專(zhuān)利名稱(chēng)：：泊洛沙姆在制備治療眼藥制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新輔料在眼藥制劑中的應(yīng)用，確切地談是將泊洛沙姆加在雙氯芬酸鈉滴眼液中的技術(shù)。泊洛沙姆是1985年收載進(jìn)美國(guó)NF新增輔料，七十年代以來(lái)，應(yīng)用發(fā)展非常迅速，它是一種多用途的藥用輔料?？捎糜谌閯⑵瑒?、軟膏劑、混懸劑及控釋制劑的乳化劑，也可作為增溶劑、分散劑、文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，日本十字株式會(huì)社，將泊洛沙姆制成液體制劑，用于心臟手術(shù)、體外循環(huán)、防止溶血。美國(guó)將泊洛沙姆用于靜脈注射劑的乳化劑，因?qū)θ梭w不參與代謝，因此十分安全可靠，英國(guó)在治療青光眼制劑(乙酰唑胺滴眼液)中，加入泊洛沙姆后，制劑由液體在體溫下轉(zhuǎn)變?yōu)槟z的制劑，解決了乙酰唑胺的穩(wěn)定性，也解決了PH值為5以下，滴眼液對(duì)眼組織的刺激。80年代初，國(guó)外在泊洛沙姆作為安全乳和脂肪乳，注射液的乳化劑等方面的應(yīng)用，均收到良好的效果，而國(guó)內(nèi)有關(guān)泊洛沙姆應(yīng)用還未見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。用于眼藥制劑的也為我們首創(chuàng)。本發(fā)明的目的公開(kāi)一種以泊洛沙姆作為具有優(yōu)良性能的藥用輔料，采用泊洛沙姆用于眼藥制劑，對(duì)提高藥物制劑的內(nèi)在質(zhì)量增強(qiáng)制劑的穩(wěn)定性，減少消炎鎮(zhèn)痛藥對(duì)眼睛的刺激性效果十分顯著。本發(fā)明的目的通過(guò)如下方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的名稱(chēng)中文名泊洛沙姆英文名Poloxamer結(jié)構(gòu)式HO(CH2CH2O)A[CHCH2O]B(CH2CH2O)CH泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯[即α-氫-W-羥聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，在共聚物中，a為2-130，b為15-67]，聚氧丙烯數(shù)為標(biāo)示量的85.0-115.0％，聚氧乙烯數(shù)為標(biāo)示量的±1。平均分子量為1000-7000的應(yīng)為標(biāo)示量的90.0-110.0％平均分子量為7000以上的應(yīng)為標(biāo)示量的80.0-120.0％。性狀本品為白色或微黃色半透明蠟狀固體，應(yīng)用濃度范圍泊洛沙姆1-20％。目前，臨床對(duì)于眼術(shù)后，創(chuàng)傷及感染等原因等引起的眼部炎癥的治療仍以類(lèi)固醇激素類(lèi)藥物為主，但此類(lèi)藥物由于其免疫抑制作用，對(duì)于感染性眼炎，實(shí)不相宜。雙氯芬酸鈉具有很強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，這是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界眾所周知的，但由于它受刺激性強(qiáng)這一因素的影響，多年來(lái)，對(duì)于它多種制劑的研制受到了局限性，國(guó)內(nèi)有關(guān)方面的制劑只有片劑、噴霧劑等。因此為使這一高效的治療藥用于眼藥制劑，我們?cè)隽舜罅康膶?shí)驗(yàn)研究工作，加入其它的輔料后，未能解決這一難題，難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效。我們重新設(shè)計(jì)處方，在處方中應(yīng)用泊洛沙姆，不僅改善了刺激性，增加了滴眼液在眼內(nèi)的滯留時(shí)間，延長(zhǎng)了藥效。同時(shí)也增加了制劑的穩(wěn)定性，使雙氯芬酸鈉滴眼液充分發(fā)揮出特有的治療效能。幾種處方篩選過(guò)程(100ml量處方主藥輔料用量(g)刺激性1雙氯芬酸鈉羥丙基甲基纖維素2.0強(qiáng)2同上甲基纖維素5.0強(qiáng)3同上β-環(huán)糊精3.0強(qiáng)4同上同上5.0強(qiáng)5同上泊洛沙姆5.0微弱</table></tables>藥理學(xué)、藥效學(xué)、臨床驗(yàn)證效果泊洛沙姆的應(yīng)用，在國(guó)內(nèi)眼藥領(lǐng)域，無(wú)疑為一種創(chuàng)舉，得到了國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家的認(rèn)同和好評(píng)，將加有泊洛沙姆的雙氯芬酸鈉滴眼液進(jìn)行，藥理學(xué)、藥效學(xué)研究，臨床驗(yàn)證均可以說(shuō)明它的安全性，有效性，以及未對(duì)眼睛產(chǎn)生刺激性。安全性實(shí)驗(yàn)雙氯芬酸鈉滴眼液對(duì)小鼠灌胃給藥的LD50急毒實(shí)驗(yàn)表明，雙氯芬酸鈉滴眼液對(duì)小鼠灌胃給藥的LD50為124.4mg/kg，說(shuō)明該眼藥安全可靠。眼刺激性實(shí)驗(yàn)雙氯芬酸鈉滴眼液眼刺激反應(yīng)分值<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="578">分時(shí)組別值間6小時(shí)2日4日8日12日空白基值0.250.250.2500雙氯芬酸鈉滴眼液0.250.2500.250</table></tables>實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明雙氯芬酸鈉滴眼液對(duì)眼睛基本無(wú)刺激。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)雙氯芬酸鈉滴眼液對(duì)角膜緣穿刺機(jī)械性損傷引起的前房炎癥有效強(qiáng)的抑制作用，不僅虹膜充血被充分抑制，房水中的蛋白明顯減少，內(nèi)因性致炎物使PGE2的濃度也明顯降低對(duì)化學(xué)刺激引起的前眼部炎癥具有較強(qiáng)的抑制作用。臨床效果采用雙盲對(duì)照方法對(duì)0.1％雙氯芬酸鈉滴眼液進(jìn)行臨床驗(yàn)證，共觀察前眼部葡萄膜炎及內(nèi)眼手術(shù)病人177例，有效率，前眼部葡萄膜炎，試驗(yàn)組為93.3％，開(kāi)放組100％，對(duì)內(nèi)眼手術(shù)后虹膜炎有效率，試驗(yàn)組90.0％，開(kāi)放組93.9％。本發(fā)明的積極效果泊洛沙姆作為一種新型輔料，因其具備無(wú)毒、無(wú)抗原性、無(wú)刺激性、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、安全可靠的特點(diǎn)，在藥學(xué)方面的各個(gè)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。經(jīng)過(guò)我們深入潛心的實(shí)驗(yàn)研究，將其作為眼藥制劑的輔料，應(yīng)用于眼藥領(lǐng)域。實(shí)踐證明，泊洛沙姆的應(yīng)用，提高了國(guó)內(nèi)眼藥制劑的水平，拓寬了國(guó)內(nèi)眼藥制劑領(lǐng)域。本發(fā)明的創(chuàng)造性通過(guò)實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)數(shù)目來(lái)證明。權(quán)利要求1.泊洛沙姆(poloxamer)在制備治療眼藥制劑中的應(yīng)用，其特征在于名稱(chēng)中文名泊洛沙姆英文名Poloxamer結(jié)構(gòu)式HO(CH2CH2O)A[CHCH2O]B(CH2CH2O)CH泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯[即α-氫-W-羥聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，在共聚物中，a為2-130，b為15-67]，聚氧丙烯數(shù)為標(biāo)示量的85.0-115.0％，聚氧乙烯數(shù)為標(biāo)示量的±1。平均分子量為1000-7000的應(yīng)為標(biāo)示量的90.0-110.0％平均分子量為7000以上的應(yīng)為標(biāo)示量的80.0-120.0％。性狀本品為白色或微黃色半透明蠟狀固體，應(yīng)用濃度范圍泊洛沙姆1-20％。雙氯芬酸鈉具有很強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，這是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界眾所周知的，但由于它受刺激性強(qiáng)這一因素的影響，多年來(lái)，對(duì)于它多種制劑的研制受到了局限性，國(guó)內(nèi)有關(guān)方面的制劑只有片劑、噴霧劑等。因此為使這一高效的治療藥用于眼藥制劑，我們?cè)隽舜罅康膶?shí)驗(yàn)研究工作，加入其它的輔料后，未能解決這一難題，難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效。我們重新設(shè)計(jì)處方，在處方中應(yīng)用泊洛沙姆，不僅改善了刺激性，增加了滴眼液在眼內(nèi)的滯留時(shí)間，延長(zhǎng)了藥效。同時(shí)也增加了制劑的穩(wěn)定性，使雙氯芬酸鈉滴眼液充分發(fā)揮出特有的治療效能。幾種處方篩選過(guò)程(100ml量)全文摘要泊洛沙姆作為具有優(yōu)良性能的藥用輔料。多年來(lái)被國(guó)外的醫(yī)藥制劑廣泛應(yīng)用。而在我國(guó)，泊洛沙姆的應(yīng)用領(lǐng)域卻很窄。我們?cè)谘兄蒲劭菩滤庪p氯芬酸鈉滴眼液時(shí)，由于消炎、鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物的特有屬性，使得制成的制劑具有很強(qiáng)的刺激性，用常用的眼用輔料羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，β-環(huán)糊精等多次組方均未奏效，因此我們查閱了國(guó)外有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)后，最先將泊洛沙姆用于眼藥制劑，藥理、藥效學(xué)，臨床驗(yàn)證均表明，泊洛沙姆的應(yīng)用對(duì)提高藥物制劑的內(nèi)在質(zhì)量，增加制劑的穩(wěn)定性，減少消炎鎮(zhèn)痛藥對(duì)眼睛的刺激性，效果十分顯著，故在藥學(xué)界得到了普遍的重視。文檔編號(hào)A61K47/34GK1165036SQ96115310公開(kāi)日1997年11月19日申請(qǐng)日期1996年5月15日優(yōu)先權(quán)日1996年5月15日發(fā)明者劉繼東申請(qǐng)人:沈陽(yáng)市興齊制藥廠(chǎng)