專利名稱：新的免疫治療劑亞酰胺/酰胺類的制作方法
本申請(qǐng)是待批美國(guó)專利申請(qǐng)08/366,667(1994，12，30)提交的部分續(xù)展申請(qǐng)發(fā)明背景本發(fā)明涉及一種減少哺乳動(dòng)物中TNFα水平并抑制磷酸二酯酶的方法，以及用于該方法的化合物和組合物。
TNFα，腫瘤壞死因子α，是主要由單核吞噬細(xì)胞應(yīng)答免疫刺激劑而釋放的細(xì)胞因子。當(dāng)將其施加于動(dòng)物或人時(shí)，TNFα?xí)鹧装Y、發(fā)熱、心血管影響、出血、凝血以及類似于急性感染和休克時(shí)所見(jiàn)的急性反應(yīng)。
很多疾病狀態(tài)均伴有TNFα產(chǎn)生過(guò)量或失控。這些疾病包括內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征{Tracey等，Nature 330，662-664(1987)和Hinshaw等，Circ.Shock 30，279-292(1990)}；惡病質(zhì){Dezube等，Lancet，335(8690)，662(1990)}和成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)(其中從ARDS患者肺呼出氣中檢出TNFα的濃度超出12,000 pg/mL){Millar等，Lancet 2(8665)，712-714(1989)}.重組TNFα全身輸注也會(huì)導(dǎo)致ARDS中所見(jiàn)的變化{Ferrai-Baliviera等，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989)}。
TNFα似乎還涉及骨吸收疾病，包括關(guān)節(jié)炎，已經(jīng)測(cè)得，當(dāng)發(fā)作時(shí)，白細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生骨再吸收活性，資料表明TNFα與該發(fā)作有關(guān){Bertolini等，Nature 319，516-518(1986)和Johnson等，Endocrinology 124(3)，1424-1427(1989)}。在體內(nèi)、外試驗(yàn)中已經(jīng)測(cè)得，TNFα通過(guò)刺激成骨細(xì)胞的形成和激活，并同時(shí)抑制成骨細(xì)胞功能，從而刺激骨吸收，抑制骨生成。盡管TNFα可能涉及很多骨吸收疾病(包括關(guān)節(jié)炎)，但最令人非信不可的與疾病的聯(lián)系是腫瘤或宿主組織產(chǎn)生TNFα與伴有高鈣血癥的惡性腫瘤之間的聯(lián)系{Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)}。在移植物對(duì)宿主反應(yīng)中，血清TNFα水平的提高與急性同種異型骨髓移植后的主要并發(fā)癥有關(guān){Holler等，Blood，75(4)，1011-1016(1990)}。
腦瘧疾是伴有TNFα高血濃度的致死性超急性神經(jīng)綜合征，是瘧疾患者中出現(xiàn)的最嚴(yán)重的并發(fā)癥。血清TNFα水平與患急性瘧疾患者疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后直接相關(guān){Grau等N.Engl.J.Med.320(24)，1586-1591(1989)}。
TNFα還在慢性肺部炎癥性疾病方面起作用。硅石顆粒的沉積導(dǎo)致硅肺，一種纖維變性反應(yīng)引起的進(jìn)行性呼吸衰竭疾病?？筎NFα抗體完全阻斷小鼠體內(nèi)硅石誘導(dǎo)的肺纖維變性{Pignet等，Nature，344245-247(1990)}。在硅石和石棉引起的纖維變性的動(dòng)物模型中已經(jīng)得到證明，血清和分離出的巨噬細(xì)胞中有高水平TNFα的產(chǎn)生{Bissonnette等，Inflammation 13(3)，329-339(1989)}。還有人發(fā)現(xiàn)，從肺部肉瘤病患者獲得的肺泡巨噬細(xì)胞與來(lái)自正常供體的巨噬細(xì)胞相比，會(huì)自發(fā)性地釋放大量TNFα{Baughman等，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)}。
TNFα還與再灌注后的炎癥反應(yīng)(稱作再灌注損傷)有關(guān)，是缺血流后組織損傷的主要原因{Vedder等，PNAS 87，2643-2646(1990)}。TNFα還能改變內(nèi)皮細(xì)胞的性質(zhì)，具有各種促凝血活性，如提高組織因子促凝血活性和抑制抗凝血蛋白C途徑，以及下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin)的表達(dá){Sherry等，J.Cell Biol.107，1269-1277(1988)}。TNFα具有促炎癥活性，該活性與TNFα的早期產(chǎn)生(在炎癥初期)使其更象是幾種重要疾病(包括但不限于心肌梗塞、中風(fēng)和循環(huán)休克)中組織損傷的介質(zhì)。特別重要的是TNFα誘導(dǎo)的粘合分子(如細(xì)胞間粘合分子(ICAM)或內(nèi)皮白細(xì)胞粘合分子(ELAM))在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá){Munro等，Am.J.Path.135(1)，121-132(1989)}。
此外，現(xiàn)已知道，TNFα是逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制(包括HIV-1激活)的潛在激活劑{Duh等，Proc.Nat.Acad.Sci.86，5974-5978(1989)；Poll等，Proc.Nat.Acad.Sci.87，782-785(1990)；Monto等，Blood 79，2670(1990)；Clouse等，J.Immunol.142，431-438(1989)；Poll等，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)}。AIDS由人免疫缺陷病毒(HIV)感染T淋巴細(xì)胞而引起。至少有三種類型或三株HIV已被鑒定出來(lái)，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。作為HIV感染的結(jié)果，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫受損，受感染的個(gè)體出現(xiàn)嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染和/或異常新生物。HIV進(jìn)入T淋巴細(xì)胞需要T淋巴細(xì)胞激活。其他病毒(如HIV-1和HIV-2)在T細(xì)胞激活后感染T淋巴細(xì)胞，這些病毒蛋白的表達(dá)和/或復(fù)制由這種T細(xì)胞激活所介導(dǎo)或維持。一旦被激活的T淋巴細(xì)胞被HIV感染，該T淋巴細(xì)胞必須繼續(xù)維持激活狀態(tài)，以使HIV基因表達(dá)和/或HIV復(fù)制。細(xì)胞因子，特別是TNFα，通過(guò)在維持T淋巴細(xì)胞活化上起作用而參與活化T細(xì)胞介導(dǎo)的HIV蛋白表達(dá)和/或病毒復(fù)制。因此，在HIV感染的個(gè)體上，諸如通過(guò)阻止或抑制細(xì)胞因子(值得注意的是TNFα)的產(chǎn)生來(lái)干擾細(xì)胞因子的活性，有助于限制HIV感染引起的T淋巴細(xì)胞激活的維持。
單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和相關(guān)的細(xì)胞(如枯否氏細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞)也參與HIV感染的維持。這些細(xì)胞象T細(xì)胞一樣，是病毒復(fù)制的靶細(xì)胞，病毒復(fù)制的水平依賴于細(xì)胞的激活狀態(tài){Rosenberg等，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，57(1989)}。細(xì)胞因子(如TNFα)已被證明在單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞上激活HIV復(fù)制{Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)}，因此，阻止或抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生或其活性有助于限制上述的HIV侵入T細(xì)胞。另外的研究將TNFα鑒定為體外HIV激活的共同因子，并提供了細(xì)胞的胞質(zhì)中已發(fā)現(xiàn)的核調(diào)節(jié)蛋白起作用的明確的作用機(jī)制(Osborn等，PNAS 86 2336-2340)。該證據(jù)揭示，TNFα合成的減少通過(guò)減少轉(zhuǎn)錄從而減少病毒產(chǎn)生，可在HIV感染中具有抗病毒效應(yīng)。
在T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞株內(nèi)潛伏的HIV病毒復(fù)制可被TNFα誘導(dǎo){Folks等，PNAS 86，2365-2368(1989)}。有人提出，該病毒誘導(dǎo)活性的分子機(jī)理是通過(guò)TNFα激活細(xì)胞胞質(zhì)中所見(jiàn)基因調(diào)節(jié)蛋白(NFκB)的能力，其能通過(guò)結(jié)合于病毒調(diào)節(jié)基因序列(LTR)而促進(jìn)HIV復(fù)制{Osborn等，PNAS 862336-2340(1989)}。有人提出，伴有惡病質(zhì)的AIDS和癌癥中TNFα系患者血清TNFα的提高及外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞中高水平自發(fā)性TNFα產(chǎn)生所致{Wright等，J.Immunol.141(1).99-104(1988)}。{Eur J.Gastroen Hepat，6(9)，821-829(1994)}，{J.Exp.Med.，1121-1227(1988)}。
出于上述提到的類似的理由，TNFα在其他病毒，如細(xì)胞肥大包涵體病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒族感染里起了各種作用。
預(yù)防或抑制TNFα的產(chǎn)生或作用，因此預(yù)示著對(duì)于許多炎癥、感染、免疫病或惡性腫瘤病是有效的治療策略。這些包括，但不限于，膿毒性休克、膿毒癥、內(nèi)毒素性休克、血液動(dòng)力學(xué)休克和膿毒綜合征、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦脊膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維化疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥、癌癥、自身免疫性疾病、AIDS中的機(jī)會(huì)性感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其他關(guān)節(jié)炎病癥、炎性腸疾患克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、全身紅斑狼瘡、麻風(fēng)中的ENL、放射損傷、哮喘和高氧性肺泡損傷。針對(duì)抑制TNFα的努力從采用類固醇(如地塞米松和脫氫可的松)到使用多克隆和單克隆抗體已經(jīng)用于該目的，{Beutler等，Science 234，470-474(1985)；WO92/11383}，(臨床和實(shí)驗(yàn)類風(fēng)濕學(xué)(Clinical and ExperimentalRheumatology)1993，11(增補(bǔ)8)，5173-5175)，(PNAS 1992，89，9784-88)，(Annals ofthe Rheumatic Diseases 1990，49，480-486)。
核因子κB(NFκB)是多效轉(zhuǎn)錄激活劑(Lenardo等，Cell 1989，58，227-29)，已經(jīng)證實(shí)它會(huì)參與各種疾病和炎癥作為轉(zhuǎn)錄激活劑。NFκB被認(rèn)為能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子(包括但不限于TNFα)的水平，并且也是HIV轉(zhuǎn)錄的激活劑(Dbaibo等，J.Biol.Chem.1993，17762-66；Dub等，Proc，.Natl.Acad.Sci.1989，86，5974-78；Bachelerie等，Nature 1991，350，709-12；Boswas等，J.Acquired Immune Deficiency Syndrome1993，6，778-786；Suzuki等，Biochem.And Biophys.Res.Comm.1993.193.277-83；SuZuki等，Biochem.And Biophys.Res Comm.1992.189，1709-15；Suzuki等，Biochem.Mol.Bio.Int.1993，31(4)，693-700；Shakhov等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，171，35-47；和Staal等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，87，9943-47)。因此，NFκB結(jié)合的抑制可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)這一調(diào)節(jié)和其他機(jī)制，它能用于抑制眾多疾病。本發(fā)明的化合物可抑制NFκB在核里的作用，因此可用于治療各種疾病，包括但不局限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其它關(guān)節(jié)炎病癥、膿毒性休克、膿毒癥、內(nèi)毒素性休克、移植物抗宿主疾病、消耗性疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、麻風(fēng)病中的ENL、HIV、AIDS及AIDS中的機(jī)會(huì)感染。
TNF α和NFκB的水平受相互反饋環(huán)的影響。如上所述，本發(fā)明的化合物對(duì)TNF α和NFκB都起作用，但本發(fā)明的化合物如何調(diào)節(jié)TNF α、NFκB的水平則迄今而未知。
很多細(xì)胞功能由3′，5′-環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平介導(dǎo)。這些細(xì)胞功能可造成炎性狀態(tài)和包括哮喘、炎癥和其他病狀在內(nèi)的疾病(Lowe和Cheng，Drugs of theFuture，17(9)，799-807，1992)?，F(xiàn)已證明，炎性白細(xì)胞中cAMP水平的升高抑制了這些細(xì)胞的激活以及炎性介體的隨后釋放。cAMP水平的升高還導(dǎo)致呼吸道平滑肌的松馳。
cAMP滅活的主要細(xì)胞機(jī)制是cAMP被稱為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶家族破壞(Beavo和Reitsnyder，Trends in Pharm.，11，150-155，1990)。PDE家族中有7種酶是已知的。例如，認(rèn)為IV型PDE的抑制在炎性介體釋放抑制和呼吸道平滑肌松弛中是特別有效的(Verghese等，藥學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志，272(3)，1313-1320，1995)。因此，抑制PDE IV的化合物能表現(xiàn)出所需的炎癥抑制和呼吸道平滑肌松弛，而只有最少程度的不希望產(chǎn)生的副作用，如心血管或抗血小板效應(yīng)。目前使用的PDE IV抑制劑在可接受的治療劑量下缺乏選擇作用。
本發(fā)明的化合物可用來(lái)抑制磷酸二酯酶，特別是PDE III和PDE IV，并用于治療其介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。
詳述本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，本文詳述的一類非-多肽亞酰胺/酰胺能抑制TNFα的作用。
本發(fā)明涉及下式化合物
其中R1是(i)直鏈、支鏈或環(huán)化、取代或非取代的有1-12個(gè)碳原子的烷基，(ii)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，其中每個(gè)取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、取代氨基、酰氨基、烷基(二烷基)氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5-12個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、5-12個(gè)碳原子的雙環(huán)烷氧基或鹵素；-R2是-H、1-8個(gè)碳原子的烷基、芐基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；-R3是i)亞乙基，ii)亞乙烯基，iii)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞烷基，iv)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞鏈烯基(alkenylene)，v)4-9個(gè)碳原子非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的環(huán)亞烷基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、1-6個(gè)碳原子的取代氨基酰基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，vi)非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-9個(gè)碳原子的環(huán)亞鏈烯基(cycloalkenylene)，所述的取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨基酰基，1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，vii)非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的鄰-亞苯基，所述的取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨基?；?，1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，viii)萘基，或ix)吡啶基；R4是-CX-，-CH2-或-CH2CX-X是O或S；n是0，1，2或3。
式II第一優(yōu)選的亞類涉及式中R3是鄰-亞苯基的化合物，其中R1是3，4-二乙氧基苯基或3-乙氧基-4-甲氧基苯基和
R4是-CO-、-CH2-或-CH2CO-。
本發(fā)明典型的化合物包括3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇；2-苯二甲酰亞氨基-2-(3’，4’-二甲氧基苯基)乙醇；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二乙氧基苯基)丙-1-醇；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；2-苯二甲酰亞氨基-2-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-甲氧基乙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二乙氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-乙氧基丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧基)丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二乙氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧基)丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-萘基丙-1-醇；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二乙基苯基)丙-1-醇；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二丙基苯基)丙-1-醇；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二乙基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二乙氧基苯基)-1-乙氧基丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-環(huán)己基-1-甲氧基丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二乙基環(huán)己基)-1-甲氧基丙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇；2-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-2-(3’，4’-二甲氧基苯基)乙醇；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’，4’-二乙氧基苯基)丙-1-醇；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；2-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-2-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-甲氧基乙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’，4’-二乙氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-乙氧基丙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧基)丙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’，4’-二乙氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧基)丙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-萘基丙-1-醇；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’，4’-二乙基苯基)丙-1-醇；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’，4’-二丙基苯基)丙-1-醇；
3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’，4’-二乙基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’，4’-二乙氧基苯基)-1-乙氧基丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)丙-1-醇；3-苯二甲酰亞氨基-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)丙-1-醇；3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)丙-1-醇；3-(3-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(3-羥基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(3-羥基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；
3-(3-羥基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(3-羥基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-(3-羥基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(3-羥基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-(3-羥基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(3-羥基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)丙-1-醇；3-(3-羥基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)-1-甲氧基丙烷；3-高苯二甲酰亞氨基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-高苯二甲酰亞氨基-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-高苯二甲酰亞氨基-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-高苯二甲酰亞氨基-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-高苯二甲酰亞氨基-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-高苯二甲酰亞氨基-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-高苯二甲酰亞氨基-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-高苯二甲酰亞氨基-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)丙-1-醇；3-高苯二甲酰亞氨基-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(4-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(4-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-(4-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(4-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-(4-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(4-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)丙-1-醇；3-(4-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-異丙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基丙烷；3-(4-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)丙-1-醇；3-(4-氨基苯二甲酰亞氨基)-3-(3’-乙氧基-4’-乙苯基)-1-甲氧基丙烷；這里所用的術(shù)語(yǔ)烷基指單價(jià)飽和的直鏈或支鏈烴。除非另有所述，這些鏈可以含有1-18碳原子。這些烷基的典型例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等。當(dāng)定為“低級(jí)”時(shí)，烷基則含有1-6個(gè)碳原子。相同的碳含量適用于母代術(shù)語(yǔ)“鏈烷”和衍生物術(shù)語(yǔ)如“烷氧基”。
在專業(yè)技術(shù)人員的管理下，該化合物可用來(lái)抑制TNFα的不良效應(yīng)?；衔锟梢詥为?dú)地或與其它包括抗生素、類固醇等在內(nèi)的治療劑組合對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物進(jìn)行口服給藥、直腸給藥或腸胃外給藥?？诜┬桶ㄆ瑒⒛z囊劑、糖衣劑，及類似形狀的壓制的藥物劑型?？捎煤?0-100mg/ml的等滲鹽水溶液作為非胃腸道給藥，包括肌肉、鞘內(nèi)、靜脈和動(dòng)脈途徑給藥。使用從常規(guī)載體如可可脂制成的栓劑可進(jìn)行直腸給藥。
劑量方案必須根據(jù)患者特定的適應(yīng)征、年齡、體重和總的生理狀況和需要的應(yīng)答來(lái)定，但是劑量通常在約1-500毫克/天內(nèi)，一天可按需給藥一次或幾次。通常，最初的治療方案可以來(lái)自用本發(fā)明化合物治療其它TNFα介導(dǎo)的病征使有效干擾TNFα活性的已知量。定期檢查受治療者的T細(xì)胞數(shù)目和T4/T8比，和/或測(cè)定病毒血癥如逆轉(zhuǎn)錄酶或病毒蛋白的水平，和/或細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病伴隨的問(wèn)題(如惡病質(zhì)或肌肉退化)的進(jìn)展。如果在正常治療方案后沒(méi)有觀察到有任何效果，則增加細(xì)胞因子活性干擾劑的給藥量，例如1星期增加50％。
本發(fā)明的化合物還可局部用于由過(guò)量TNFα的產(chǎn)生分別介導(dǎo)或加劇的局部病癥的治療或預(yù)防，例如病毒感染(如由皰疹病毒引起的感染)或病毒性結(jié)膜炎等。
這些化合物還可用于需要阻止或抑制TNFα產(chǎn)生的人以外的哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)治療。處理(治療或預(yù)防)TNFα介導(dǎo)的動(dòng)物體內(nèi)的疾病包括上面所述的那些病癥，但特別是病毒感染。例子包括貓免疫缺陷病毒、馬感染性貧血病毒、羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊脫髓鞘性腦白質(zhì)炎病毒和羊進(jìn)行性間質(zhì)肺炎病毒，以及其它慢病毒(lentiviruse)。
這些化合物中的特定化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以存在旋光異構(gòu)體。這些異構(gòu)體的外消旋體和各異構(gòu)體本身以及非對(duì)映異構(gòu)體(當(dāng)有兩個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí))包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。外消旋體可直接使用，或可用物理方法，如通過(guò)使用手性吸附劑的色譜法將其分離成各個(gè)異構(gòu)體。或者，可以將各個(gè)異構(gòu)體制成手性形式，或用化學(xué)方法，通過(guò)與手性酸成鹽從混合物中分離各個(gè)異構(gòu)體，例如，10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴代樟腦酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙?；剖帷⑻O(píng)果酸、吡啶烷酮-5-羧酸等的各個(gè)對(duì)映體，然后使解析的一種或兩種堿游離出來(lái)，任意地重復(fù)此過(guò)程，以獲得基本不含另一種的任何一種或兩種異構(gòu)體，即光學(xué)純度＞95％的形式。
可用抗TNFα抗體來(lái)容易地分析這些化合物對(duì)TNFα產(chǎn)生的預(yù)防或抑制。例如，用5微克/毫升純化的兔抗-TNFα抗體在4℃下對(duì)板(Nunc免疫板，Roskilde，DK)處理12-14小時(shí)。然后用含5毫克/毫升BSA的PBS/0.05％Tween在25℃下使板抑制2小時(shí)。洗滌后，100微升未知物和對(duì)照物施加到板上在4℃培養(yǎng)12-14小時(shí)。對(duì)板洗滌，用(馬的)過(guò)氧化酶和小鼠的抗-TNFα單克隆抗體進(jìn)行配對(duì)分析，用在含0.012％過(guò)氧化氫的磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液里的鄰-苯二胺進(jìn)行顯色，在492nm下讀數(shù)。
可用制備亞胺的公知方法來(lái)制備化合物。優(yōu)選的一般反應(yīng)流程包括使取代胺與合適的酸酐反應(yīng)。也可使用其它本技術(shù)領(lǐng)域公知的合成方法，如通過(guò)使取代胺與鄰苯二甲酸酐、N-乙酯基鄰苯二甲酰亞胺或鄰苯二甲酸二羧醛反應(yīng)，如下所示
下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明的性質(zhì)，但它們不用于限定本發(fā)明的范圍，所述的范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)限定。
實(shí)施例13-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙酸使攪拌的3’，4’-二甲氧基苯甲醛(131克，788毫摩爾)和乙酸銨(121.5克，1576毫摩爾)在乙醇(95％，400毫升)里的攪拌的懸浮液在45-50℃下加熱得到橙色溶液。向該溶液里加入丙二酸(82.0克，788毫摩爾)，使溶液回流過(guò)夜。在加熱下析出白色固體沉淀，讓漿狀物冷卻到室溫并過(guò)濾。固體用乙醇洗滌，空氣干燥，真空干燥(60℃，＜1mm)得到3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙酸的白色固體(100.14克，得率56％)，不需要進(jìn)一步的純化熔點(diǎn)208.0-210.0℃；1H NMR(D2O/NaOD/TSP)δ 7.08-6.91(m，3H)，4.22(t，J＝7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，2.55(dd，J＝2，7Hz，2H)；13C NMR(D2O/NaOD/TSP)δ 182.9，150.8，149.8，140.7，121.6，114.6，112.8，58.6，55.4，49.8。
實(shí)施例23-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙酸甲酯在0℃下，向攪拌著的3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙酸(70.1克，312毫摩爾)在甲醇(400毫升)里的懸浮液滴加入乙酰氯(47.6毫升，667毫摩爾)。過(guò)了15分鐘后，除去冰浴。使所得的澄清溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。打開(kāi)系統(tǒng)，用氮?dú)庹勾等ト軇?。向固體中加入甲醇(50毫升)和醚(300毫升)。所得的懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，用醚(100毫升)洗滌固體。使固體溶于碳酸鈉(200毫升，飽和)、水(200毫升)和二氯甲烷(250毫升)的混合物里。分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷(3×250毫升)萃取。合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。除去溶劑得到油狀3-氨基-3(3’，4’-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(60.2克，得率81％)1HNMR(CDCl3)δ 1.77(s，2H，NH2)，2.65(d，J＝7Hz，2H，CH2)，3.68(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，CH3)，4.39(t，J＝Hz，1H，CH)，6.81-6.93(m 3H，Ar)；13CNMR(CDCl3)δ 44.00，51.48，52.18，55.72，55.76，109.20，111.02，118.02，137.21，148.11，148.93，172.34。 C11H17NO4·0.1H2O的計(jì)算值 C 59.19；H，7.19；N，5.81。測(cè)定值C，59.38；H，7.09；N 5.97。
實(shí)施例33-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇將3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙酸酯(4.12克，17.2毫摩爾)在甲醇(50毫升)里的溶液慢慢加到攪拌著的氫硼化鈉(6.51克，17.2毫摩爾)里。在最初的沸騰停止后，使混合物回流1小時(shí)。通過(guò)TLC(20％乙酸乙酯/己烷，紫外)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，1小時(shí)后完成。冷卻反應(yīng)混合物，然后加入20毫升水。真空除去甲醇，得到膠體，用二氯甲烷(3×20毫升)萃取。合并的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到油狀物，經(jīng)冰凍形成蠟狀固體，經(jīng)真空干燥(60℃，＜1mm)得到3.30克(86％)白色固體產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ 6.91-6.78(m，3H)，4.15-4.04(m，1H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，3.84-3.71(s，2H)，3.91-2.45(寬m，1H)，1.95-1.78(m，2H)。
實(shí)施例43-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-丙醇在0℃和攪拌下向氫硼化鈉(94.18克，2.49毫摩爾)固體里加入甲醇(50毫升)。在0℃下，1小時(shí)里向該混合物加入3-氨基-3(3’，4’-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(59.5克，249毫摩爾)在甲醇(950毫升)里的溶液。使混合物在冰水浴里攪拌，直至反應(yīng)混合物的溫度保持在35℃或更低達(dá)30分鐘。(小心若冰水浴除去得太早，會(huì)發(fā)生極厲害的放熱反應(yīng))。然后除去水浴，使溶液回流16小時(shí)。讓溶液冷卻到室溫。在0℃下向該溶液里加入水(300毫升)，然后加入二氯甲烷(250毫升)。過(guò)濾所得的懸浮液。真空除去一半濾液。所得的溶液溶于二氯甲烷(500毫升)和水(300毫升)。分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑得到油狀物。所得的油狀物真空干燥得到3-氨基-3(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-丙醇的白色固體(42.15克；80％得率)；熔點(diǎn)63.5-65.5℃；1H NMR(CDCl3)δ 6.91-6.78(m，3H)，4.15-4.04(m，1H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，3.84-3.71(s，2H)，2.91-2.45(m，1H)，1.95-1.78(m，2H)；C11H17NO3的計(jì)算值C，62.54；H，8.11；N，6.63。測(cè)定值C，62.01；H，7.80；N，6.49。
實(shí)施例53-苯二甲酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙-1-醇使3-氨基-3(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙-1-醇(1.11克，5毫摩爾)和鄰苯二甲酸酐(0.74克，5毫摩爾)混合物一起熔融，攪拌5分鐘。冷卻后，形成綠色/黃草色半固體，在醚里攪拌得到1.62克(95％)白色固體粗制品。使粗制品經(jīng)快速色譜層析純化(硅膠，40％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到1.25克(73％)白色固體產(chǎn)品。
1H NMR(CDCl3)δ 7.85-7.63(m，4H)，7.18-7.07(m，2H)，6.86-6.76(m，1H)，5.62-5.49(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.79-3.63(m，2H)，2.89-2.71(m，1H)，2.64-2.47(m，H)，1.87-1.73(brm，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 168.5，148.8，148.6，133.9，131.8，131.7，123.2，120.7，111.6，110.8，59.8，55.0，55.8，51.4，33.9。C19H19NO5的計(jì)算值，理論上為C，66.85；H，5.61；N，4.10。測(cè)定值C，66.70；H，5.60；N，4.60。HPLC 100％。
實(shí)施例63-氨基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)丙酸在45℃下加熱3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(119.5克，664毫摩爾)和乙酸銨(148.3克，1.92毫摩爾)在乙醇(300毫升，95％)里的攪拌著的混合物。向混合物里加入丙二酸(69克，664毫摩爾)，然后加入乙醇(100毫升，95％)。使混合物回流18小時(shí)。讓混合物冷卻到室溫，并攪拌2小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，用冷乙醇(5×50毫升)洗滌固體，得到3-氨基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)丙酸的白色固體在真空烘箱里干燥過(guò)夜(94.75克，60％得率)，熔點(diǎn)，224.0-225.5℃；1HNMR(D2O/NaOD)δ 1.41(t，J＝7Hz，3H，CH3)，2.52-2.56(m，2H，CH2)，3.83(s，3H，CH3)，4.14(q，J＝7Hz，2H，CH2)，4.19(t，J＝7Hz，1H，NCH)，6.98-7.04(m，3H，Ar)；13C NMR(D2O/NaOD)δ 16.75，49.81，55.45，58.46，67.63，114.17，114.71，121.76，140.69，149.91，150.09，182.97；分析C12H17NO4的計(jì)算值C，60.24；H，7.16；N，5.85。測(cè)定值C，60.21；H，7.12；N，5.88。
實(shí)施例73-氨基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)丙酸甲酯在0℃下，向攪拌著的3-氨基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)丙酸(89.47克，374.4毫摩爾)在甲醇(500毫升)里的懸浮液滴加入乙酰氯(54毫升，757毫摩爾)。過(guò)了15分鐘后，除去冰浴。使所得的澄清溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。打開(kāi)系統(tǒng)，用氮?dú)庹勾等ト軇?。向固體中加入甲醇(50毫升)和醚(300毫升)。所得的懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，用醚(100毫升)洗滌固體。使固體溶于飽和碳酸鈉水溶液(200毫升)、水(200毫升)和二氯甲烷(250毫升)的混合物里。分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷(3×250毫升)萃取。合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。除去溶劑得到3-氨基-3(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)丙酸甲酯的油狀物(80.84克，得率85％)1H NMR(CDCl3)δ 1.46(t，J＝7Hz，3H，Ch3)，1.75(s，2H，NH2)，2.64(d，J＝7Hz，2H，CH2)，3.68(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，CH3)，4.10(q，J＝7Hz，2H，NH2)，5.36(t，J＝7Hz，1H，NCH)，6.80-6.91(m，3H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ 14.74，44.09，51.55，52.23，55.91，64.23，110.77，111.39，118.07，137.21，148.31，148.49，172.44。
實(shí)施例83-氨基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-丙醇在0℃和攪拌下向氫硼化鈉(121克，3.19毫摩爾)固體里加入甲醇(50毫升)。在0℃下，1小時(shí)里向該混合物加入3-氨基-3(3’-乙氧基-，4’-甲氧基苯基)丙酸甲酯(80.84克，319.5毫摩爾)在甲醇(1500ml)里的溶液。使混合物在冰水浴里攪拌，直至反應(yīng)混合物的溫度保持在35℃或更低達(dá)30分鐘。(過(guò)早除去冰浴會(huì)發(fā)生極厲害的放熱反應(yīng))。然后除去水浴，使溶液回流16小時(shí)。讓溶液冷卻到室溫。在0℃下向該溶液里加入水(300毫升)，然后加入二氯甲烷(250毫升)。過(guò)濾所得的懸浮液。真空除去一半濾液。所得的溶液溶于二氯甲烷(500毫升)和水(300毫升)。分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑得到油狀物。所得的油狀物真空干燥得到3-氨基-3(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-丙醇的白色固體(53克；74％得率)；1H NMR(CDCl3)δ 1.47(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.84-1.90(m，2H，CH2)，2.58(br s，3H，NH2，OH)，3.78(t，J＝5.5Hz，2H，OCH2)，3.86(s，3H，CH3)，4.04-4.15(m，3H，CH2，NCH)，6.84(s，3H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ 14.74，39.78，55.84，55.84，55.91，61.86，64.28，110.55，111.47，117.58，138.82，148.27，148.32；分析C12H19NO3的計(jì)算值C，63.98；H，8.50；N，6.22。測(cè)定值C，63.73；H，8.44；N，6.14。
實(shí)施例93-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亞氨基-1-丙醇在室溫下使3-氨基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-丙醇(8.4克，37.3毫摩爾)和碳酸鈉(3.95克，37.3毫摩爾)在乙腈和水(各個(gè)為40毫升)里的混合物攪拌15分鐘。向該溶液里加入N-乙酯基苯二甲酰亞氨基的固體(8.18克，37.3毫摩爾)。20分鐘后，真空除去乙腈。用二氯甲烷(3×50毫升)萃取水溶液。合并的有機(jī)層用鹽酸(40毫升，1N)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑得到綠色油。向油中加入醚(25毫升)，然后加入己烷(2毫升)。形成了懸浮液，過(guò)濾固體得到3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亞氨基-1-丙醇的白色固體，1克。母液經(jīng)色譜層析純化(硅膠500克，10，15，20％EtOAc/CH2Cl2)，得到3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亞氨基-1-丙醇的固體，2.54克，總得率為3.54克(27％得率)；熔點(diǎn)112.0-114.0℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.45(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.59-1.65(br s，1H，OH)，2.49-2.59(m，1H，CHH)，2.71-2.83(m，1H，CHH)，3.66-3.69(m，2H，OCH2)，3.84(s，3H，CH3)，4.10(q，J＝7Hz，2H，MeCH2)，5.53(dd，J＝6.5，9.5Hz，1H，NCH)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.09-7.27(m，2H，Ar)，7.66-7.72(m，2H，Ar)，7.76-7.82(m，2H，Ar)；13CNMR(CDCl3)δ 14.72，33.86，51.88，59.84，64.34，111.16，113.05，120.68，123.20，131.64，131.86，133.94，148.17，148.97，168.49；分析C20H21NO5C，67.59；H，5.96；N，3.94.測(cè)定值C，65.40；H，5.81；N，3.84。
實(shí)施例103-氨基-3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)丙酸在45℃下加熱攪拌著的3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(54.9克，249毫摩爾)和乙酸銨(58.2克，784毫摩爾)在乙醇(200毫升，95％)里的混合物。向該黃色懸浮液加入丙二酸(25.9克，249毫摩爾)的固體。使混合物回流16小時(shí)。使混合物冷卻到室溫。過(guò)濾懸浮液，固體用冷乙醇(200毫升)洗滌，直至脫去顏色。在真空烘箱里干燥白色固體(45℃，ltorr)以得到3-氨基-3-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)丙酸的白色固體(41.97克，得率61％)；熔點(diǎn)，234.0-235.0℃；1HNMR(CDCl3)δ 1.62-1.98(m，8H，C5H8)，2.53(d，J＝7Hz，2H，CH2)，3.80(s，3H，CH3)，4.21(t，J＝7Hz，1H，OCH)，4.84-4.86(m，1H，NCH)，6.96-7.03(m，3H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ 26.33，34.97，49.78，55.32，58.48，83.99，114.99，116.04，121.63，140.63，149.12，150.75，182.87；分析C15H21NO4的計(jì)算值C，64.50；H，7.58；N，5.01。測(cè)定值C，64.54；H，7.68；N，4.93。
實(shí)施例113-氨基-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)丙酸甲酯在0℃下，向攪拌著的3-氨基-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)丙酸(30克，279毫摩爾)在甲醇(150毫升)里的懸浮液滴加入乙酰氯(15.2毫升，212毫摩爾)。過(guò)了15分鐘后，除去冰浴。使所得的澄清溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。打開(kāi)系統(tǒng)，用氮?dú)庹勾等ト軇?。向固體中加入甲醇(50毫升)和醚(300毫升)。所得的懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，用醚(100毫升)洗滌固體。使固體溶于碳酸鈉水溶液(200毫升，飽和)、水(200毫升)和二氯甲烷(250毫升)的混合物里。分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷(3×250毫升)萃取。合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。除去溶劑得到3-氨基-3(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)丙酸甲酯的油狀物(28.41克，得率90％)1H NMR(CDCl3)δ 156-1.97(m，10H，NH2，C5H8)，2.62(d，J＝7Hz，2H，CH2)，3.67(s，3H，CH3)，3.81(s，3H，CH3)，4.34(t，J＝6.8Hz，1H，CH)，4.74-4.79(dd，J＝5，8.5Hz，1H，NCH)，6.78-6.90(m，3H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ 23.97，32.76，44.17，51.58，52.25，56.07，80.37，111.96，113.08，119.08，137.25，147.72，149.27，172.49。
實(shí)施例123-氨基-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-1-丙醇在0℃和攪拌下向氫硼化鈉(37克，978毫摩爾)固體里加入甲醇(50毫升)。在0℃下，1小時(shí)里向該混合物加入3-氨基-3(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)丙酸甲酯(27克，92.2毫摩爾)在甲醇(500ml)里的溶液。使混合物在冰水浴里攪拌，直至反應(yīng)混合物的溫度保持在35℃或更低達(dá)30分鐘。(注意若過(guò)早除去冰浴會(huì)發(fā)生極厲害的放熱反應(yīng))。然后除去水浴，使溶液回流16小時(shí)。讓溶液冷卻到室溫。在0℃下向該溶液里加入水(125毫升)，然后加入二氯甲烷(250毫升)。過(guò)濾所得的懸浮液。真空除去一半濾液。所得的溶液溶于二氯甲烷(250毫升)和水(200毫升)。分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷(3×250毫升)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑得到油狀物。所得的油狀物真空干燥得到3-氨基-3(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-1-丙醇的白色固體(22.3克； 91％得率)；熔點(diǎn)，216.0-217.5℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.52-1.68(m，2H，CH2)，1.76-1.91(m，8H，C5H8)，2.92(brs，3H，NH2，OH)，3.76(t，J＝5.5Hz，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，4.06(t，J＝Hz，1H，OCH)，4.76-4.79(m，1H，NCH)，6.82-6.84(m，3H，Ar)；13CNMR(CDCl3)δ 23.96，32.75，39.91，5.59，56.10，61.62，80.46，112.11，112.99，117.75，138.65，147.74，149.12；分析C15H23NO3·0.05CH2Cl2的計(jì)算值C，67.05；H，8.64；N，5.20。測(cè)定值C，67.02；H，8.41；N，5.08。
實(shí)施例133-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰基亞氨基-1-丙醇用加熱槍使3-氨基-3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-1-丙醇(4.31克，16.24毫摩爾)和鄰苯二甲酸酐(2.41克，16.27毫摩爾)混合物熔融6分鐘。讓該混合物冷卻到室溫。色譜層析(硅膠100克，1∶5EtOAc∶CH2Cl2)得到3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲?；鶃啺被?1-丙醇的固體(4.97克，得率77％)；熔點(diǎn)，59.0-61.0℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.56-1.98(m，9H，OH，C5H8)，2.48-2.59(m，1H，CHH)，2.71-2.83(m，1H，CHH)，3.66-3.74(m，2H，OCH2)，3.80(s，3H，CH3)，4.74-4.80(m，1H，CH)，5.51(dd，J＝6.5，9.4Hz，1H，NCH)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.05-7.09(m，1H，Ar)，7.16-7.17(m，1H，Ar)，7.64-7.70(m，2H，Ar)，7.75-7.81(m，2H，Ar)；13CNMR(CDCl3)δ 24.02，32.71，38.84，51.44，55.94，59.75，80.35，111.58，115.06，120.54，123.12，131.60，131.80，133.86，147.48，149.55，168.43；分析，C23H25NO5的計(jì)算值C，69.86；H，6.37；N，3.54。測(cè)定值C，69.51；H，6.41；N，3.54。
實(shí)施例143-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-(3”-硝基-苯二甲?；鶃啺被?-1-丙醇用加熱槍使3-氨基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-丙醇(4.0克，17.8毫摩爾)和3-硝基鄰苯二甲酸酐(3.44克，19.8毫摩爾)混合物熔融6分鐘。讓該混合物冷卻到室溫。色譜層析(硅膠80克，1∶5EtOAc∶CH2Cl2)得到3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-(3”-硝基-苯二甲?；鶃啺被?-1-丙醇的黃色固體(3.67克，得率52％)；熔點(diǎn)，143.0-145.0℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.47(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.48-1.52(brs，1H，OH)，2.51-2.62(m，1H，CHH)，2.72-2.84(m，1H，CHH)，3.69-3.73(m，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，4.12(q，J＝7Hz，2H，CH2)，5.56(dd，J＝6.5，9Hz，1H，NCH)，6.82(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.11-7.15(m，2H，Ar)，7.85-7.91(m，1H，Ar)，8.06-8.09(m，2H，Ar)；；13C NMR(CDCl3)δ 14.71，33.51，52.61，55.91，59.87，64.43，111.26，113.08，120.91，123.52，126.91，128.45，130.82，133.97，135.21，145.13，148.27，149.25，163.02，165.97；分析，C20H20N2O7的計(jì)算值C，60.00；H，5.03；N，7.00。測(cè)定值C，59.83；H，4.97；N，6.86。
實(shí)施例153-(3”-氨基-苯二甲?；鶃啺被?-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-丙醇在氫氣下(50psi)振搖3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-(3”-硝基苯基二甲酰基亞氨基)-1-丙醇(600毫克，1.5毫摩爾)和Pd/C(100毫克，10％)在乙酸乙酯(40毫升)里的混合物達(dá)16小時(shí)。使混合物經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾。除去溶劑，經(jīng)色譜層析(硅膠80克，1∶3EtOAc∶CH2Cl2)得到3-(3”-氨基-苯二甲?；鶃啺被?-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-丙醇的黃色固體，(495毫克，得率89％)；熔點(diǎn)81.0-83.0℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.45(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.80(brs，1H，OH)，2.45-2.52(m，1H，CHH)，2.71-2.80(m，1H，CHH)，3.66-3.75(m，2H，OCH2)，3.84(s，3H，CH3)，4.09(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，5.23(brs，2H，NH2)，5.47(dd，J＝6.4，9.8Hz，1H，CH)，6.78-6.83(m，2H，Ar)，7.07-7，13(m，3H，Ar)，7.33-7.39(m，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ 14.72，33.92，50.79，55.87，59.76，64.34，111.03，111.14，112.01，113.07，120.52，121.60，131.94，132.49，135.09，145.24，148.11，148.84，168.76，170.31；分析，C20H20N2O5的計(jì)算值C，64.85，H，5.99；N，7.56。測(cè)定值C，64.44，；H，6.14；N，6.88。
實(shí)施例163-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-(3’，4’，5’，6’-四氫苯二甲酰基亞氨基)-1-丙醇用加熱槍使3-氨基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-丙醇(4.0克，17.76毫摩爾)和3，4，5，6-四氫鄰苯二甲酸酐(2.80克，18.4毫摩爾)混合物熔融6分鐘。讓該混合物冷卻到室溫。色譜層析(硅膠150克，1∶3 EtOAc∶CH2Cl2)得到3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-(3’，4’，5’，6’-四氫苯二甲?；鶃啺滨；?-1-丙醇的油(4.96克，得率75％)；1H NMR(CDCl3)δ 1.45(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.70-1.80(m，4H，CH2CH2)，1.91(brs，1H，OH)，2.27-2.32(m，4H，CH2CH2)，2.41-2.58(m，1H，CHH)，2.61-2.68(m，1H，CHH)，3.59-3.65(m，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，4.09(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，5.26(dd，J＝6.6，9.5Hz，1H，NCH)，6.79(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.00-7.09(m，2H，Ar)；13CNMR(CDCl3)δ 14.64，19.83，21.19，34.10，50.90，55.79，59.69，64.24，111.04，112.86，120.41，132.11，141.28，148.01，148.73，171.19；分析，C20H25NO5的計(jì)算值C，66.84；H，7.01；N，3.90。測(cè)定值C，66.89；H，6.84；N，3.77。
實(shí)施例173-(3’，4’-二甲氧基苯基)-3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-1-丙醇在-10℃到15℃(冰-鹽浴)下向3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)丙酸(3.74g，10.96毫摩爾)在THF(60毫升)里的攪拌的懸浮液中加入在THF中的硼烷(11毫升，1M，11毫摩爾)。讓?xiě)腋∫郝郎責(zé)岬绞覝?，過(guò)夜。向所得的澄清溶液里加入水(20毫升)，然后加入碳酸鉀(6克)。分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷(2×50毫升)萃取。合并的有機(jī)層用碳酸鈉(20毫升，飽和)、鹽水(20毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，經(jīng)色譜層析(硅膠，100克，1∶2，1∶1EtOAc/CH2Cl2)得到3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-1-丙醇的油(2.52克，70％)。向油里加入乙醚(6ml)和2滴甲醇。加入己烷直至溶液變渾濁。讓混合物攪拌30分鐘得到白色固體，過(guò)濾固體；熔點(diǎn)，101.5-103.0℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.99-2.36(m，3H，CH2，OH)，3.49-3.80(m，2H，OCH2)，3.85(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，CH3)，3.91(d，J＝17.2Hz，1H，CHH)，4.19(d，J＝17.2Hz，1H，CHH)，5.75(dd，J＝4，11.5Hz，1H，NCH)，6.86-7.00(m，3H，Ar)，7.27-7.56(m，3H，Ar)，7.86-7.89(m，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ 33.87，46.22，50.61，55.91，56.01，58.55，111.04，111.73，119.66，122.81，123.89，128.64，131.33，131.56，132.09，141.35，148.81，148.24，169.45；分析，C19H21NO4的計(jì)算值C，69.71；H，6.47；N，4.28。測(cè)定值C，69.51；H，6.27；N，4.12。
實(shí)施例183-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-甲氧基-3-苯二甲酰亞氨基丙烷在室溫下，向3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-3-苯二甲?；鶃啺被?1-丙醇(1.02克，2.99毫摩爾)和碘甲烷(0.37ml，5.94毫摩爾)在THF(10毫升)里的溶液里加入NaH(358毫克，60％8.95毫摩爾)。在室溫下使混合物攪拌45分鐘，然后回流2小時(shí)。向冷卻的混合物里加入數(shù)滴NH4Cl，然后加入HCl(1N，25毫升)。分離有機(jī)層。用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取水相。合并的有機(jī)層用鹽水(25毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，經(jīng)色譜層析(硅膠100克，1∶5 EtOAc∶己烷)得到3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-甲氧基-3-苯二甲酰亞氨基丙烷的白色固體(750毫克，得率71％)熔點(diǎn)，91.5-92.5℃；1H NMR(CDCl3)δ 2.50-2.59(m，1H，CHH)，2.70-2.86(m，1H，CHH)，3.27(s，3H，CH3)，3.39(t，J＝6Hz，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，3.88(s，3H，CH3)，5.49(dd，J＝6.8，9.2Hz，1H，NCH)，6.81(d，J＝8Hz，1H，Ar2)，7.11-7.15(m，2H，Ar)，7.67-7.72(m，2H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ 31.29，51.93，55.80，58.69，69.64，110.84，115.56，120.62，123.12，131.90，132.03，133.84，148.58，148.81，168.38；分析，C20H21NO5的計(jì)算值C，67.59；H，5.96；N，3.94。測(cè)定值C，67.54；H，5.97；N，3.84。
實(shí)施例193-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基-3-苯二甲酰亞氨基丙烷在室溫下，向攪拌著的氫化鈉(110mg，60％，2.75毫摩爾)在THF(8ml)中的混合物里加入碘甲烷(0.54克，3.78毫摩爾)，然后加入3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲?；鶃啺被?1-丙醇(850毫克，2.39毫摩爾)。在室溫下使混合物攪拌15小時(shí)。向混合物里加入NH4Cl(20毫升，飽和)。分離有機(jī)層。用二氯甲烷(2×50毫升)萃取水相。合并的有機(jī)層用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，經(jīng)色譜層析(硅膠200克，1∶12 EtOAc∶CH2Cl2)得到3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基-3-苯二甲酰亞氨基丙烷的油(360毫克，得率41％)。在室溫下放置過(guò)周末，所得的油固化熔點(diǎn)，67.5-70.0℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.45(t，J＝7Hz，3H，CH3)，2.50-2.60(m，1H，CHH)，2.71-2.85(m，1H，CHH)，3.26(s，3H，CH3)，3.39(t，J＝6Hz，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，4.10(q，J＝7Hz，2H，CH2)，5.47(dd，J＝7，9.3Hz，1H，NCH)，6.81(d，J＝Hz，1H，Ar)，7.09-7.16(m，2H，Ar)，7.66-7.69(m，2H，Ar)，7.76-7.82(m，2H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ(APT)14.67(CH3)，31.23(CH2)，51.89(CH)，58.63(CH)，64.25(CH2)，69.62(CH2)，111.13(CH)，112.98(CH)，120.58(CH)，123.06(CH)，131.87(C)，131.92(C)，133.78(CH)，148.09(C)，148.84(C)，168.33(C)；分析，C21H23NO5.0.05H2O的計(jì)算值C，67.66；H，6.23；N，3.75。測(cè)定值C，67.91；H，6.00；N，3.71。
實(shí)施例203-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基-3-苯二甲酰亞氨基丙烷在室溫下，向3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲?；鶃啺被?1-丙醇(786毫克，1.99毫摩爾)和碘甲烷(0.25ml，4.0毫摩爾)在THF(10毫升)里的溶液里加入NaH(160毫克，60％4.0毫摩爾)。在室溫下使該混合物攪拌1小時(shí)，然后回流35分鐘。讓混合物冷卻到室溫。向所得的混合物里加入數(shù)滴NH4Cl，然后加入HCl(1N，25毫升)。分離有機(jī)層。用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取水相。合并的有機(jī)層用鹽水(25毫升)洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑，經(jīng)色譜層析(硅膠100克，1∶5 EtOAc∶己烷)得到3-(3’-環(huán)戊氧基-4’-甲氧基苯基)-1-甲氧基-3-苯二甲酰亞氨基丙烷的油(510毫克，得率63％)。在室溫下油固化得到白色固體熔點(diǎn)，77.5-80.0℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.58-1.96(m，8H，C5H8)，2.45-2.55(m，1H，CHH)，2.70-2.85(m，1H，CHH)，3.26(s，3H，CH3)，3.39(t，J＝6Hz，2H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，4.78-4.80(m，1H，OCH)，5.46(dd，J＝7，9.3Hz，1H，NCH)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.06-7.10(m，1H，Ar)，7.17-7.26(m，1H，Ar)，7.67-7.69(m，2H，Ar)，7.78-7.82(m，2H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ24.08，31.30，32.76，51.94，56.00，58.71，69.71，80.37，111.63，115.09，120.53，123.12，131.92，131.96，133.81，147.53，149.55，169.37；分析，C24H27NO5的計(jì)算值C，70.40；H，6.65；N，3.42。測(cè)定值C，70.32；H，6.61；N，3.31。
實(shí)施例211-乙氧基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲?；鶃啺被樵谑覝叵?，向3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲?；鶃啺被?1-丙醇(1克，2.82毫摩爾)、溴乙烷(0.42毫升，5.63毫摩爾)和叔丁基碘化銨(200mg，0.54毫摩爾)在THF(10毫升)里的攪拌著的溶液里加入NaH(270毫克，60％6.75毫摩爾)。在室溫下使混合物攪拌45分鐘，然后加熱至回流4小時(shí)。向所得的混合物里加入數(shù)滴NH4Cl，然后加入HCl(1N，25毫升)。分離有機(jī)層。用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取水相。合并的有機(jī)層用鹽水(25毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，經(jīng)色譜層析(硅膠100克，1∶5 EtOAc∶己烷)得到1-乙氧基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰亞氨基丙烷的油(800毫克，得率74％)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.06(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.46(t，J＝7Hz，3H，CH3)，2.46-2.58(m，1H，CHH)，2.75-2.95(m，1H，CHH)，3.37(1，J＝7Hz，2H，CH2)，3.44(q，J＝7Hz，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，4.12(q，J＝7Hz，2H，CH2)，5.49(dd，J＝6.4，9.5Hz，1H，NCH)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，7.10-7.48(m，2H，Ar)，7.68-7.72(m，2H，Ar)，7.77-7.83(m，2H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ 14.73，14.98，31.31，52.24，55.89，64.30，66.33，67.73，111.1，112.99，120.61，123.11，132.00，132.09，133.80，148.11，148.84，168.44；分析，C22H25NO5的計(jì)算值C，68.91；H，6.57；N，3.65。測(cè)定值C，68.77；H，6.47；N，3.57。
實(shí)施例221-芐基氧基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲?；鶃啺被樵谑覝叵?，向3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰基亞氨基-1-丙醇(680毫克，1.92毫摩爾)、芐基溴(0.46毫升，3.86毫摩爾)和叔丁基碘化銨(80mg，0.21毫摩爾)在THF(20毫升)里的攪拌著的溶液里加入NaH(240毫克，60％6.0毫摩爾)。在室溫下使混合物攪拌15小時(shí)。向該混合物里加入數(shù)滴NH4Cl，然后加入HCl(1N，25毫升)。分離有機(jī)層。用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取水相。合并的有機(jī)層用鹽水(25毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，經(jīng)色譜層析(硅膠100克，1∶5 EtOAc∶己烷)得到1-芐基氧基-3-(3’-乙氧基-4’-甲氧基苯基)-3-苯二甲酰基亞氨基丙烷的油(510毫克，得率60％)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.46(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.51-2.59(m，1H，CHH)，2.86-2.96(m，1H，CHH)，3.51(t，J＝5.5Hz，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，4.10(q，J＝7Hz，CH2)，4.43(s，2H，PhCH2)，5.54(dd，J＝6.5，9.5Hz，1H，NCH)，6.80(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.09-7.27(m，7H，Ar)，7.65-7.79(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ 14.73，31.37，52.12，55.88，64.29，67.31，73.10，111.11，112.95，120.59，123.09，127.42，127.62，128.22，131.92，132.09，133.77，138.09，148.12，148.84，168.42；分析，C27H27NO5的計(jì)算值C，72.79；H，6.11；N，3.14。測(cè)定值C，72.66；H，6.32；N，3.16。
實(shí)施例233-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-乙氧基-3-(氧基異二氫氮雜茚基)丙烷在室溫下，向攪拌著的3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-3-(1’-氧基異二氫氮雜茚基)-1-丙醇(500毫克，1.53毫摩爾)、溴乙烷(0.27毫升，3.62毫摩爾)和叔丁基碘化銨(60mg，0.16毫摩爾)在THF(10毫升)里的溶液里加入NaH(160毫克，60％4.0毫摩爾)。在室溫下使混合物攪拌4小時(shí)。向該混合物里加入數(shù)滴NH4Cl(20毫升，飽和)。分離有機(jī)層。用二氯乙烷(2×25毫升)萃取水相。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。除去溶劑，經(jīng)色譜層析(硅膠120克，1∶6 EtOAc∶己烷)得到3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-1-乙氧基-3-(氧基異二氫氮雜茚基)丙烷的油(420毫克，得率77％)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.09(t，J＝7Hz，3H，CH3)，22.35(m，2H，CH2)，3.35-3.58(m，4H，Ch2OCH2)，3.84(s，3H，Ch3)，3.86(s，3H，Ch3)，4.00(d，J＝16.8Hz，1H，NCHH)，4.35(d，J＝16.8Hz，1H，NCHH)，5.66(dd，J＝6，9.3Hz，1H，NCH)，6.82-6.98(m，3H，Ar)，7.35-7.53(m，3H，Ar)，7.84-7.88(m，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ 15.02，31.62，45.82，51.51，55.82，55.90，66.39，67.86，110.90，111.27，119.15，122.68，123.71，127.86，131.16，132.28，132.73，141.28，148.49，149.08，168.38；分析，C27H27NO5的計(jì)算值C，69.90；H，7.15；N，3.88。測(cè)定值C，69.69；H，6.80；N，3.73。
實(shí)施例24用下列方式可制備每片含50毫克活性組分的片劑構(gòu)成(1000片)活性組分 50.0g乳糖 50.7g小麥淀粉 7.5g聚乙二醇6000 5.0g滑石粉 5.0g硬脂酸鎂 1.8g軟化水 適量首先使固體組分經(jīng)0.6mm篩網(wǎng)寬度的篩子。然后混合活性組分、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂和一半的淀粉。另一半淀粉懸浮在40毫升水中，將該懸浮液加到聚乙二醇在100毫升水里的沸騰溶液里。所得的糊狀物被加到粉狀的物質(zhì)里，使混合物制粒，需要時(shí)加入水。使顆粒在35℃下干燥過(guò)夜，過(guò)1.2mm篩孔的篩子，將它們壓制成約6毫米直徑、雙面都凹的片劑。
實(shí)施例25用下列方式可制備每片含100毫克活性組分的片劑構(gòu)成(1000片)活性組分 100.0g乳糖 100.0g小麥淀粉 47.0g硬脂酸鎂 3.0g首先使固體組分經(jīng)0.6mm篩網(wǎng)寬度的篩子。然后混合活性組分、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂和一半的淀粉。另一半淀粉懸浮在40毫升水中，將該懸浮液加到100毫升沸水里。所得的糊狀物被加到粉狀的物質(zhì)里，使混合物制粒，需要時(shí)加入水。使顆粒在35℃下干燥過(guò)夜，過(guò)1.2mm篩孔的篩子，將它們壓制成約6毫米直徑、雙面都凹的片劑。
實(shí)施例26用下列方式可制備每片含75毫克活性組分的片劑構(gòu)成(1000片)活性組分 75.0g甘露醇 230.0g乳糖 150.0g滑石粉 21.0g甘氨酸 12.5g硬脂酸 10.0g糖精 1.5g5％明膠溶液 適量所有的固體組分經(jīng)0.25mm篩孔寬度的篩子。使甘露醇和乳糖混合，加入明膠溶液下制粒，過(guò)2mm篩孔的篩子，在50℃下干燥，再過(guò)1.7mm篩孔寬度的篩子。仔細(xì)地混合活性組分、甘氨酸和糖精，加入甘露醇、乳糖的顆粒化物、硬脂酸和滑石粉，將整個(gè)組成壓制成約10毫米直徑、雙面都凹的、在上表面上有斷裂凹槽的片劑。
實(shí)施例27用下列方法制備每片含10毫克活性組分的片劑組成(1000片)活性組分 10.0g乳糖 328.5g玉米淀粉 17.5g聚乙二醇6000 5.0g滑石粉 25.0g硬脂酸鎂 4.0g軟化水 適量使固體組分首先經(jīng)0.6mm篩孔寬度的篩子。然后使活性組分、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂和一半淀粉緊密地混合。另一半淀粉懸浮在65毫升水里，將該懸浮液加到聚乙二醇在260毫升水里的沸騰溶液里，所得的糊狀物被加到粉狀的物質(zhì)里，使整個(gè)組成混合并制粒，需要時(shí)加入水。使顆粒在35℃下干燥過(guò)夜，經(jīng)1.2mm篩孔寬度過(guò)篩，并壓制成約10毫米直徑、雙面都凹的、上表面有凹痕的片劑。
實(shí)施例28用下列方法可制備明膠干燥填充膠囊，每粒含100毫克活性組分組成(1000個(gè)膠囊)活性組分 100.0g微晶纖維素 30.0g月桂酸硫酸鈉 2.0g硬脂酸鎂 8.0g使月桂酸硫酸鈉過(guò)0.2mm篩孔的篩，篩入活性組分中，使兩種組分密切混合10分鐘。然后通過(guò)0.9mm篩孔的篩子加入微晶纖維素，使整個(gè)組分密切混合10分鐘。最后，通過(guò)0.8mm篩孔的篩加入硬脂酸鎂，再混合3分鐘后，將混合物以每份140毫克填入0號(hào)(伸長(zhǎng)型)明膠干燥填充膠囊里。
實(shí)施例29用下列方法可制備0.2％注射液或灌注液活性組分 5.0g
氯化鈉 22.5g磷酸鹽緩沖液pH7.4300.0g軟化水 加到2500.0毫升使活性組分溶于1000毫升水，經(jīng)微濾器過(guò)濾。加入緩沖液，用水使體積達(dá)到2500毫升。為了制備單劑，在每個(gè)玻璃安瓿里加入1.0或2.5毫升的液體(每個(gè)分別含2.0或5.0毫升活性組分)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，它具有下式結(jié)構(gòu)
其中R1是(i)直鏈、支鏈或環(huán)化、非取代的有1-12個(gè)碳原子的烷基，(ii)直鏈、支鏈或環(huán)化，取代的有1-12個(gè)碳原子的烷基，(iii)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，其中每個(gè)取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代氨基、酰氨基、烷基(二烷基)氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5-12個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、5-12個(gè)碳原子的雙環(huán)烷氧基或鹵素；-R2是-H、1-8個(gè)碳原子的烷基、芐基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；-R3是i)亞乙基，ii)亞乙烯基，iii)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞烷基，iv)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞鏈烯基(alkenylene)，v)4-9個(gè)碳原子非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的環(huán)亞烷基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、1-6個(gè)碳原子的取代氨基酰基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，vi)非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-9個(gè)碳原子的環(huán)亞鏈烯基(cycloalkenylene)，所述的取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨基?；?，1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，vii)非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的鄰-亞苯基，所述的取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨基?；?，1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，viii)萘基，或ix)吡啶基；R4是-CX-，-CH2-或-CH2CX-；X是O或S；n是0，1，2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R4是-CO-，R1是3，4-二乙氧基苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R4是-CO-，R1是3-乙氧基-4-甲氧基苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R4是-CO-，R1是3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1是3，4-二甲氧基苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1是3-乙氧基-4-甲氧基苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1是3-異丙氧基-4-甲氧基苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1是3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1是3-乙氧基-4-乙苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R4是-CO-，R1是取代苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R4是-CH2-，R1是取代苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中R4是-CH2CO-，R1是取代苯基。
13.一種降低哺乳動(dòng)物TNFα水平的方法，包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
14.一種降低哺乳動(dòng)物TNFα水平的方法，包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予有效量的下式化合物
其中R1是(i)直鏈、支鏈或環(huán)化、非取代的有1-12個(gè)碳原子的烷基，(ii)直鏈、支鏈或環(huán)化，取代的有1-12個(gè)碳原子的烷基，(iii)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，其中每個(gè)取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代氨基、酰氨基、烷基(二烷基)氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5-12個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、5-12個(gè)碳原子的雙環(huán)烷氧基或鹵素；-R2是-H、1-8個(gè)碳原子的烷基、芐基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；-R3是i)亞乙基，ii)亞乙烯基，iii)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞烷基，iv)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞鏈烯基(alkenylene)，v)4-9個(gè)碳原子非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的環(huán)亞烷基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、1-6個(gè)碳原子的取代氨基酰基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，vi)非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-9個(gè)碳原子的環(huán)亞鏈烯基(cycloalkenylene)，所述的取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨基?；?-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，vii)非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的鄰-亞苯基，所述的取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨基?；?-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，viii)萘基，或ix)吡啶基；R4是-CX-，-CH2-或-CH2CX-；X是O或S；n是0，1，2或3。
15.一種抑制哺乳動(dòng)物中TNFα-活化的逆轉(zhuǎn)錄病毒的方法，包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
16.一種藥物組合物，包括單劑或多劑有效地抑制TNFα量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
17一種藥物組合物，包括單劑或多劑有效地抑制TNFα量的如權(quán)利要求2所述的化合物。
18.一種抑制哺乳動(dòng)物磷酸二酯酶的方法，包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予有效量的下式化合物
其中R1是(i)直鏈、支鏈或環(huán)化、非取代的有1-12個(gè)碳原子的烷基，(ii)直鏈、支鏈或環(huán)化，取代的有1-12個(gè)碳原子的烷基，(iii)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，其中每個(gè)取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代氨基、酰氨基、烷基(二烷基)氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5-12個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、5-12個(gè)碳原子的雙環(huán)烷氧基或鹵素；-R2是-H、1-8個(gè)碳原子的烷基、芐基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；-R3是i)亞乙基，ii)亞乙烯基，iii)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞烷基，iv)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞鏈烯基(alkenylene)，v)4-9個(gè)碳原子非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的環(huán)亞烷基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、1-6個(gè)碳原子的取代氨基?；?、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，vi)非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-9個(gè)碳原子的環(huán)亞鏈烯基(cycloalkenylene)，所述的取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨基酰基，1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，vii)非取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的鄰-亞苯基，所述的取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨烷基、有1-6個(gè)碳原子的取代氨基?；?，1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，viii)萘基，或ix)吡啶基；R4是-CX-，-CH2-或-CH2CX-；X是O或S；n是0，1，2或3。
全文摘要
新穎的式(Ⅰ)亞酰胺/酰胺醚和醇類,其中R
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1254333SQ97180323
公開(kāi)日2000年5月24日 申請(qǐng)日期1997年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月3日
發(fā)明者G·W·穆勒, M·夏勒, D·I·斯特林 申請(qǐng)人:賽爾金有限公司