專利名稱：分散性大分子組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的來說涉及大分子組合物及其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明涉及一種在可控條件下通過噴霧干燥來制備大分子組合物的方法，該方法保持蛋白的純度并且得到良好的粉末分散性和其它所需的特征。
多年來，某些藥物以適合形成經(jīng)口吸入(肺部傳遞)的藥物分散液的組合物出售，用以治療人的各種病癥。這種肺部傳遞藥物組合物所設(shè)計(jì)的給藥方式是患者通過吸入藥物分散液，以便分散液中的活性藥物可以到達(dá)肺部。據(jù)發(fā)現(xiàn)某些經(jīng)肺部傳遞的藥物容易通過肺泡區(qū)吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)。對其它施藥途徑難以給藥的大分子(蛋白、多肽、高分子量多糖、和核酸)，特別依賴于肺部給藥。這種經(jīng)肺部傳遞對治療肺部疾病的內(nèi)吸傳遞和局部傳遞都是有效的。
肺部藥物傳遞本身可以通過不同的方式實(shí)現(xiàn)，包括使用液體噴霧器、氣溶膠基的計(jì)量吸入器(MDI’s)、和干粉分散裝置。由于依賴使用含氯氟烴(CFC’s)，氣溶膠基的MDI’s越來越失去人們的好感，這是因?yàn)楹确鸁N對臭氧層產(chǎn)生負(fù)面影響而正被禁止使用。不依賴CFC氣溶膠技術(shù)的干粉分散裝置使用能夠配制成干粉的給藥藥物。許多其它不穩(wěn)定的大分子可以通過凍干或噴霧干燥成粉末，或者和其它穩(wěn)定粉末載體結(jié)合而穩(wěn)定儲存。
然而，干粉狀藥物組合物的傳遞效能存在某些方面的問題。許多藥物組合物的劑量常常具有臨界值，所以希望干粉傳遞系統(tǒng)能夠精確、準(zhǔn)確和可靠地傳遞藥物所需的量。此外，許多藥物組合物非常昂貴。因此，對干粉的有效配制、加工、包裝和給藥，同時(shí)具有最小程度的藥物損失的能力提出嚴(yán)格要求。盡管天然大分子在肺部具有滲透性為眾所周知，但低效率的大分子生產(chǎn)過程加上低效率的大分子傳遞限制了用于肺部傳遞的大分子干粉的商品化。
一種特別有希望的干粉藥物肺部傳遞方式是使用手執(zhí)裝置，該裝置具有用于提供加壓氣體源的手泵。加壓氣體通過粉末分散裝置，如文丘里噴嘴，急劇釋放，使分散的粉末可被患者吸入利用。盡管有許多方面的優(yōu)點(diǎn)，但這種手執(zhí)裝置存在很多方面的問題。給藥的顆粒通常小于5μm粒度，使得粉末的處理和分散比較大的顆粒困難。手驅(qū)動(dòng)泵可利用的加壓氣體的體積相對較小，這樣更加重了這個(gè)問題。具體說，由于手泵可利用的氣體僅有較少的體積，文丘里分散裝置不適用于難分散的粉末。對手執(zhí)和其它粉末給藥裝置的另一要求是效率。在藥物給藥給患者的過程中設(shè)備具有肺部給藥最佳粒度分布的高效性是市場產(chǎn)品存活的主要因素。用于給藥藥劑的常規(guī)技術(shù)不能達(dá)到市場所要求的給藥效率。能否既達(dá)到足夠的分散又達(dá)到小的分散容積是一項(xiàng)顯著的技術(shù)課題，這個(gè)課題要求粉末狀組合物的各單位劑量可以被容易和可靠地分散。
噴霧干燥是一種常規(guī)用于從各種液體和漿液起始原料中生產(chǎn)干固體顆粒的化學(xué)加工單元操作。使用噴霧干燥用于配制干粉藥物是已知的，但通常僅限于對熱降解和其它劇烈處理?xiàng)l件較不敏感的小分子和其它穩(wěn)定的藥物。使用噴霧干燥來制備生物大分子組合物，包括蛋白、多肽、大分子多糖和核酸，是存在問題的，因?yàn)檫@些大分子經(jīng)常是不穩(wěn)定的，并且當(dāng)處于高溫和其它噴霧干燥加工條件時(shí)發(fā)生降解。大分子的過度降解可能會導(dǎo)致藥物制劑缺乏必要的純度。通過噴霧干燥生產(chǎn)的組合物的顆粒粒度和顆粒粒度分布還難以得到控制。對肺部給藥而言，關(guān)鍵是平均顆粒粒度保持在5μm以下，優(yōu)選在0.4-5μm范圍，而且組合物中目標(biāo)粒度范圍以外的顆粒的包含量要最少。優(yōu)選，至少90％wt的粉末具有0.1-7μm范圍的顆粒粒度。更優(yōu)選，至少95％wt具有0.4-5μm范圍的顆粒粒度。此外，最終顆粒產(chǎn)品物理和化學(xué)穩(wěn)定所要求的所需低水分含量有時(shí)可能難以達(dá)到，特別是某種經(jīng)濟(jì)的方式。最后，也可能是最重要的，難以用有效方式生產(chǎn)出肺部傳遞所必須的小顆粒。對高價(jià)格的大分子藥物來說，收集率(即從加工中回收的可用形式的顆粒藥物的量)應(yīng)當(dāng)在80％wt以上，優(yōu)選90％wt以上，且最好在95％wt以上。盡管噴霧干燥在如下描述的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模設(shè)備中已用于制備大分子的粉末，但沒有為生產(chǎn)肺部給藥粒度范圍的顆粒而設(shè)計(jì)的市售的噴霧干燥器。必須改進(jìn)用于霧化、干燥粉末和收集的方法，以便經(jīng)濟(jì)性生產(chǎn)具有肺部傳遞所需產(chǎn)品特征的蛋白粉末，并且是以足夠的產(chǎn)率和具有商業(yè)上可接受的生產(chǎn)率(超過30g/hr)。
因此，希望提供大分子噴霧干燥的改進(jìn)方法，以便在肺部和其它藥物傳遞中使用。具體說，希望提供能夠彌補(bǔ)上述至少一些缺陷的改進(jìn)的加工方法和組合物。
背景技術(shù)：
描述US5,260,306、4,590,206、GB2105189和EP072046描述了噴霧干燥奈多羅米鈉的方法，以形成優(yōu)選為2-15μm的用于肺部傳遞的小顆粒。US專利5,376,386描述了用于肺部藥物給藥的粒狀多糖載體的制備方法，其中載體包含粒度為5-1000μm并具有小于1.75粗糙度的顆粒。Mumenthaler等(1994)在Pharm.Res.11:12中描述了重組人類生長激素和重組組織型纖維蛋白溶酶原激酶。這個(gè)研究表明蛋白在噴霧干燥過程會產(chǎn)生降解，并因此不可能保持足夠的活性用于治療。WO95/23613描述了使用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備通過噴霧干燥制備脫氧核糖核酸酶的吸入粉末。WO91/16882描述了噴霧干燥在脂質(zhì)體載體中的蛋白和其它藥物的方法。
已轉(zhuǎn)讓給本申請申請人的以下申請分別描述了可以使用噴霧干燥制備生物大分子的干粉1995年4月14日提交的申請08/423,515；申請08/383,475，它是1994年3月7日提交的08/207,472的部分接續(xù)申請；1995年4月14日提交的申請08/472,563，它是1995年4月4日提交的現(xiàn)已放棄的08/417,507的部分接續(xù)申請，該申請是1993年4月7日提交的現(xiàn)已放棄的08/044,358的接續(xù)申請；1994年4月25日提交的申請08/232,849，它是現(xiàn)已放棄的07/953,397的接續(xù)申請。要求07/953,397優(yōu)先權(quán)的WO94/07514。要求08/207,472和08/383,475優(yōu)先權(quán)的WO95/24183。本發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，通過噴霧干燥生物大分子的方法，提供了藥物組合物具有改進(jìn)的特征，解決了至少一些上述和先前噴霧干燥過程中的有關(guān)缺陷。本發(fā)明的方法包括，提供預(yù)定濃度的大分子和選擇性存在的其它賦形劑在液體介質(zhì)中的溶液、漿液、懸浮液等等，通常是在水中的含水溶液。大分子和選擇性存在的相容的輔劑如糖、緩沖劑、鹽和其它蛋白配制在溶液中，以便提供治療有效的劑量，防止干燥過程中的降解，增加粉末的分散性，和達(dá)到在室溫下可接受的粉末的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。在一定的選擇條件下霧化液體介質(zhì)，所選擇的條件是能夠形成平均顆粒粒度在預(yù)定值或預(yù)定值以下的液滴，然后在一定的選擇條件下進(jìn)行干燥，所選擇的條件是能夠形成水分含量低于預(yù)定界限程度的制劑顆粒。收集干燥的顆粒，并以適宜使用的形式包裝，一般包裝在單位劑量受器中。優(yōu)選選擇一定的霧化和干燥條件，以便通過單獨(dú)一步干燥便能夠?qū)㈩w粒干燥至低于目標(biāo)水分含量，并且生產(chǎn)出在所需粒度范圍內(nèi)的顆粒，這些顆粒在包裝之前無需進(jìn)一步分離(即粒度分級)。
在本發(fā)明方法的第一個(gè)優(yōu)選方面，液體介質(zhì)中的總固形物含量(包括大分子和輔劑)低于10％，通常在0.5％-10％wt之間。優(yōu)選的濃度范圍為約1％wt-5％wt，且液體介質(zhì)包括含水溶液。據(jù)發(fā)現(xiàn)將總固形物濃度控制在5％以下，可明顯增強(qiáng)獲得在所需粒度范圍內(nèi)即5μm以下，優(yōu)選在0.4μm-5μm范圍的干燥顆粒的能力。
在本發(fā)明方法的第二個(gè)優(yōu)選方面，將溶液霧化，生產(chǎn)出具有平均液滴粒度在11μm或11μm以下的液滴。將霧化器的設(shè)計(jì)和操作條件最佳化，以便將固形物含量增加至上述程度，使高強(qiáng)度生產(chǎn)實(shí)際化和經(jīng)濟(jì)化。優(yōu)選，霧化步驟通過讓溶液和霧化氣流以預(yù)定的氣液質(zhì)流比(優(yōu)選大于5)流過雙流噴嘴?？諝饪椎纳嫌螝鈮罕３衷?5psig以上。這種空氣壓力高于引起聲速的壓力，即無法繼續(xù)增加超過聲速的速度。已發(fā)現(xiàn)，較高壓力霧化氣的密度的增加，會降低所得液滴的粒度。
本發(fā)明方法的另一個(gè)方面，將霧化的液滴干燥至形成最終水分含量低于5％wt的顆粒。優(yōu)選，通過單獨(dú)一步干燥操作將顆粒干燥至這個(gè)程度，一般在單獨(dú)一步噴霧干燥操作中，其中液滴和加熱蒸氣并行流動(dòng)，所說蒸氣具有足夠?qū)㈩w粒中的水蒸發(fā)至所得程度的熱量。通常，加熱氣流，一般是加熱空氣流，具有至少90℃的入口溫度，優(yōu)選至少120℃，更優(yōu)選至少135℃，進(jìn)一步優(yōu)選至少145℃，通常為175℃，或根據(jù)干燥的大分子可高至200℃。至少部分地，加熱干燥蒸氣的入口溫度要根據(jù)所處理的生物大分子的不穩(wěn)定性來確定。在胰島素的實(shí)驗(yàn)例中，優(yōu)選入口溫度為140℃-150℃。
為控制在噴霧干燥中生產(chǎn)的顆粒的最終水分含量，還需要控制氣體的出口溫度。氣體出口溫度是入口溫度、產(chǎn)品干燥步驟中施加的熱負(fù)荷(根據(jù)液體介質(zhì)的入口溫度、蒸發(fā)掉的水的量等等)、以及其它因素的函數(shù)。優(yōu)選，氣體出口溫度保持在至少50℃以上，優(yōu)選至少70℃，通常為60℃-80℃。
本發(fā)明方法的另一個(gè)特定方面，為增強(qiáng)粉末分散性，應(yīng)當(dāng)選擇干燥條件，以便控制顆粒的形態(tài)。具體說，選擇獲得的顆粒粗糙度為至少2的干燥條件。粗糙度是表面卷曲的測定值，數(shù)值越高表示表面不規(guī)則程度越大。不以任何方式限制本發(fā)明范圍，目前據(jù)信，以粗糙度表示的表面不規(guī)則性的增加可降低相鄰顆粒之間的粘聚性。這種表面之間作用的降低反過來會改進(jìn)所得粉末的分散性。顆粒粗糙度受單個(gè)液滴干燥速率和溶解固形物的組成兩方面的影響。
液滴開始以相對較快的速率干燥，在液滴外部形成物料的粘層。隨著干燥繼續(xù)，粘層的流動(dòng)不如顆粒隨溶劑蒸發(fā)而縮小的那樣快，造成顆粒表面皺褶(起皺)。粘層的粘度和物料的玻璃化溫度有WLF方程關(guān)系(Williams,Landel,Ferry方程)，參考K.Alexander＆C.J.King，干燥技術(shù)，Vol.3,No.3,1985。干燥區(qū)內(nèi)的溫度梯度應(yīng)當(dāng)控制為使顆粒干燥進(jìn)行得足夠快，以形成表面坍陷和皺褶，而不致快到使顆粒破裂。
根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)特定方面，收集干燥的顆粒，將干燥步驟產(chǎn)出的基本上全部的顆粒從蒸汽中分離出來。據(jù)發(fā)現(xiàn)，正確控制霧化和干燥條件可以生產(chǎn)出至少90％的顆粒物質(zhì)在0.1μm-7μm的粒度范圍內(nèi)，更優(yōu)選至少95％的顆粒為0.4μm-5μm的粒度，從而可以收集干燥步驟的產(chǎn)品，并且粉末使用時(shí)可以不需要在包裝之前進(jìn)行粒度分級。然后收集的粉末可以以任何常規(guī)的方式用于粉末藥物中。通常來說，將一部分顆粒產(chǎn)品包裝在合適的受器中，如干粉吸入劑適用的單位劑量受器。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)方面，粉末分離步驟包括使全部氣體蒸汽通過分離器，其中分離器將具有1μm粒度以下的至少約90％wt的所有顆粒從氣體蒸汽中除掉。分離器包括一特別設(shè)計(jì)并且在一定條件下操作的高效旋風(fēng)器，所說條件是能夠必須高效分離本發(fā)明方法生產(chǎn)的超細(xì)顆粒。或者，分離器可以包括過濾部件，如金屬陶瓷纖維濾器、過濾膜(如袋濾器)等等。
本發(fā)明方法對生產(chǎn)生物大分子的干粉是有用的，所說大分子一般適合藥物用途，即用于人和獸的藥物。生物大分子包括蛋白質(zhì)、多肽、低聚肽、高分子量多糖(一般具有約2kD的分子量)、核酸等等。具體的生物大分子列舉在下表1中。本發(fā)明方法對生產(chǎn)胰島素的干粉特別有用，這是一種分子量約7.5kD或更高的多肽激素。根據(jù)本發(fā)明制備的胰島素粉末可以來源于動(dòng)物源，如牛胰島素，或者可以是通過重組體制備的。重組體胰島素可以具有和天然人胰島素相同的氨基酸序列，或者可以作一些程度的修飾同時(shí)保持所需的胰島素活性。
本發(fā)明的組合物包含旨在用于肺部給藥的可分散的大分子粉末，即通過患者吸入到患者肺部的肺泡區(qū)。組合物中包含平均顆粒粒度小于10μm和粗糙度大于2的顆粒，顆粒的粗糙度優(yōu)選大于3，有時(shí)大于5，通常為2-6的范圍，優(yōu)選3-6，有時(shí)為4-6。優(yōu)選地，組合物的顆粒具有5％wt以下的水分含量，更優(yōu)選3％以下，一般在2％以下。粗糙度可以通過BET或其它常規(guī)的顆粒表面分析技術(shù)來測定。優(yōu)選地，組合物包含90％wt顆粒粒度為0.1μm-7μm的顆粒，更優(yōu)選95％的顆粒粒度為0.4μm-5μm。組合物經(jīng)常包裝成單位劑量，其中單位劑量受器如水泡填塞器、明膠膠囊等中存在治療有效量的組合物。附圖簡述

圖1是本發(fā)明方法的基本單元操作的方框示意圖。
圖2是較詳細(xì)的流程圖，用于說明適合本發(fā)明方法使用的系統(tǒng)。
圖3是本發(fā)明方法中適宜的霧化步驟的優(yōu)選霧化噴嘴的示意圖。
圖4是圖2進(jìn)行本發(fā)明方法分離步驟的系統(tǒng)的另一種裝置。優(yōu)選實(shí)施方案的描述本發(fā)明涉及包含生物大分子超細(xì)干粉的組合物的制備方法，所說的生物大分子主要用于患者的各種治療和臨床性肺部給藥，其中本發(fā)明的第一個(gè)主要方面涉及粉末特征的控制，以增強(qiáng)粉末在所需目的中的使用。本發(fā)明的第二個(gè)主要方面涉及組合物本身以及包裝的組合物，具體說包括組合物的單位劑量形式。本發(fā)明的第三個(gè)主要方面涉及以能夠保證所給藥物市場需要的規(guī)模生產(chǎn)粉末的示范性方法的能力。
術(shù)語“生物大分子”指包括已知的和具有治療和其它有用活性的生物化合物。生物大分子一般是指蛋白、多肽、低聚肽、核酸、和分子量相對高的多糖，本發(fā)明的方法可以將這種化合物改良成具有所需特性的超細(xì)干粉，特別是有用的肺部給藥的粉末。適合由本發(fā)明方法制備成超細(xì)干粉的生物大分子的一些實(shí)例在下表1中列出。根據(jù)本發(fā)明的方法，首先將這些生物大分子溶解、懸浮或分散在揮發(fā)性液體介質(zhì)中，然后霧化、干燥并收集。優(yōu)選的生物大分子包括胰島素、白細(xì)胞介素-1受體、甲狀旁腺激素(PTH-34)、α-1抗胰蛋白、降鈣素、低分子量肝素、肝素、干擾素、和核酸。使用本發(fā)明方法制備胰島素的詳細(xì)實(shí)施例參見以下的實(shí)驗(yàn)部分。
表1示例性生物大分子藥物
用語“超細(xì)干粉”指包含多種離散的、干燥顆粒的粉末組合物，所說的干燥顆粒具有以下所述的特征。具體說，干顆粒具有的平均顆粒粒度為5μm以下，優(yōu)選為0.4μm-5μm，更優(yōu)選0.4μm-4μm，首選0.4μm-3μm。通過常規(guī)技術(shù)測定的質(zhì)量平均直徑(MMD)作為粉末的平均顆粒粒度。顆粒粉末粒度技術(shù)使用離心沉降顆粒粒度分析儀(HoribaCapa 700)。粉末能夠容易分散在吸入裝置中并隨后被患者吸入，以便顆粒能夠滲透到肺部的肺泡區(qū)。
對本發(fā)明特別重要的是，由本方法生產(chǎn)的超細(xì)干顆粒組合物具有一定的顆粒粒度分布，從而能夠使它們將肺部的肺泡區(qū)作為系統(tǒng)活性蛋白肺部給藥的目標(biāo)。這種組合物有利的是不經(jīng)過進(jìn)一步粒度分級而摻加到單位劑量和其它形式中。通常來說，超細(xì)干粉末具有一定的粒度分布，其中至少90％wt的粉末包含平均顆粒粒度為0.1μm-7μm的顆粒，優(yōu)選至少95％wt的粉末在0.4μm-5μm的范圍。此外，理想的是避免過量的顆粒具有非常小的平均直徑即低于0.4μm的顆粒粒度分布。
相反，吸入治療哮喘和慢性支氣管炎的已知治療性化合物粉末需要在氣道的較中心處給藥(即，不是給藥到肺泡區(qū))。這些粉末可以產(chǎn)生具有明顯較大顆粒粒度分布的氣溶膠，其顆粒的平均直徑為3-10μm。相比于肺部給藥的最佳顆粒粒度，這種粒度的粉末在常規(guī)噴霧干燥器中較容易收集獲得高產(chǎn)率。
術(shù)語“干”指粉末顆粒具有使粉末在室溫下儲藏，物理和化學(xué)穩(wěn)定且容易分散在吸入裝置中形成氣溶膠的水分含量。通常來說，顆粒的水分含量低于10％wt的水，通常低于5％wt，優(yōu)選低于3％wt，更優(yōu)選低于2％wt，并且可選擇低于約1％wt或更低。水分含量通常受干燥條件的控制，以下作更詳細(xì)的描述。
術(shù)語“干”指粉末顆粒具有粉末容易分散在吸入裝置中形成氣溶膠的水分含量。通常，顆粒的水分含量低于10％wt的水，通常低于5％wt，優(yōu)選低于3％wt，更優(yōu)選低于2％wt，并且可選擇低于約1％wt或更低。水分含量通常受干燥條件的控制，如以下作的更詳細(xì)的描述。但在某些情況下，可以使用非水溶液來分散生物大分子，這種情況下水分含量可以接近零。
術(shù)語“治療有效量”指組合物中存在的量，這個(gè)量要求在需要治療的患者中提供所需的藥物濃度，達(dá)到預(yù)計(jì)的生理反應(yīng)。每種藥物的治療有效量是在逐個(gè)病例的基礎(chǔ)上確定出來的。術(shù)語“生理有效量”指患者的給藥量達(dá)到所需的減輕或者治愈效果。每種藥的生理有效量有具體的規(guī)定，且其極限量規(guī)定為劑量濃度。
根據(jù)所用生物大分子的生物活性和單位劑量形式需要的量，組合物中的活性藥物的治療有效量是不同的。由于粉末是可分散的，因此強(qiáng)烈優(yōu)選以允許配制者和消費(fèi)者容易操作的方式制造單位劑量形式的粉末。這總的來說意味著干粉末組合物的單位劑量是約0.5mg-15mg的總原料，優(yōu)選約2mg-10mg。一般來說，大分子在組合物中的量為約0.05％wt-99.0wt％。首選組合物中約0.2％wt-約97.0％wt為大分子。
藥學(xué)可接受的載體可以選擇性摻加到顆粒中(或作為顆粒的填充載體)，以提供穩(wěn)定性、分散性、稠度和/或膨脹性，增強(qiáng)組合物對所需患者的均勻肺部給藥。術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體”指可以吸入到肺中而對肺沒有明顯毒理影響的載體。根據(jù)所用藥物的活性，載體的含量用數(shù)值表示為約0.05％w-約99.95％w，優(yōu)選使用約5％w-約95％w。
這種優(yōu)選可接受的載體可以是一種或者兩種或幾種賦形劑的組合，但一般基本上不含“滲透增強(qiáng)劑”。滲透增強(qiáng)劑是促進(jìn)藥物滲透粘膜或襯里的表面活性化合物，并被提出在鼻內(nèi)、直腸內(nèi)和陰道內(nèi)藥物制劑中使用。滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括膽酸鹽，如牛磺膽酸鹽、甘膽酸鹽、和脫氧膽酸鹽；梭鏈孢酸鹽，如牛磺脫氫梭鏈孢酸鹽；以及生物相容的去污劑，如吐溫、月桂基醚-9，等等。但是，由于肺中的上皮血液載體受這種表面活性化合物的不利影響，因此一般不希望在用于肺的制劑中使用滲透增強(qiáng)劑。本發(fā)明的干粉組合物不需要使用滲透增強(qiáng)劑便容易在肺中吸收。
在本發(fā)明中可作為載體使用的藥學(xué)可接受的賦形劑的類型包括穩(wěn)定劑，如人血清白蛋白(HSA)，填充劑，如碳水化合物、氨基酸和多肽；pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑；諸如氯化鈉的鹽；等等。這些載體可以是結(jié)晶或無定形的形式，或者是兩者的混合物。
據(jù)發(fā)現(xiàn)HSA是特別具有價(jià)值的載體，在于它提供改進(jìn)的分散性。
可以和本發(fā)明的粉末混合的填充劑包括可相容的碳水化合物、多肽、氨基酸或其混合物。合適的碳水化合物包括單糖，如半乳糖、D-甘露糖、山梨糖等等；雙糖，如乳糖、海藻糖等等；環(huán)糊精，如2-羥丙基-β-環(huán)糊精；以及多糖，如棉子糖、麥芽糖糊精、葡聚糖等等；糖醇，如甘露糖醇、木糖醇等等。優(yōu)選的碳水化合物包括乳糖、海藻糖、棉子糖、麥芽糖糊精和甘露糖醇。適宜的多肽包括天冬酰苯丙氨酸甲酯。氨基酸包括丙氨酸和甘氨酸，優(yōu)選甘氨酸。
用于在噴霧干燥中使構(gòu)象穩(wěn)定和用于改進(jìn)粉末分散性的添加劑，可以作為次要組分包含在本發(fā)明的組合物中。這些添加劑包括疏水氨基酸，如色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等等。
適宜的pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑包括由有機(jī)酸和堿制備的有機(jī)鹽，如檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉等等，優(yōu)選檸檬酸鈉。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的方法提供的顆粒具有分散性，并且在處理和包裝操作中耐附聚作用和不希望有的壓緊作用。已發(fā)現(xiàn)，直接關(guān)系到這種改進(jìn)的分散性和操作性的顆粒特征是產(chǎn)品的粗糙度。假設(shè)對非多孔球形顆粒而言，粗糙度是比面積(通過BET、分子表面吸附、或其它常規(guī)技術(shù)測定)與從顆粒粒度分布(通過離心沉降顆粒粒度分析儀，Horiba Capa700測定)和顆粒密度(通過比重瓶測定)中計(jì)算出來的表面積之比。如果已知顆粒在噴霧干燥中一般為結(jié)節(jié)形狀，則粗糙度是表面皺褶和褶合程度的測定值。這可以通過SEM分析來驗(yàn)證本發(fā)明制造的粉末。粗糙度為1說明顆粒表面是球形且非多孔性。粗糙度值大于1說明顆粒表面不均勻并且具有至少一些程度的皺褶，粗糙度值越高說明不均勻性程度越大。對本發(fā)明的粉末來說，優(yōu)選具有至少為2的粗糙度，更優(yōu)選至少為3，通常為2-6，優(yōu)選3-6，更優(yōu)選4-6。
可分散性干粉生物大分子的肺部給藥的單位劑量形式包括，如上所述的包含干粉的單位劑量受器。將足夠量的粉末放在適宜的劑量受器之內(nèi)，以便將劑量治療的藥物提供給患者。劑量受器適配在適宜的吸入裝置內(nèi)，在吸入裝置中分散在氣體蒸汽中形成氣溶膠而使干粉組合物氣溶膠化，然后這樣產(chǎn)生的氣溶膠被捕獲在具有接口管的小室中，隨后由需要治療的患者連接接口管吸入。這種劑量受器包括本領(lǐng)域中任何已知的用來密封組合物的容器，如明膠膠囊和塑料膠囊，所說容器具有可去掉的部分并允許氣體(如空氣)蒸汽直接進(jìn)入容器分散干粉組合物。這些容器的實(shí)例可見1980.10.14授權(quán)的US專利4,227,522；1980.3.11授權(quán)的4,192,309；和1978.8.8授權(quán)的4,105,027。適宜的容器還包括那些和Glaxo’s Ventolin Rotohaler牌粉末吸入器或Fison’s Spinhaler牌粉末吸入器連接使用的容器。另一種提供卓越水分載體的適宜的單位劑量容器由鋁箔塑性層壓片制成。將藥物基的粉末按重量或體積填裝在可成型性箔的凹陷處，并且用覆蓋箔塑性層壓片密封。這種在粉末吸入裝置中使用的容器在US專利4,778,054中所有描述并且被Glaxo’s Diskhaler使用(US專利4,627,432；4,811,731和5,035,237)。優(yōu)選的干粉吸入器為本發(fā)明申請人申請的US專利系列申請08/309,691和08/487,184中描述的吸入器。后者申請公開為WO96/09085。
現(xiàn)在參見圖1，本發(fā)明制備生物大分子分散性干粉的方法包括霧化操作10，用來生產(chǎn)液體介質(zhì)的液滴，該液滴通過干燥操作20干燥。液滴干燥到離散顆粒的形式，從而形成干粉組合物，然后通過分離操作30收集。以下將詳細(xì)描述這些單元操作的每一步。
霧化操作10可以使用任何一種常規(guī)形式的霧化器，霧化過程增加了起始原料的表面積。這要求液體的表面能、其量度的增加與面積的增加直接成正比，反過來與液滴直徑的平方成反比。這個(gè)能量增加的源取決于所用霧化器的類型。任何一種能夠生產(chǎn)物質(zhì)平均直徑小于約11μm顆粒的霧化器(離心、聲速、壓力、雙流)均可以使用。本發(fā)明優(yōu)選使用雙流霧化器，其中液體介質(zhì)和高壓氣體蒸汽并行通過噴嘴傳遞。特別優(yōu)選使用能夠生產(chǎn)平均直徑低于10μm的顆粒的雙流霧化噴嘴，以下將作詳細(xì)描述。
霧化氣體通常是經(jīng)過過濾等清除掉灰粒和其它污染物的空氣?；蛘呤瞧渌鼩怏w，如可以使用氮?dú)?。將通過霧化嘴傳遞的霧化氣加壓，一般達(dá)到約25psig，優(yōu)選50psig以上。雖然霧化氣的流速一般要限制為聲速，但傳遞的壓力越高，霧化氣密度越增加。據(jù)發(fā)現(xiàn)氣體密度增加可降低霧化操作中形成的液滴的粒度。反過來，液滴粒度越小，所得的顆粒粒度越小?？刂旗F化條件，包括霧化氣流速、霧化氣壓力、液體流速等等，以便得到平均直徑低于11μm的液滴，通過多普勒相速度計(jì)進(jìn)行測定。在確定優(yōu)選的霧化器設(shè)計(jì)和操作條件中，使用Aerometric’s多普勒相顆粒粒度分析儀來測定液滴的粒度分布。液滴粒度分布還可以從測得的干顆粒粒度分布(Horiba Capa 700)和顆粒密度中計(jì)算出來。兩種方法測得的結(jié)果彼此具有良好的一致性。優(yōu)選，霧化的液滴具有5μm-11μm的平均直徑，更優(yōu)選6μm-8μm。氣液質(zhì)流之比優(yōu)選保持在大于5，更優(yōu)選8-10。將氣液質(zhì)量之比控制在這些范圍內(nèi)對控制顆粒的液滴粒度是特別重要的。
從前，一般認(rèn)為噴霧干燥器的常規(guī)霧化設(shè)備不適合于生產(chǎn)如本發(fā)明所用的非常細(xì)的液滴(＞11μm)。例如參見Handbook of Spray Drying,4thed.,Wiley＆Sons 1985。然而據(jù)發(fā)現(xiàn)，在上述條件參數(shù)下操作雙流噴嘴可以信服地獲得具有所需粒度范圍的噴霧液滴。
液體介質(zhì)可以是生物大分子在適宜液體載體中的溶液、懸浮液或者分散液。優(yōu)選，生物大分子存在于液體溶劑以及藥學(xué)可接受的液體載體中，成為溶液，且液體載體是水。也可以使用其它液體溶劑，如有機(jī)液體、乙醇等等?？梢园^寬濃度范圍的溶解的固形物(包括最終干燥顆粒中可能存在的大分子和其它載體、賦形劑等等)，一般包含0.1％wt-10％wt。但通常希望包含最大濃度的固形物，所說的固形物能夠產(chǎn)生吸入粒度范圍內(nèi)的顆粒并具有所需的分散特性，一般固形物濃度為0.5％-10％，優(yōu)選1.0％-5％。包含相對低濃度的生物大分子的液體介質(zhì)將得到相對較小粒徑的干燥顆粒，以下作更詳細(xì)描述。
接下來進(jìn)行干燥操作20，從霧化操作10獲得的液滴中蒸發(fā)掉液體。通常，干燥需要將能量引入液滴，一般是通過將液滴和引起水分或氣體液體介質(zhì)蒸發(fā)的熱氣體混合。優(yōu)選，在引入了熱氣體蒸氣的噴霧干燥器或等價(jià)干燥室中進(jìn)行混合。優(yōu)選，熱氣體蒸氣和霧化的液體并行流動(dòng)，但還可以使用逆向流動(dòng)、交叉流動(dòng)或者其它流動(dòng)方式。
控制干燥操作，以便提供具有上述特定特征的干燥顆粒，如大于2的粗糙度。大于2的粗糙度可以通過控制干燥速率以便在液滴外部快速形成物料粘層來獲得。此后，干燥速率應(yīng)當(dāng)足夠迅速以便水分通過物料外層而被去掉，造成外層塌陷和皺褶，成為極度不規(guī)則的外表面。但干燥不應(yīng)當(dāng)快到使物料外層破裂。干燥速率可以根據(jù)許多變量進(jìn)行控制，包括液滴粒度分布、氣體蒸氣的入口溫度、氣體蒸氣的出口溫度、液體液滴的入口溫度、和霧化噴霧和熱氣體混合的方式。優(yōu)選，干燥氣體蒸氣具有至少90℃的入口溫度，更優(yōu)選為前述的范圍內(nèi)。出口溫度通常至少約70℃，優(yōu)選在前述的范圍內(nèi)。干燥氣體通常是經(jīng)過過濾或者處理掉灰粒和其它污染物的空氣。使用常規(guī)吹風(fēng)機(jī)或壓縮機(jī)使空氣移動(dòng)通過系統(tǒng)。
選擇分離操作30，以便非常高效地收集到干燥操作20獲得的超細(xì)顆粒?？梢允褂贸Ｒ?guī)的分離操作，在某些情況下應(yīng)當(dāng)作出改進(jìn)以便保證收集到亞微顆粒。在舉例性的實(shí)施方案中，使用過濾介質(zhì)實(shí)現(xiàn)分離，如膜介質(zhì)(過濾袋)、燒結(jié)纖維濾器等等?；蛘?，經(jīng)常優(yōu)選使用旋風(fēng)分離器達(dá)到分離，但通常希望通過高能分離，以確保有效收集到亞微顆粒。分離操作應(yīng)當(dāng)收集到平均顆粒粒度大于1μm的至少80％的所有顆粒，優(yōu)選85％以上，更優(yōu)選90％以上，更優(yōu)選95％以上的收集率。
在某些情況下，使用旋風(fēng)分離器可以從最終收集的顆粒中分離掉非常細(xì)的顆粒，如0.1μm?？梢赃x擇旋風(fēng)分離操作的參數(shù)，以便達(dá)到近似的截止，其中0.1μm以上的顆粒被收集同時(shí)0.1μm以下的顆粒被帶出到上部的排氣中。不希望肺部藥物粉末中存在0.1μm以下的顆粒，因?yàn)檫@些顆粒一般不會沉積在肺部的肺泡區(qū)，而是被呼出。
本發(fā)明方法的具體優(yōu)點(diǎn)在于，在干燥操作中生產(chǎn)且在分離操作中收集的顆粒可以用于包封在所需的藥物包裝中，而不必將顆粒進(jìn)一步分離或者分級成所需的粒度范圍。這個(gè)效果是霧化和干燥條件結(jié)合形成的，通過這些條件生產(chǎn)出含有粒度在肺部給藥所需范圍內(nèi)的單個(gè)顆粒的干粉組合物。因此，分離操作30僅需要從干燥氣體蒸氣(具有可選擇的0.40μm的截止)中分離出顆粒，其中由于基本上所有收集到的物料均適合在藥物制劑中使用，分離達(dá)到了盡可能高的效率。
現(xiàn)在參見圖2，它描述了本發(fā)明方法的示例性工藝流程圖。該工藝流程圖包括噴霧干燥器50，它可以是市售的噴霧干燥器(適合本發(fā)明的方法)，如可從Buchi,Niro,APV,Yamato Chemical Company,OkawaraKakoki Company等供應(yīng)商中獲得的干燥器。上述液體介質(zhì)的溶液進(jìn)料到噴霧干燥器中(溶液進(jìn)料)，通過供料泵52、過濾器54和供料線56。如以下結(jié)合圖3的描述，供料線連接到雙流霧化噴嘴57。霧化空氣從壓縮機(jī)58、過濾器60和管線62提供給噴嘴57。干燥空氣通過加熱器65和過濾器66也提供給噴霧干燥器50。
經(jīng)過干燥的顆粒從噴霧干燥器中被空氣流通過管道70帶到過濾器72。過濾器72包括數(shù)個(gè)內(nèi)部過濾元件74，它可以是過濾袋或金屬陶瓷纖維濾器，如Smale,Manufacturing Chemist,P.29,1992.4中描述類型的不銹鋼陶瓷纖維濾器。另一種過濾介質(zhì)包括過濾袋、過濾布和過濾筒。在所有情況中，載有干燥顆粒的氣體蒸氣流動(dòng)進(jìn)入分離器72的殼體中，且載氣穿過過濾元件74。但是，干燥顆粒的穿行將受到過濾元件的阻截，且干燥顆粒因重力而落到器72的底部，其中它們將收集在顆粒收集器76中。收集器76可以周期性取下和更換，且將收集器中的干粉以單位劑量或其它形式進(jìn)行包裝。載氣從分離器72頂部通過管線80和排風(fēng)扇84排出。過濾器82將收集任何沒有通過過濾介質(zhì)74的顆粒。設(shè)置一高壓空氣源90，用于間歇產(chǎn)生逆向穿過過濾介質(zhì)74的空氣脈沖流。這種沿相反方向的脈沖空氣流將除去粘在過濾介質(zhì)入口側(cè)的顆粒，以防止結(jié)塊。根據(jù)本發(fā)明方法和使用圖2的工藝流程生產(chǎn)胰島素的示例性系統(tǒng)在下面的實(shí)驗(yàn)部分中呈現(xiàn)。
現(xiàn)在參見圖3，舉例來說明雙流噴嘴。流程線56包括內(nèi)管道100和外管道102。內(nèi)管道100運(yùn)載溶液進(jìn)料并在噴口104處中止，噴口直徑根據(jù)液體流動(dòng)速度為0.015-0.075英寸、優(yōu)選0.025-0.05英寸。外管道102和內(nèi)管道共軸配置，并且運(yùn)載來自管線62的霧化氣體。管道62在噴口110處中止，噴口110和管道100的噴口104基本上同軸。噴口110的直徑一般大于噴口104，通常具有足以產(chǎn)生所需空氣物質(zhì)流速的截面積，所說的空氣具有所需的上游壓力。
選擇性地，噴霧嘴周圍安裝冷卻夾套120(或者在霧化氣體和溶液進(jìn)料之間)，以便在溶液進(jìn)料進(jìn)入噴霧干燥器50時(shí)保持溶液進(jìn)料的相對低溫。冷卻夾套120一般運(yùn)載一定溫度和一定足量的冷卻水，以保持溶液進(jìn)料溫度低于生物大分子可能降解的溫度，通常為4-45℃。冷卻一般僅對熱敏感型大分子是必要的。溶液進(jìn)料溫度越高，造成粘度越低，其中較低的粘度可以降低通過霧化操作形成的液滴的粒度。
現(xiàn)在參見圖4，用旋風(fēng)器150替換使用圖2所述的過濾分離器72，來進(jìn)行收集操作。旋風(fēng)器150接收通過管道70的干燥顆粒，且載氣以圖2所述的類似方式向上通過管線80。旋風(fēng)器150需按一定方式設(shè)計(jì)和操作，保證以非常高的收集率收集本發(fā)明生產(chǎn)的超細(xì)顆粒。使用旋風(fēng)器將導(dǎo)致一些極細(xì)的顆粒通過上部出口80帶出。但在一些情況下這可以是不需要的，而可以依賴進(jìn)一步分離來除去太小以致不能到達(dá)肺部肺泡區(qū)的顆粒，例如7μm以下的顆粒。
以下實(shí)施例將以舉例說明的方式給出，不是限制的方式。試驗(yàn)實(shí)施例實(shí)施例1噴霧干燥裝置的結(jié)構(gòu)在圖2和4中所示。在運(yùn)行中加工總共20升的溶液。溶液包含250g(1.25％wt)的總固形物，其中20％為胰島素。固形物的其余部分是甘露糖醇、檸檬酸鈉和甘油。使用Watson Marlow蠕動(dòng)泵和硅氧烷管將溶液以約44ml/min的速率在4℃下送入霧化器中。通過PID回路使用噴霧干燥器出口溫度作為控制變量來控制實(shí)際的進(jìn)料速率。霧化器溫度控制裝有4℃水的循環(huán)夾套圍繞其循環(huán)。使霧化器空氣流動(dòng)，并且使用針閥和玻璃轉(zhuǎn)子流量計(jì)控制和測定在12scfm和38psig下?？諝夂鸵后w均在進(jìn)入霧化器(管線氣體濾器中的Millipak 60和Millipore WafergardⅡF-40)之前通過拋光濾器。粉末在高效旋風(fēng)分離器中收集，在55英寸H2O的壓降下進(jìn)行操作。通過吹風(fēng)機(jī)驅(qū)動(dòng)馬達(dá)上的AC速度控制系統(tǒng)將干燥空氣的流速控制在100scfm，并且使用孔板和差壓轉(zhuǎn)換器在吹風(fēng)機(jī)的鼓風(fēng)下測定。使用時(shí)間比例PID回路和7.5KW加熱器控制干燥空氣溫度在130℃。在四級分離器中回收到總共225g粉末，總產(chǎn)率90％。分析各收集器中的粉末并示于表2中。
表2
實(shí)施例2加工總共2.4升的溶液。溶液包含100g(4.0％wt)的總固形物，其中20％為胰島素。固形物的其余部分是甘露糖醇、檸檬酸鈉和甘油。本實(shí)驗(yàn)使用實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1中使用的噴霧干燥器。使用Watson Marlow蠕動(dòng)泵和硅氧烷管將溶液以隨出口溫度變化的速率在4℃下送入霧化器中。通過PID回路使用噴霧干燥器出口溫度作為控制變量來控制實(shí)際的進(jìn)料速率。霧化器溫度控制裝有45℃水的循環(huán)夾套圍繞其循環(huán)。使霧化器空氣流動(dòng)，并且使用針閥和玻璃轉(zhuǎn)子流量計(jì)控制和測定在13.8scfm和70psig下。空氣和液體均在進(jìn)入霧化器(管線氣體濾器中的Millipak 60和Millipore WafergardⅡF-40)之前通過拋光濾器。通過吹風(fēng)機(jī)驅(qū)動(dòng)馬達(dá)上的AC速度控制系統(tǒng)將干燥空氣的流速控制在95scfm，并且使用孔板和差壓轉(zhuǎn)換器在吹風(fēng)機(jī)的鼓風(fēng)下測定。使用時(shí)間比例PID回路和7.5KW加熱器控制干燥空氣溫度在150℃。干燥出口空氣不同，為70、75和80℃。粉末收集器交換各自的溫度設(shè)定點(diǎn)。分析各收集器中的粉末并示于表3中。
表3
實(shí)施例3用裝配不銹鋼陶瓷纖維過濾元件(Fairey Microfiltrex)的過濾袋器重新構(gòu)造噴霧干燥器。裝置結(jié)構(gòu)示于圖2。
通過運(yùn)轉(zhuǎn)加工總共8升的溶液。溶液包含100g(1.25％wt)的總固形物，其中20％為胰島素。固形物的其余部分是甘露糖醇、檸檬酸鈉和甘油。使用Watson Marlow蠕動(dòng)泵和硅氧烷管將溶液在4℃下以55ml/min的速率送入霧化器中。通過PID回路使用噴霧干燥器出口溫度作為控制變量來控制實(shí)際的進(jìn)料速率。霧化器溫度控制裝有4℃水的循環(huán)夾套圍繞其循環(huán)。使霧化器空氣流動(dòng)，并且使用針閥和玻璃轉(zhuǎn)子流量計(jì)控制和測定在12scfm和42psig下?？諝夂鸵后w均在進(jìn)入霧化器(管線氣體濾器中的Millipak 60和Millipore WafergardⅡF-40)之前通過拋光濾器。通過吹風(fēng)機(jī)驅(qū)動(dòng)馬達(dá)上的AC速度控制系統(tǒng)將干燥空氣的流速控制在100scfm，并且使用孔板和差壓轉(zhuǎn)換器在吹風(fēng)機(jī)的鼓風(fēng)下測定。用Niro7.5KW加熱器將干燥空氣溫度控制在145℃。顆粒的收集在改裝的Pacific Engineering(Anaheim,CA)自身清潔室(過濾袋或過濾器)中進(jìn)行。將過濾袋放在器中并且改裝成允許許多不同的濾器。用兩個(gè)FaireyMicrofiltrex(Hampshire,UK)金屬陶瓷纖維濾器取代過濾籠和織物濾器在過濾袋器頂部建立使過濾元件反相脈沖(用高壓空氣使過濾袋反向)的系統(tǒng)，以幫助回收。每20秒使脈沖活動(dòng)1秒以下。脈沖壓力為110psig。粉末在重力和機(jī)械幫助下(振動(dòng))落在過濾袋器的底部。分析收集器中的粉末，示于表4。
表4
雖然出于理解清楚的目的，對前述發(fā)明通過舉例和實(shí)施例的方式進(jìn)行了較詳細(xì)的描述，但顯而易見在所附權(quán)利要求書限定的保護(hù)范圍內(nèi)可以作出某些改變和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1．可分散性生物大分子干粉的制備方法，所說方法包括提供包含預(yù)定濃度大分子和輔劑的揮發(fā)性液體介質(zhì)；在一定的選擇條件下霧化液體介質(zhì)，形成具有平均尺寸小于預(yù)定最大值的液滴；在一定的選擇條件下干燥液滴，形成包含生物大分子的復(fù)合物料的分散性顆粒，所說的顆粒具有低于預(yù)定含量的水分；以及高產(chǎn)率收集顆粒。
2．權(quán)利要求1的方法，其中液體介質(zhì)的總固形物含量小于10％wt。
3．權(quán)利要求2的方法，其中大分子的濃度為1％-5％wt。
4．權(quán)利要求1的方法，其中液體介質(zhì)包括含水介質(zhì)。
5．權(quán)利要求1的方法，其中最大平均液滴尺寸為11μm。
6．權(quán)利要求5的方法，其中霧化步驟包括使液體介質(zhì)和霧化氣流以預(yù)定的氣液質(zhì)流比流過雙流噴嘴。
7．權(quán)利要求6的方法，其中氣液質(zhì)流比大于5。
8．權(quán)利要求7的方法，其中流體噴嘴具有0.015-0.075英寸的液體噴孔直徑，且噴孔的空氣上游壓力保持在25psig以上。
9．權(quán)利要求1的方法，其中將液滴干燥成具有水分含量低于10％wt的顆粒。
10．權(quán)利要求9的方法，其中干燥步驟包括使液滴在加熱的氣體蒸汽中流動(dòng)。
11．權(quán)利要求10的方法，其中液滴和氣流同時(shí)流動(dòng)，且氣流具有90℃以上的人口溫度。
12．權(quán)利要求11的方法，其中氣流具有90℃以上的人口溫度和50℃以上的出口溫度。
13．權(quán)利要求1的方法，其中液滴在一定的選擇條件下干燥，以得到以空氣滲透性為量度的粗糙度大于2的顆粒。
14．權(quán)利要求1的方法，其中干燥步驟生產(chǎn)出具有至少90％的顆粒物質(zhì)在0.4μm-5μm粒度范圍內(nèi)的粉末，且顆粒收集步驟包括將干燥步驟的顆粒產(chǎn)品基本上全部從氣流中分離出來。
15．權(quán)利要求14的方法，還包括將一部分分離的顆粒包裝在容器中，其中顆粒在包裝之前不進(jìn)行粒度分級。
16．權(quán)利要求15的方法，其中將所說的一部分顆粒包裝在單位劑量容器中。
17．權(quán)利要求1的方法，其中顆粒分離步驟包括使基本上全部氣體蒸汽通過分離器，從所說的氣流中分離出粒度大于1μm的所有顆粒的至少約90％wt。
18．權(quán)利要求17的方法，其中分離器是燒結(jié)金屬纖維濾器。
19．權(quán)利要求17的方法，其中分離器是過濾袋、過濾筒或過濾布。
20．權(quán)利要求17的方法，其中分離器是高效旋風(fēng)分離器。
21．權(quán)利要求1的方法，其中大分子是選自表1所示的大分子物質(zhì)。
22．通過權(quán)利要求1的方法制備的大分子組合物。
23．用于吸入到肺部肺泡區(qū)的分散性大分子組合物，所說的組合物包含平均顆粒粒度小于5μm，且具有以空氣滲透性作為量度的粗糙度大于2的顆粒。
24．權(quán)利要求23的分散性大分子組合物，其中大分子是蛋白質(zhì)、核酸、或高分子量多糖。
25．權(quán)利要求24的分散性大分子組合物，其中大分子是選自表1所示的蛋白質(zhì)。
26．權(quán)利要求25的分散性大分子組合物，其中蛋白質(zhì)是胰島素。
27．權(quán)利要求23的分散性大分子組合物，其中顆粒中還包含藥物載體。
28．權(quán)利要求23的分散性大分子組合物，其中顆粒具有10％wt以下的水分含量。
29．權(quán)利要求23的分散性大分子組合物，其中超過90％wt的組合物包含顆粒粒度為0.1μm-7μm的顆粒。
30．大分子的單位劑，包括含有治療有效量的權(quán)利要求23的大分子組合物的單位劑量受器。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物大分子超細(xì)粉末的制備方法,該方法包括霧化大分子的液體溶液,干燥霧化步驟形成的液滴,并收集干燥所得的顆粒。通過對霧化、干燥和收集各個(gè)步驟的正確控制,可以制備出具有特別適合于肺部給藥治療和其它目的特征的超細(xì)干粉組合物。
文檔編號A61K31/00GK1218394SQ97194470
公開日1999年6月2日 申請日期1997年5月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月8日
發(fā)明者羅伯特·M·普拉茨, 托馬斯·K·布魯爾, 特倫斯·D·博德曼 申請人:吸入治療系統(tǒng)