專利名稱：包含n－乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用包含N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物作為制造固體口服藥物和化妝配制品的基質。
具有活性組分延遲釋放的口服藥物形式(緩釋藥物形式)變得越來越重要。這種延遲釋放的優(yōu)點在于，由于減少了服用頻率提高患者的再紛性，由于避免了血漿峰值濃度、更為均勻的藥用物質的血液濃度而減小了副作用，和避免了局部刺激。
除了包覆緩釋形式外，即，包含藥用物質和包覆了不溶于水但是可半滲透或具有藥用物質可通過其毛孔擴散的膜的芯部的形式，也可以通過把藥用物質嵌在基質中控制和延長釋放。
在基質中嵌入藥用物質特別提供了簡單低價制造的優(yōu)點，并且由于不會發(fā)生劑量傾卸作用(例如，由于將包覆藥片嚼碎而不是吞咽的錯誤服用方式而造成產(chǎn)生高血漿濃度)，而具有更高的藥物安全性。
但是，通常用于這種目的的輔助物質，例如，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸及藻酸鹽，和黃原膠(xanthan)等，在使用時有技術上的缺點。這些缺點，一方面來自藥用物質的釋放依賴于PH值成離子強度，另一方面來自于不良的直接成片性，這是由于上述聚合物的粘合作用和流動性差而造成產(chǎn)生的壓制物經(jīng)常只有低的硬度或是不均勻的。
由于上述的一些輔助物質是源于天然物質的產(chǎn)物，或是源于天然物質的精制產(chǎn)物，因而在批次的一致性上可能有所不同，因此對藥物配制品的性能會造成不利影響。
DE-A-3810343描述了一種含有作為粘結劑的、K值(粘度值)為15至35的可溶于水的N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物的固體緩釋藥物形式的制造方法，在該方法中，在低于粘結劑的玻璃化溫度下混合藥物活性組分、聚合物粘結劑、以及其它適當?shù)乃幬镙o助物質，在高于粘結劑玻璃化溫度但低于活性組分的分解溫度下把混合物壓制成藥物形式，并在低于粘結劑玻璃化溫度下把成形的藥物從模型中取出。
WO-97/11688中描述了利用含N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物作為活性組分的皮膚吸收藥物的基質。
本發(fā)明的目的是要發(fā)現(xiàn)適合用作制造具有控制釋放的活性組分的固體口服藥物和化妝配制品的基質的聚合物。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這一目的可以通過利用具有50至200的K值的共聚物作為制造固體口服藥物和化妝配制品的基質來完成，該共聚物包括a)15至50％重量的N-乙烯基吡咯烷酮，和b)85至50％重量的乙酸乙烯酯其中各種成分的重量％數(shù)據(jù)相加到達100％。
共聚物中N-乙烯基吡咯烷酮的含量在15至50％重量的范圍，較好是在20至40％重量，最好是在25至35％重量。
共聚物中乙酸乙烯酯的含量在85至50％重量范圍，較好是在80至60％重量，最好是在75至65％重量。
在聚合中除了上述的單體單元a)和b)之外，也可以適當?shù)厥褂孟旅媪谐龅墓簿塾脝误wc)具有3到8個C原子的單烯鍵不飽和羧酸，例如丙烯酸，甲基丙烯酸，二甲基丙烯酸，乙基丙烯酸，馬來酸，檸康酸，亞乙基丙二酸，烯丙基乙酸，丁烯酸，巴豆酸，富馬酸，中康酸和衣康酸。最好使用這一組單體中的丙烯酸，甲基丙烯酸，馬來酸，或所述羧酸的混合物。
在共聚中單烯鍵不飽和羧酸可以以游離酸或——如果可能——酸酐的形式使用，或是以部分或完全中和的形式使用。中和最好用堿金屬或堿土金屬的堿、氨或胺進行，例如，氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氧化鎂，氫氧化鈣，氧化鈣，氣態(tài)或液態(tài)氨，二乙胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，嗎啉，二亞乙基三胺，或四亞乙基五胺。
其它適用的單體c)的例子是上述羧酸的酯、酰胺和腈，例如，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸羥乙酯，丙烯酸羥丙酯，丙烯酸羥丁酯，甲基丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸羥丙酯，丙烯酸羥異丁酯，甲基丙烯酸羥異丁酯，馬來酸一甲酯，馬來酸二甲酯，馬來酸一乙酯，馬來酸二乙酯，丙烯酸2-乙基己基酯，甲基丙烯酸2-乙基己基酯，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N，N-二甲基丙烯酰胺，N-叔-丁基丙烯酰胺，丙烯腈，甲基丙烯腈，丙烯酸二甲氨基乙酯，丙烯酸二乙氨基乙酯，甲基丙烯酸二乙氨基乙酯，和最后所述單體與羧酸或無機酸的鹽，以及四元化的產(chǎn)品。
其它適用的可共聚單體還有，丙烯氨基乙醇酸，乙烯基磺酸，烯丙基磺酸，甲基烯丙基磺酸，苯乙烯磺酸，丙烯酸3-磺丙酯，甲基丙烯酸3-磺丙酯，和丙烯氨基甲基丙磺酸，以及含膦?；膯误w，例如，乙烯基膦酸，烯丙基膦酸和丙烯氨基甲基丙膦酸。
可使用的可共聚化合物還有，N-乙烯基咪唑，N-乙烯基-2-甲基咪唑，N-乙烯基-4-甲基咪唑，氯化二烯丙基銨，和丙酸乙烯酯。當然，也可以使用所述單體的混合物。
單體單元c)在共聚物中的含量可以在0至30％重量的范圍，較好是在0至20％重量，最好是在0至10％重量，其中成分a)至c)的重量％數(shù)相加等于100％。
共聚物是通過利用在聚合條件下形成游離基的化合物的已知的方法制備的，例如，用溶液，沉淀，乳化或逆懸浮聚合法制備。
聚合溫度一般是在30至200℃范圍，更好是在40至110℃。
適用的引發(fā)劑的例子是偶氮和過氧化合物，以及諸如過氧化氫與如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉和肼之類的還原化合物組合的常用氧化還原體系。
共聚物至少具有50的K值，較好是50至200，更好是55至150，最好是60至100。K值是用H.Fikentscher的方法(Cellulose-Chemie，volume 13，58至64 and 71至74(1932))，在25℃的濃度根據(jù)K值范圍在0.1％至5％的水或乙醇溶液中測定的。
為了提高根據(jù)本發(fā)明使用的共聚物的分子量，可以添加額外的交聯(lián)劑，基于聚合中其它單體單元，交聯(lián)劑的濃度最高可達5％重量，最好是0.2至3％重量。
可以使用的交聯(lián)劑特別是脂族二醇的二乙烯基醚，例如1，3-丁二醇、1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，7-庚二醇，1，8-辛二醇，1，9-壬二醇，1，10-癸二醇，1，11-十一烷二醇和1，12-十二烷二醇的二乙烯基醚，以及二甘醇、三甘醇和分子量最高達6000的聚乙二醇的二乙烯基醚。
可用的交聯(lián)劑還有N，N’-二乙烯基咪唑酮，二乙烯基苯，多羥基化合物的烯丙醚衍生物，三烯丙基胺，四烯丙基亞乙二胺和鄰苯二甲酸二烯丙酯。
優(yōu)選的可共聚交聯(lián)劑是N，N’-二乙烯基咪唑酮，二乙烯基亞乙基脲，季戊四醇三烯丙基醚。
產(chǎn)生的聚合物分散液或溶液可以通過諸如噴霧干燥、流化噴霧干燥、轉鼓干燥或冷凍干燥等各種干燥法轉化為粉末形式。
聚合物根據(jù)本發(fā)明可用作制造化妝和藥物形式，特別是可以口服使用和將緩慢釋放活性組分的固體配制品的基質。
此外，活性組分的釋放速率可以根據(jù)需要作為用量和組成，和由此產(chǎn)生的溶性，以及根據(jù)本發(fā)明所用的聚合物的函數(shù)而改變。
根據(jù)本發(fā)明使用的、具有大于50的K值并且乙酸乙烯酯在共聚物中的重量含量為50至85％的共聚物出乎意料地顯示出比以前披露的N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，例如，KollidonVA 64(由BASF提供，具有40％的乙酸乙烯酯重量含量)，更好的緩釋特性。
因此本發(fā)明也涉及包括作為基質的至少一種具有K值為50至200的共聚物的固體口服藥物和化妝配制品，該共聚物由a)15至50％重量的N-乙烯基吡咯烷酮和b)85至50％重量的乙酸乙烯酯組成，其中各個成份的％重量數(shù)相加為100％。
較好的固體口服藥物和化妝配制品是那些包括作為基質的至少一種K值為50至200的、由a)20至40％重量的N-乙烯基吡咯烷酮和b)80至60％重量的乙酸乙烯酯組成的共聚物的配制品。
最好的固體口服藥物和化妝配制品是那些包括作為基質的至少一種K值為50至200的、由a)25至35％重量的N-乙烯基吡咯烷酮和b)75至65％重量的乙酸乙烯酯組成的共聚物的配制品。
根據(jù)本發(fā)明的固體口服藥物或化妝配制品包括濃度為0.5至90％重量，較好是20至80％重量，最好是30至80％重量的作為基質的共聚物。
固體藥物或化妝配制品是片劑、顆粒、丸劑、錠劑、包覆片劑、膠囊、藥丸或粉劑。
配制品可以用本身已知的方法制造，特別是用根據(jù)本發(fā)明的共聚物與藥物或化妝活性組分直接制片，干壓實或濕?；?，和濕擠出。制造固體藥物或化妝配制品的優(yōu)選方法是直接制片。
基于根據(jù)本發(fā)明的共聚物的組成，可以制造在0.25至24小時內(nèi)，較好是在0.5至20小時內(nèi)，最好是在2至16小時內(nèi)釋放活性組分的藥物或化妝配制品。
這里可以提到的藥物活性組分是，例如，以下組中的藥物苯并二氮雜卓，抗高血壓藥，維生素，細胞生長抑制劑，麻醉劑，精神抑制藥物，抗抑制藥物，抗生素，抗霉菌劑，殺真菌劑，化療藥劑，泌尿科藥物，血小板凝聚抑制劑，氨磺酰類，解痙藥，激素，免疫球蛋白，血清，甲狀腺治療藥物，精神治療藥物，抗帕金森病藥物和其它抗運動機能亢進的藥物，眼科藥物，神經(jīng)系統(tǒng)藥物，鈣代謝調(diào)節(jié)藥物，肌肉松弛劑，麻醉劑，降脂劑，治療肝病藥物，冠狀動脈藥劑，心臟病藥物，免疫治療藥物，調(diào)節(jié)肽及其抑制劑，安眠藥，鎮(zhèn)靜劑，婦科病藥物，抗風痛劑，血纖維蛋白溶解劑，酶制品和轉移蛋白，酶抑制劑，催吐劑，促進血液流動的藥劑，利尿劑，診斷用藥劑，類皮激素，釋放乙酰膽堿藥物，膽道治療藥物，抗氣喘藥物，治療支氣管哮喘藥物，β-受體阻斷劑，鈣通道阻斷劑，ACE抑制劑，抗動脈硬化藥物，消炎藥，抗凝結劑，抗低血壓藥，抗低血糖藥，抗高血壓藥，抗血纖維蛋白溶解藥，抗癲癇藥，止吐藥，解毒藥，抗糖尿病藥，抗心律失常藥物，抗貧血藥，抗過敏藥物，抗蠕蟲藥，鎮(zhèn)痛劑，蘇醒劑，醛甾酮拮抗劑，降體重藥物。
可以特別指出的化妝活性組分是，維生素，香料和芳香油，最好是維生素。
當然也可以在形成配制品時添加其它制造固體口服形式常用的輔助物質。
這些物質特別可以是填充劑和粘結劑，例如，乳糖，磷酸鈣，纖維素和纖維素衍生物，淀粉和淀粉衍生物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，部分水解的聚乙酸乙烯酯，糖醇，糖，脂肪，蠟；潰散劑，例如，KollidonCL(出自BASF)，鈉羧甲基淀粉，鈉羧甲基纖維素；滑動劑和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，山崳酸鈣，硬脂酸，PEG；流動調(diào)節(jié)劑，例如，高度分散的氧化硅；成膜劑，例如，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit型)，基于丙烯酸酯衍生物的共聚物，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，乙酸纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，和其它腸溶性包覆材料；濕潤劑，例如，甘油，丙二醇，山梨醇，甘露糖醇，聚乙二醇和增塑劑，著色劑，表面活性劑，鹽，分散助劑。
在下面的實例中詳細說明根據(jù)本發(fā)明的共聚物的使用。例1將160mg的表1中列出的聚合物部分與160mg的心得安(propranolol)HCl，3.4mg的高度分散氧化硅和1.6mg的硬脂酸鎂混合，然后在用10mm沖頭以18KN的壓力直接制成斜面片劑。
在37℃用50rpm轉速的攪拌器在釋放裝置(USP XXIII paddle裝置)中測試片劑的釋放性質?；钚越M分釋放到900ml的pH值為7.4的磷酸鹽緩沖溶液中(USP XXIII)。
表1
*)K值是在聚合物濃度為1％重量的乙醇中測定的。**)交聯(lián)的共聚物[交聯(lián)劑二乙烯基亞乙基脲(0.5％重量)]***)交聯(lián)的共聚物[交聯(lián)劑二乙烯基亞乙基脲(1.0％重量)]
權利要求
1.使用K值為50至200的、包括a)15至50％重量的N-乙烯基吡咯烷酮，和b)85至50％重量的乙酸乙烯酯，其中各個成分的重量％數(shù)據(jù)相加達到100％的共聚物作為制造固體口服藥物和化妝品形式的基質。
2.根據(jù)權利要求1所述的共聚物的用途，包括a)25至35％重量的N-乙烯基吡咯烷酮，和b)75至65％重量的乙酸乙烯酯。
3.根據(jù)權利要求1和2之一所述的共聚物的用途，包括0至30％重量的其它自由基可共聚單體c)，其中a)至c)各成分的重量％數(shù)據(jù)相加達到100％。
4.根據(jù)權利要求1至3之一所述的共聚物的用途，其中共聚物是交聯(lián)的。
5.根據(jù)權利要求1至4之一所述的共聚物的用途，其中它們是與藥物或化妝活性組分一起通過直接制片，干壓實或濕造粒，和濕擠出加工的。
6.一種固體口服藥物或化妝配制品，包括作為基質的至少一種如權利要求1定義的由a)15至50％重量的N-乙烯基吡咯烷酮，和b)85至50％重量的乙酸乙烯酯，組成的共聚物，其中各個成分的重量％數(shù)據(jù)相加達到100％。
7.一種根據(jù)權利要求6所述的固體口服藥物或化妝配制品，包括作為基質的至少一種如權利要求2定義的由a)25至35％重量的N-乙烯基吡咯烷酮，和b)75至65％重量的乙酸乙烯酯，組成的共聚物，其中各成分的重量％數(shù)據(jù)相加達到100％。
8.一種根據(jù)權利要求6和7之一所述的固體口服藥物或化妝配制品，包括作為基質的濃度為0.5至90％重量的共聚物。
9.一種根據(jù)權利要求6至8之一所述的固體口服藥物或化妝配制品，活性組分在0.25至24小時的時間內(nèi)從其中釋放。
全文摘要
使用K值為50至200的、包括a)15至50%重量的N－乙烯基吡咯烷酮,和b)85至50%重量的乙酸乙烯酯,其中各個成分的重量%數(shù)據(jù)相加達到100%,的共聚物作為制造固體口服藥物和化妝形式的基質。
文檔編號A61K9/22GK1247197SQ99121738
公開日2000年3月15日 申請日期1999年8月13日 優(yōu)先權日1998年8月13日
發(fā)明者H·梅菲爾特, F·魯查茨 申請人:Basf公司