硅藻土過(guò)濾。蒸干后，殘留物在二氧化硅上用色譜法分離(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯)得到0.37g游離堿。
用乙酸乙酯重結(jié)晶后，熔點(diǎn)(MK)122-123℃。
該產(chǎn)物用乙醚/四氫呋喃混合物溶解，并向里面加入1.1當(dāng)量的3.7N氯化氫乙醚液，并過(guò)濾所形成的固體，用乙醚洗滌，而后真空干燥得到0.38g鹽酸鹽形式的標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)(MK)210-213℃，產(chǎn)率28％。
實(shí)施例2反式-3，4，4a，5，6，8，9，11b-八氫噻吩并[2，3-b]-1，4-噁嗪并[3，2-h]-4-丙基-2H-萘及其鹽酸鹽
步驟12，3，5，6，7，8-六氫-8-氧-7-丙酰胺基萘并[2，3-b]噻吩在裝有機(jī)械攪拌器的250ml三頸燒瓶中，2.56g(10mmol)由制備2獲得的產(chǎn)物懸浮在74.5ml的乙酸乙酯中。在室溫下加入74.5ml的5％Na2CO3水溶液，并劇烈攪拌兩相混合物，直至溶解完全。室溫下，將1.3ml(15mmol)的丙酰氯加入兩相溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，分離水相和有機(jī)相，并用乙酸乙酯萃取水相三次。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并濃縮得到2.47g的預(yù)期產(chǎn)物。產(chǎn)率90％。
步驟2反式-2，3，5，6，7，8-六氫-8-羥基-7-丙酰胺基萘并[2，3-b]噻吩在裝有機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟诠艿?升三頸燒瓶中，3.8g(99.5mmol)AlLiH4懸浮在850ml無(wú)水四氫呋喃。在-78℃，緩慢加入溶有22.8g(253mmol)由步驟1得到的產(chǎn)物的1060ml無(wú)水四氫呋喃并同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于-70℃。在-78℃攪拌2小時(shí)后，向反應(yīng)混合物內(nèi)緩慢地加入2.5ml NH4Cl飽和水溶液，并使反應(yīng)物達(dá)到室溫。過(guò)濾沉淀物，并用大量的四氫呋喃洗滌。濾液真空濃縮。殘留物(黑色蛋糖霜)在二氧化硅上用色譜法純化(CH2Cl2/乙酸乙酯90/10)得到15g的預(yù)期產(chǎn)物。產(chǎn)率65％。
步驟3反式-2，3，5，6，7，8-六氫-8-羥基-7-(N-丙胺基)萘并[2，3-b]噻吩在裝有磁性攪拌器和氮?dú)馊肟诠艿?00ml三頸燒瓶?jī)?nèi)，2.3g(61mmol)AlLiH4懸浮在75ml無(wú)水四氫呋喃中。在室溫下緩慢加入溶有6.2g(24.5mmol)由步驟2得到的產(chǎn)物的97ml無(wú)水四氫呋喃。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，通過(guò)接連地加入1.6ml水，1.3ml 20％的NaOH水溶液和5.8ml的水，使反應(yīng)停止。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)，而后過(guò)濾。用大量的四氫呋喃洗滌沉淀物，并將濾液真空濃縮，可得到1.37g蛋糖霜形式的預(yù)期產(chǎn)物。產(chǎn)率97％。
步驟4反式-2，3，5，6，7，8-六氫-8-羥基-7-(N-丙基-N-氯乙酰胺基)-萘并[2，3-b]噻吩在裝有機(jī)械攪拌器的2升三頸燒瓶中，7.37g(28mmol)由步驟3獲得的產(chǎn)物溶解在420ml乙酸乙酯中。在室溫下，接連加入420ml 5％的Na2CO3水溶液和3.34ml(42mmol)氯乙酸。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，分離有機(jī)相和水相，并將水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥，而后濃縮。殘留物在二氧化硅上用色譜法純化(CH2Cl2/乙酸乙酯90/10)，得到6.69g的固體形式的預(yù)期產(chǎn)物，熔點(diǎn)(K)162-164℃，產(chǎn)率70％。
步驟5反式-3，4，4a，5，6，8，9，11b-八氫噻吩并[2，3-b]-3-氧-1，4-噁嗪并[3，2-h]-4-丙基-2H-萘在裝有磁性攪拌器和氮?dú)馊肟诠艿?00ml三頸燒瓶中，2g(49.3mmol)NaH(60％在油內(nèi)，預(yù)先用戊烷洗滌脫脂)懸浮在37ml無(wú)水四氫呋喃中。在室溫下，緩緩加入溶有6.69g(19.7mmol)由步驟4獲得的產(chǎn)物的97ml無(wú)水四氫呋喃和27ml無(wú)水乙腈。在室溫下攪拌6小時(shí)后，通過(guò)緩慢地加入水，并同時(shí)用冰水浴冷卻反應(yīng)混合物，使得反應(yīng)終止。用H2O(200ml)和CH2Cl2(100ml)溶解反應(yīng)混合物，分離兩相，水相用CH2Cl2(每次50ml)萃取3次。合并有機(jī)相，并用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮后得到5.86g固體形式的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)(K)168-170℃，產(chǎn)率98％。
步驟6標(biāo)題產(chǎn)物在裝有磁性攪拌器，冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?00ml雙頸瓶中，4.83g(15.9mmol)由步驟5獲得的產(chǎn)物溶解在182ml無(wú)水四氫呋喃中。在室溫下緩緩加入15.9ml(15.9mmol)的甲硼烷-甲硫醚[BH3.S(CH3)2]?；亓鲾嚢?2小時(shí)后，緩緩加入甲醇，并同時(shí)用冰水浴冷卻反應(yīng)混合物，使反應(yīng)終止。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘留物用200ml甲醇溶解，并加入1ml 37％HCl的水溶液，繼而加熱回流1.5小時(shí)，然后真空濃縮。固體殘留物用100ml的乙醚和100ml的1N氫氧化鈉溶液溶解。水相每次用60ml的乙醚萃取四次。合并有機(jī)相，并用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮后，得到5.14g稠厚的油。用100ml的乙醚溶解這些殘留物，并通過(guò)加入氯化氫的乙醚液沉淀得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題產(chǎn)物(4.67g，產(chǎn)率90％)。
熔點(diǎn)(K)＞260℃。
1H NMR200 MHz(CDCl3/TMS)，δ13.15ppm(NH+，可與D2O交換的不穩(wěn)定峰)；7.3(s，1H)；6.9(s，1H)；5.25(d，1H)；4.65(td，1H)；4.15(dd，1H)；3.5(d，1H)；3.2-3.4(m，5H)；2.7-3.1(m，5H)； 2.3-2.6(m，2H)；1.7-2.1(m，2H)；1.05(t，3H)。
實(shí)施例3反式-3，4，4a，5，6，8，9，11b-八氫-10-氧噻吩并[2，3-b]-1，4-噁嗪并[3，2-h]-4-丙基-2H-萘
在裝有磁性攪拌器和冷凝器的250ml雙頸瓶中，3.56g(10.9mmo1)實(shí)施例2中鹽酸鹽形式的標(biāo)題產(chǎn)物溶解在77ml水中。接連地向此溶液中加入5.5ml 1N HCl的水溶液和1.56ml(13.75mmol)30％H2O2。將混合物加熱至80℃，并在此溫度下攪拌0.5小時(shí)。待回復(fù)至室溫后，通過(guò)加入1N氫氧化鈉溶液使反應(yīng)混合物堿化。水相用乙醚萃取3次，每次用50ml乙醚。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮得到3.57g稠厚的油。這些殘留物在二氧化硅上用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/甲醇；97/3)得到1.09g的低極性亞砜和1.39g的高極性亞砜。兩種亞砜分別用22ml和28ml的乙酸乙酯重結(jié)晶，并可能得到0.62g的低級(jí)性亞砜和0.87g的高極性亞砜，即總產(chǎn)率為62％。
-低極性亞砜熔點(diǎn)(MK)170-171℃。
1HNMR 400MHz(DMSO d6/TMS)，δ7.75(s，1H)；7.3(s，1H)；4.25(d，1H)；4.0-3.8(m，2H)；3.7-3.1(m，4H)；2.8(m，3H)；2.3(m，3H)；2.05(m，1H)；1.5(m，4H)；0.9(t，3H).
-高極性亞砜熔點(diǎn)(MK)169-170℃。
1H NMR 200MHz(DMSO d6/TMS)，δ7.75(s，1H)；7.3(s，1H)；4.25(d，1H)；4.0-3.8(m，2H)；3.7-3.1(m，4H)；2.8(m，3H)；2.3(m，3H)；2.05(m，1H)；1.5(m，4H)；0.9(t，3H)。
實(shí)施例4藥理學(xué)研究證明了與D2受體相比，對(duì)D3受體具有選擇性在體外通過(guò)D2和D3受體結(jié)合技術(shù)，在體內(nèi)通過(guò)本發(fā)明的產(chǎn)物調(diào)整由D3多巴胺能拮抗劑7-OH-DPAT引起鼠的降溫的能力。
1.材料和方法
1.1體外-結(jié)合本發(fā)明的化合物對(duì)于D3和D2受體的親合力可以在制備膜上來(lái)測(cè)定，用[125I]碘代舒必利(iodosulpride)作為放射配體，雷氯必利(10μm)測(cè)量非特異性結(jié)合。結(jié)果用IC50值來(lái)表示。
1.2體內(nèi)-鼠的降溫實(shí)驗(yàn)采用體重為200-250g的雄性Wistar鼠，分別放在可以自由接近食物和水的籠里。將產(chǎn)物溶于蒸餾水中，并在其中加入幾滴乳酸。通過(guò)皮下按1.0ml/kg的體積進(jìn)行注射。劑量以堿的形式表達(dá)。鼠的直腸溫度用一個(gè)數(shù)字型熱敏探針記錄(Millan et al.J.P.E.T.，1993，264，P.1364-1376)。在第一階段，給鼠注射試驗(yàn)用的化合物或載體而后將它們放回籠子30分鐘。然后再給鼠注射7-OH-DPAT(0.16mg/kg)，并再次將它們放回籠子。30分鐘后，測(cè)定直腸溫度，并與基礎(chǔ)值比較測(cè)得差值(ΔT℃)。按照Finney法(Statistical Method in Biological Assays，2nd ed.，HafnerPublishing，New York，1964)計(jì)算降低50％的7-OH-DPAT效應(yīng)時(shí)的抑制劑量(95％置信限)。
2.結(jié)果2.1結(jié)合本發(fā)明的化合物與D3受體的親合性(IC50)為10-9M至10-7M，而它與D2受體的親合性為10-7M至10-5M。
2.2鼠的降溫在降溫模型中，用實(shí)施例2中化合物的性能說(shuō)明了本發(fā)明的化合物對(duì)于體內(nèi)的D3受體所產(chǎn)生的效應(yīng)。下表中列出了實(shí)驗(yàn)過(guò)程中測(cè)得的數(shù)據(jù)
(a)數(shù)值為平均值±偏差(sem)，每個(gè)值的n≥5*根據(jù)Dunnett試驗(yàn)對(duì)于載體/7-OH-DPAT的P＜0.05抑制劑量(ID50) (95％C.L.＝95％置信限)是0.41(0.19-0.87)mg/kg，皮下注射，這些清楚地證明了本發(fā)明的化合物不僅能識(shí)別體外的D3受體，而且在體內(nèi)，通過(guò)其中介物在相同的D3受體中發(fā)揮了作用。
權(quán)利要求
1.化學(xué)式I的四環(huán)1，4-噁嗪化合物
其中*-A-D-E-代表
其中p代表2或3而m代表0，1或2；*X代表一個(gè)CH2基團(tuán)，此外當(dāng)-A-D-E-代表
時(shí)，X也可以代表一個(gè)氧原子；*n代表當(dāng)X代表一個(gè)CH2基團(tuán)時(shí)為0或1，而當(dāng)X代表一個(gè)氧原子時(shí)只能為1；*R代表一個(gè)氫原子或一個(gè)(C1-C10)烷基，(C3-C10)鏈烯基或(C3-C10)炔基，這些基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，同時(shí)可任意用一個(gè)或多個(gè)有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基來(lái)取代，或從苯基，噻吩基和吡啶基中選擇一個(gè)芳基來(lái)進(jìn)行取代，同時(shí)這些基團(tuán)可任意用一個(gè)或多個(gè)下列取代基進(jìn)行取代，可以選用的取代基為鹵原子，羥基，直鏈或支鏈的有1至6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基；此化合物在1，4-噁嗪環(huán)和鄰近它的環(huán)之間具有反式環(huán)聯(lián)接，存在著外消旋形式和旋光異構(gòu)體形式，它們也可與藥用酸形成加成的鹽類。
2.權(quán)利要求1的化合物，是反式-3，4，4a，5，6，8，9，11b-八氫噻吩并[2，3-b]-1，4-噁嗪并[3，2-h]-4-丙基-2H-萘及其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于*化學(xué)式II的伯胺
其中X和n與權(quán)利要求1的規(guī)定相同，而-A’-D-E-代表-(CH2)3，-(CH2)4-，-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-，與化學(xué)式III的鹵代化合物反應(yīng)
其中Hal代表一個(gè)氯或溴原子，而R’代表一個(gè)具有1至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；從苯基，噻吩基和吡啶基中選擇的一個(gè)芳香基，這些芳基可任意用一個(gè)或多個(gè)下列取代基進(jìn)行取代，可以選用的取代基為鹵原子，羥基，直鏈或支鏈的有1至6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基；或一個(gè)(C1-C9)烷基，(C2-C9)鏈烯基或(C2-C9)炔基，這些基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，同時(shí)可任意用一個(gè)或多個(gè)有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基來(lái)取代，或用從苯基，噻吩基和吡啶基中選擇的一個(gè)芳香基來(lái)取代，這些基團(tuán)可任意用一個(gè)或多個(gè)下列取代基進(jìn)行取代，可選用的取代基如鹵原子，羥基，直鏈或支鏈的有1至6個(gè)碳原子的烷基和烷氧基，*獲得化學(xué)式IV的化合物
其中A’-D-E，X，n和R’與前文中的規(guī)定相同，然后將化學(xué)式IV的化合物在近似-78℃的四氫呋喃中用氫化鋁鋰或在乙醇中用氫硼化鈉還原，*獲得化學(xué)式V的反式酰胺醇
其中A’-D-E，X，n和R’與前文中的規(guī)定相同，*然后室溫下將此化合物在四氫呋喃中用氫化鋁鋰還原*獲得化學(xué)式VI的反式氨基醇
其中A’-D-E，X和n與前文中的規(guī)定相同，而R”與R的意義相同，氫原子和甲基除外；*化學(xué)式VI的化合物用化學(xué)式VII的酸鹵處理
其中Hal和Hal’可以是相同的，也可以不同，分別代表一個(gè)氯原子或溴原子，*獲得化學(xué)式VIII的化合物
其中A，-D-E，X，n和R”與前文中的規(guī)定相同；*此化合物用堿金屬的氫化物處理，*獲得化學(xué)式IX的化合物
其中A’-D-E，X，n和R”與前文中的規(guī)定相同，*然后將化學(xué)式IX的化合物用甲硼烷-甲硫醚處理，*產(chǎn)生了化學(xué)式X的化合物
其中A’-D-E，X，n和R”與前文中的規(guī)定相同，*而當(dāng)R”代表一個(gè)芐基時(shí)，相應(yīng)的如化學(xué)式XI的化合物
其中A’-D-E，X和n與前文中的規(guī)定相同，將此化合物脫芐基，*獲得化學(xué)式XII的化合物
其中A’-D-E，X和n與前文中的規(guī)定相同，接著將此化合物用甲基化試劑處理，產(chǎn)生了化學(xué)式XIII的化合物
其中A’-D-E，X和n與前文中的規(guī)定相同，*化學(xué)式X，XII和XIII的化合物混在一起，形成了化學(xué)式I’的化合物的總體
其中A’-D-E，X，n和R與前文中的規(guī)定相同，通過(guò)以下的方式將此總體化合物氧化-在-A’-D-E-代表-(CH2)3-或-(CH2)4-的情況下可以在乙酸和水中用瓊斯試劑或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌進(jìn)行氧化，或-在-A’-D-E-代表-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-的情況下用過(guò)氧化氫或間氯過(guò)苯甲酸進(jìn)行氧化，*獲得化學(xué)式I”的化合物
其中X，n和R與前文中的規(guī)定相同而-A”-D-E-代表了基團(tuán)
其中p與前文中的規(guī)定相同，而m’代表1或2；同時(shí)在-A”-D-E-代表
的情況下，相應(yīng)的化合物〔也就是說(shuō)更具體地相應(yīng)于式I”a的化合物
其中p，X，n和R與前文中的規(guī)定相同〕可用氫硼化鈉或氫化鋁鋰還原*獲得化學(xué)式I”b的化合物
其中p，X，n和R與前文中的規(guī)定相同；其中-A’-D-E-僅代表-S-(CH2)2-或-S-CH＝CH-的化學(xué)式I’的化合物和化學(xué)式I”和I”b的化合物形成了化學(xué)式I的化合物的總體，化學(xué)式I化合物的旋光體既可以從化學(xué)式II的起始物質(zhì)的旋光體得到，又可以通過(guò)拆分化學(xué)式I的化合物的外消旋體獲得，并且如果需要的話，用此法獲得的化學(xué)式I的化合物可以用藥用酸處理得到相應(yīng)的酸加成鹽。
4.可以用于治療帕金森病，記憶紊亂，由于藥物濫用引起的紊亂，抑郁癥和精神病情形的藥物組合物包含了根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物作為活性成分，同時(shí)還有1種或多種藥用賦形劑。
全文摘要
下列化學(xué)式的新四環(huán)1，4-噁嗪化合物。其中A-D-E，X，n和R與說(shuō)明書中的規(guī)定相同，可以是外消旋體和旋光異構(gòu)體形式。這些化合物及其生理上可承受的鹽均可用作藥物。
文檔編號(hào)A61P25/24GK1156147SQ9611453
公開日1997年8月6日 申請(qǐng)日期1996年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月9日
發(fā)明者J·L·派格里昂, B·古曼特, J·C·哈曼吉, M·米蘭, V·奧迪諾特 申請(qǐng)人:阿迪爾公司