專利名稱：含有尼維瑞平半水合物的藥物懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種新穎組合物，它是包含尼維瑞平(nevirapine)半水合物的一種藥物懸浮液。
尼維瑞平，或是11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3’-e][1，4]二氮雜-6-酮是一種用于治療由HIV-1(I型人類免疫缺陷)感染的已知制劑，其作用是通過特異性的抑制HIV-1(I型人類免疫缺陷病毒)的逆轉(zhuǎn)錄酶。其合成和用途已描述于不同的專利，包括，特別是，美國專利No.5,366,972；歐洲專利申請No.0 429 987，美國專利申請系列No08/515093(代理案號No 09/051-3-C3，已付出版費)和美國專利申請系列號No 08/371622(代理案號No 1/981，已付出版費)。維若敏(Viramune)片劑，是一種包含尼維瑞平的藥物片劑，最近剛被美國食品藥物檢驗局準(zhǔn)許用于治療HIV-1(I型人類免疫缺陷病毒)感染。
安琪等人(Angel et al.)[美國電子顯微鏡協(xié)會第50屆年會手冊，1326-1327頁(1992)]曾發(fā)表尼維瑞平是以半水合物的穩(wěn)定態(tài)存在及以無水的亞穩(wěn)態(tài)存在。同一篇文獻中曾提到企圖由該化合物的無水態(tài)制成適于兒科使用的尼維瑞平水性懸浮液。該嘗試并未成功，因為一旦被制成水性懸浮液后，無水的尼維瑞平會緩慢的轉(zhuǎn)換成半水合物態(tài)，產(chǎn)生半水合物結(jié)晶，隨著時間的過程，結(jié)晶變大而對藥物的溶解和藥物的效用產(chǎn)生負(fù)影響。
本發(fā)明是尼維瑞平半水合物的水性懸浮液。意外地發(fā)現(xiàn)，在水性懸浮液中，半水合物的結(jié)晶在時間過程是穩(wěn)定的。因此，尼維瑞平半水合物的水性懸浮液是藥物上可接受的。
可利用包括上述提及的文獻中的已知的多種方法中的任一種制備無水尼維瑞平。
該半水合物可簡便地由水性液中將無水物料經(jīng)再結(jié)晶而制成。它可通過將自由堿的無水物料的水性懸浮液與強酸反應(yīng)，如鹽酸，則產(chǎn)生酸加成鹽。再將該鹽與強堿反應(yīng)，如氫氧化鈉，以產(chǎn)生半水合物態(tài)的自由堿沉淀。將沉淀以過濾方式由水性液中取出，以水洗后，使之干燥至水含量為約3.1至3.9重量％。過度干燥將使半水合物轉(zhuǎn)換為無水態(tài)，所以應(yīng)避免。術(shù)語半水合物是指含有約0.5mole水的尼維瑞平。
為用于藥物上可接受的水性懸浮液，半水合物的粒徑應(yīng)在約1至150微米。根據(jù)上述所產(chǎn)生的半水合物，若有需要，可經(jīng)研磨以使顆粒大小落入該范圍內(nèi)。
一種藥物上可接受的尼維瑞平半水合物水性懸浮液的制備，是將半水合物以1至50毫克尼維瑞平半水合物對1毫升水的比率加入純水中，接著攪拌混合。該制劑中可另外含有傳統(tǒng)的藥物添加劑，如下述，但不僅限于這些，懸浮制劑和/或粘度增稠劑，如，纖維素基的聚合物或合成的聚合物，優(yōu)選為交聯(lián)的聚合物，如卡勃姆(carbomers)；濕潤劑如，聚環(huán)氧乙烷或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(多乙氧基醚)；甜味劑或調(diào)味劑，如蔗糖；和防腐劑，如對氧苯甲酸酯。
通過非限制性的描述，根據(jù)本發(fā)明的典型制劑將示于下表。
*制成20％溶液本發(fā)明更以下述非限制性實例以進一步說明。實施例1尼維瑞平半水合物的制備對含有318公斤的尼維瑞平(無水)的玻璃襯反應(yīng)器中以低流速加入319公斤的37％鹽酸，以維持內(nèi)部的溫度低于35℃。將該混合物在25-35℃下攪拌至所有的物料都溶解。將溶液過濾后，并以160升的純水稀釋。以25％氫氧化鈉溶液中和，但需維持其溫度低于40℃。使所得的結(jié)晶懸浮液冷卻至15-20℃達(dá)30分鐘。將該結(jié)晶離心后，以純水洗，并使其于30-40℃下干燥。利用通常的真空轉(zhuǎn)筒干燥器在真空下干燥該結(jié)晶8-24小時，再以空氣循環(huán)槽式干燥器進行24-72小時，或是在Titus離心干燥器(TZD)中進行1-8小時。使所得的半水合物藥品持續(xù)干燥至利用濕度計于100℃下測量30分鐘，其水含量為介于3.1-3.9％。實施例2尼維瑞平半水合物的制備將26克尼維瑞平(無水)懸浮于100毫升水中。在冷卻下將30毫升濃鹽酸加入攪拌中的混合物，以保持溫度低于30℃。10-20分鐘后，將有色的溶液過濾，并添加溶于50毫升水中的14.4克氫氧化鈉以進行中和。將所得的沉淀過濾后并以水洗。將濕的結(jié)晶物移入槽內(nèi)，并于35-45℃中干燥至水含量為介于3.1-3.9％為止。所得的半水合物的熔點是242-245℃，且經(jīng)分析含有3.1-3.6％的水，或是約0.5mole的水。實施例3制備水性50毫克/毫升的尼維瑞平半水合物的藥物懸浮液
*制成20％溶液制備方法將部分純水加熱至約70℃，在連續(xù)攪拌混合下加入對氧苯甲酸甲酯和對氧苯甲酸丙酯。當(dāng)對氧苯甲酸酯完全溶解后，使溶液冷卻至35℃以下，再在攪拌下分散加入卡勃姆934P於該經(jīng)防腐的溶液中。以20％氫氧化納溶液調(diào)節(jié)pH值至5.5-5.8。將該膠狀物持續(xù)攪拌約20分鐘，再重測pH值。在攪拌下添加山梨糖醇溶液。再加入蔗糖且繼續(xù)攪拌30分鐘。將多乙氧基醚80溶于一部分純水中，再將尼維瑞平加入多氧乙基醚80溶液中，并將該混合物均質(zhì)攪拌至少40分鐘。將尼維瑞平/多氧乙基醚80藥物濃縮物完全混入卡勃姆膠中。以純水調(diào)節(jié)該懸浮液的體積或重量，且攪拌30分鐘。
權(quán)利要求
1.一種制備尼維瑞平(nevirapine)水性懸浮液的方法，該方法包括將粒徑介于約1至150微米的尼維瑞平半水合物與水相混合。
2.一種藥物組合物，其中主要包括粒徑在約1至150微米的尼維瑞平半水合物及水。
3.一種藥物組合物，其中主要含有下述在指定相對用量范圍內(nèi)的組成
*制成20％溶液其中尼維瑞平的粒徑介于約1至150微米。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中主要包含下述在指定相對用量范圍內(nèi)的組成
*制成20％溶液其中尼維瑞平的粒徑介于約1至150微米。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種水性藥物懸浮液,其中主要包含粒徑介于約1至150微米的尼維瑞平(nevirapine)半水合物。
文檔編號A61K31/5513GK1268055SQ98808489
公開日2000年9月27日 申請日期1998年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月25日
發(fā)明者卡爾·G·格羅齊格, 阿馬爾·A·哈維 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司