專利名稱：維及霉素混合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及包含維及霉素(virginiamycin)的混合物。
最有效形式的維及霉素不僅包括M成分，而且還包括S成分。Coccito，微生物學(xué)評(píng)論(Micro.Rev.),43,145(1979)。維及霉素一直被用作抗菌劑，并用于預(yù)防乳酸中毒(如美國(guó)專利5,137,900和5,242,938，以及默克索引(The Merck Index)，第12版，第1707-1708頁(yè))。此外，它還以飼料添加劑形式用于改善家禽、豬和牛的生長(zhǎng)。其用作生長(zhǎng)促進(jìn)劑的可能機(jī)理可能與抑制腸內(nèi)菌叢的生長(zhǎng)有關(guān)。Coccito，同上。維及霉素的廣泛用途應(yīng)歸因于其具有低毒性、耐藥突變菌株的產(chǎn)生最少、在糞便中迅速降解，以及具有最低組織保留的特性。
對(duì)于各種殺蟲(chóng)劑和除草劑的施用，一直使用可濕性粉劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種混合物，該混合物包括a)維及霉素；b)可藥用表面活性劑，包括十二烷基硫酸鈉；c)足量可藥用緩沖劑，以便當(dāng)所述混合物加入到水中后能提供約3.0-約7.0的pH值；和d)約0.5wt.％-約10.0wt.％膠體二氧化硅，其中(b)與(a)的重量百分比為至少約1.5∶1。
發(fā)明詳述包括維及霉素的混合物為可濕性粉劑形式。可以將粉末混合物加入到包括某些形式的硬水在內(nèi)的水中，以產(chǎn)生穩(wěn)定的維及霉素懸浮液，然后可以將這種懸浮液例如直接輸送給患者(例如口服)，或者例如施加到食料如糧谷飼料中。然后將這種糧谷飼料喂于動(dòng)物，例如牲畜和家禽，如此進(jìn)行維及霉素的給藥。混合物應(yīng)最好為基本無(wú)水形式，以便在形成水懸液之前能最大限度地延長(zhǎng)混合物的貯藏期限。
維及霉素可采用已知方法(例如發(fā)酵法)生產(chǎn)。例如，維及霉素M可通過(guò)發(fā)酵最初從印度土樣中分離到的鏈霉菌生產(chǎn)(美國(guó)專利5,242,938)，這種鏈霉菌保藏在美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(12301 Parklawn Drive,Rockville,Maryland 20852，美利堅(jiān)合眾國(guó))，保藏日1986年7月29日，保藏號(hào)ATCC 53527。
維及霉素的劑量水平也是本領(lǐng)域中公知的，并且隨多種因素而變化。這些因素包括，例如，化合物的活性，給藥途徑，給藥時(shí)間，疾病的嚴(yán)重程度，排泄率，與其它藥物的聯(lián)合用藥情況，以及受治患者的年齡、體重、性別、飲食習(xí)慣，和一般健康狀況等。一般來(lái)講，例如對(duì)于人而言，每天的有效劑量可以在約1.0mg-約1500mg之間變化，優(yōu)選約10mg-約500mg，并且可以單劑量或分劑量施用。對(duì)于家畜來(lái)講，有效劑量為每百萬(wàn)份飼料體積約5-約200份(美國(guó)專利5,242,938)。
就獸用目的而言，有關(guān)本領(lǐng)域中公知的劑量水平，可見(jiàn)例如Miller出版公司(1996)出版的1996食品添加劑大成，第324-328頁(yè)中所述。
所要求保護(hù)的混合物包括維及霉素(優(yōu)選為基本純凈形式)和可藥用表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SLS)(優(yōu)選為基本無(wú)水顆粒形式)。SLS與維及霉素的重量百分比應(yīng)當(dāng)至少為約1.5∶1，優(yōu)選約1.54∶1?；炯儍舻木S及霉素具有大約200％(±20％)活性，采用本領(lǐng)域公知的方法測(cè)量(Gossele等人，分析(Analyst),116,1373(1991)和Blain等人分析，119,361(1994)。
該粉末混合物中還包括可藥用防結(jié)塊劑膠體二氧化硅，這種二氧化硅不僅充當(dāng)水清除劑，而且還起著濕潤(rùn)和懸浮維及霉素的作用。膠體二氧化硅的量可以為混合物重量的0.5％-約10.0％，優(yōu)選約2.0％。
該混合物中還包括可藥用緩沖劑，例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑，優(yōu)選檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖系。緩沖劑的量應(yīng)當(dāng)足以提供約3.0-約7.0，優(yōu)選約4.0-約5.5的pH值(當(dāng)該混合物加入到水中后)。保持此pH值能夠使維及霉素懸浮在對(duì)其活性影響最小的水環(huán)境中。
將粉末混合物加入到水中，形成穩(wěn)定的維及霉素懸浮液，然后進(jìn)一步將其施加到例如糧谷飼料中。分散在水中的混合物的量大約為懸浮液重量的4.5％。
所述混合物中還可以包括可藥用的水溶性填充物。其實(shí)例包括糖，如乳糖和葡萄糖，優(yōu)選乳糖。這種填充物可以影響混合物的流動(dòng)性。
無(wú)水混合物中還可以包括可藥用防沫劑，這種防沫劑可以為例如乳液形式，并且基本上不影響所得懸浮液的pH值，例如聚二甲基硅氧烷。形成懸浮液后，防沫劑能夠?qū)嚢钁腋∫簳r(shí)SLS所產(chǎn)生的泡沫量降至最少。如果例如懸浮液要用于噴霧并需要一個(gè)泵驅(qū)動(dòng)懸浮液通過(guò)噴霧裝置時(shí)，這一點(diǎn)可能很重要。混合物中防沫劑的量可以在約0.5wt.％-約10.0wt.％之間變化，優(yōu)選大約2.8wt.％。
為了將混合物中各組分的分解程度降至最低，在形成懸浮液之前，最好保持混合物為基本無(wú)水狀態(tài)。分解降至最低程度的結(jié)果是有可能最大程度地延長(zhǎng)混合物的貯藏期限。
通過(guò)加入各組分并將它們?cè)谝黄鸪浞謸胶?，能夠形成所要混合物?；旌衔镄纬芍螅ㄟ^(guò)加入到水中能夠形成懸浮液。所得懸浮液基本上是穩(wěn)定的，在懸浮液適當(dāng)?shù)匦纬珊笾芷谛詳嚢柘麓蠹s一天內(nèi)或輕微攪拌或不攪拌懸浮液條件下兩三個(gè)小時(shí)(優(yōu)選約6小時(shí))后，從懸浮液中沉淀出的維及霉素很少。
混合物中還可以包括可藥用的指示染料，這取決于適用的食品和藥物管理?xiàng)l例。例如，F(xiàn)D&C藍(lán)1號(hào)粉末染料使懸浮液染色成藍(lán)色，然后將這種懸浮液噴灑到糧谷飼料中，又可以將這種糧谷飼料染色成藍(lán)色。這樣，就能夠很容易地識(shí)別出處理過(guò)的飼料。
本發(fā)明的優(yōu)選配方如下
>*計(jì)算維及霉素和乳糖以提供40％維及霉素活性。它們的用量隨維及霉素的純度而變。
下面為本發(fā)明的非限制性實(shí)施例。
實(shí)施例1合并下列各成分，并一同混合至形成均勻混合物。<
>將上述混合物加到置于1升量筒內(nèi)的900ml蒸餾水中，直至完全分散，從而形成懸浮液。然后再另外加水至總體積1升.pH為4.24。
實(shí)施例2合并下列各成分，并一同混合至形成均勻混合物。<
<p>將上述混合物加到置于1升量筒內(nèi)的900ml蒸餾水中，直至完全分散，從而形成懸浮液。然后再另外加水至總體積1升。pH為4.30。
實(shí)施例3將下列各成分放入混合器中，混合15分鐘，形成基質(zhì)混合物。
A．在混合器中，將1126.8g動(dòng)物飼料級(jí)維及霉素(213活性)(18.8％)加到4873.2g基質(zhì)混合物(81.2％)中，并混合15分鐘。
B．在混合器中，將956.1g動(dòng)物飼料級(jí)維及霉素(205％活性)(19.5％)加到3943.2g基質(zhì)混合物(80.5％)中，并混合15分鐘。
權(quán)利要求
1．一種混合物，該混合物包括a)維及霉素；b)可藥用表面活性劑，包括十二烷基硫酸鈉；c)足量可藥用緩沖劑，以便當(dāng)所述混合物加入到水中后能提供約3.0-約7.0的pH值；和d)約0.5wt.％-約10.0wt.％膠體二氧化硅，其中(b)與(a)的重量百分比為至少約1.5∶1。
2．權(quán)利要求1的混合物，所述混合物進(jìn)一步包括可藥用防沫劑。
3．權(quán)利要求1的混合物，所述混合物進(jìn)一步包括可藥用染料。
4．權(quán)利要求1的混合物，其中所述混合物為基本無(wú)水形式。
5．用包含下列組分的混合物的水懸浮液處理過(guò)的糧谷飼料a)維及霉素；b)可藥用表面活性劑，包括十二烷基硫酸鈉；c)足量可藥用緩沖劑，以便當(dāng)所述混合物加入到水中后能提供約3.0-約7.0的pH值；和d)約0.5wt.％-約10.0wt.％膠體二氧化硅，其中(b)與(a)的重量百分比為至少約1.5∶1。
6．權(quán)利要求5的糧谷飼料，其中所述混合物中進(jìn)一步包括可藥用染料。
7．權(quán)利要求5的糧谷飼料，其中所述混合物中進(jìn)一步包括可藥用防沫劑。
8．一種用維及霉素處理糧谷飼料的方法，該方法包括(1)形成包含如下組分的混合物a)維及霉素；b)可藥用表面活性劑，包括十二烷基硫酸鈉；c)足量可藥用緩沖劑，以便當(dāng)所述混合物加入到水中后能提供約3.0-約7.0的pH值；和d)約0.5wt.％-約10.0wt.％膠體二氧化硅，其中(b)與(a)的重量百分比為至少約1.5∶1；(2)懸浮所述混合物到水中以形成懸浮液；和(3)將所述懸浮液施加到糧谷飼料中。
9．權(quán)利要求8的方法，其中所述混合物中進(jìn)一步包括可藥用防沫劑。
10．權(quán)利要求8的方法，其中所述混合物中進(jìn)一步包括可藥用染料。
11．權(quán)利要求8的方法，所述方法在施加步驟之后進(jìn)一步包括干燥所得糧谷飼料的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種混合物,該混合物包括:a)維及霉素;b)可藥用的基本上無(wú)水的表面活性劑,包括十二烷基硫酸鈉;c)足量可藥用緩沖劑,以便當(dāng)所述混合物加入到水中后能提供約3.0－約7.0的pH值;和d)約0.5wt.%－約10.0wt.%膠體二氧化硅,其中(b)與(a)的重量百分比為至少約1.5∶1。該混合物用于加到水中產(chǎn)生維及霉素的穩(wěn)定懸浮液,然后可將這種懸浮液施加到例如糧谷飼料中。
文檔編號(hào)A61K31/42GK1224353SQ97196058
公開(kāi)日1999年7月28日 申請(qǐng)日期1997年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月5日
發(fā)明者J·W·卡森, F·W·查賓, C·H·法蘭霍茨 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠