專利名稱：噻吩并吡啶化合物,它們的制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及顯示促性腺素釋放素(GnRH)拮抗活性的噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物，它們的制備方法和用途。
具有GnRH拮抗活性的已知化合物包括GnRH衍生的線性肽(USP5140009和USP5171835)、環(huán)狀六肽衍生物(JP-A-61-191698)、雙環(huán)肽衍生物[Journal of Medicinal Chenisty,36卷，3265-3273頁(1993)]等。具有GnRH拮抗活性的非肽化合物包括在WO95/28405、WO97/14697、WO97/14682、WO97/41126等中描述。
肽化合物在口服吸收能力、劑量形式、劑量體積、藥物穩(wěn)定性、延遲作用、代謝穩(wěn)定性等方面存在許多需要解決的問題?，F(xiàn)對于口服GnRH拮抗劑，尤其是基于非肽化合物的拮抗劑存在強烈需求，所述化合物應對與激素有關的癌癥，例如前列腺癌、子宮內膜異位、性早熟等顯示優(yōu)良的治療效果，不顯示短暫垂體促性腺素作用(急性作用)。
因此，本發(fā)明涉及[1]下式(Ⅰ)的化合物或其鹽 其中R1表示可以被取代的C1-7烷基、可以被取代的C3-7環(huán)烷基、可以被取代的C1-6烷氧基氨基或可以被取代的羥基氨基；和R2表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的苯基；當R1是未取代的C1-7烷基時，則R2是取代的C1-7烷基或取代的苯基[下文有時簡稱為化合物(Ⅰ)]；[2]上述(1)的化合物或其鹽，其中R1是(1)可以被1-5個取代基取代的C1-7烷基，所述取代基選自(ⅰ)羥基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基、芐氧羰基、C1-3?；1-3烷基磺?；虲1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3個取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，(2)可以被1-3個取代基取代的C3-7環(huán)烷基，所述取代基選自(ⅰ)羥基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基、芐氧羰基、C1-3?；?、C1-3烷基磺?；虲1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3個取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，(3)可以被1-5個取代基取代的C1-6烷氧基氨基，所述取代基選自(ⅰ)羥基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基、芐氧羰基、C1-3?；1-3烷基磺?；虲1-2烷基、(ⅳ)可以被1-3個取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，或(4)可以被1或2個取代基取代的羥基氨基，所述取代基選自(ⅰ)C1-7酰氧基、(ⅱ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基、芐氧羰基、C1-3?；?、C1-3烷基磺?；虲1-3烷基、(ⅲ)可以被1-3個取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅳ)C1-6烷基，和R2是(1)可以被1-5個取代基取代的C1-7烷基，所述取代基選自(ⅰ)羥基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基、芐氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3個取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，或(2)可以被1-5個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基；[3]上述(1)的化合物或其鹽，其中R1是可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的C3-7環(huán)烷基；[4]上述(1)的化合物或其鹽，其中R1是取代的支鏈C3-7烷基或取代的C3-7環(huán)烷基；[5]上述(1)的化合物或其鹽，其中R1是羥基取代的C1-7烷基或羥基取代的C3-7環(huán)烷基；[6]上述(1)的化合物或其鹽，其中R1是取代的C3-7環(huán)烷基；[7]上述(1)的化合物或其鹽，其中R1是可被羥基取代的環(huán)丙基；[8]上述(1)的化合物或其鹽，其中R2是可以被取代的支鏈C3-7烷基；[9]上述(1)的化合物或其鹽，其中R2是可以被取代的苯基； 上述(1)的化合物或其鹽，其中R2是苯基；[11]上述(1)的化合物或其鹽，其中R1是C3-7環(huán)烷基和R2是C1-6烷基；[12]上述(1)的化合物或其鹽，其中R1是(1)1或2個羥基取代的C1-4烷基，(2)羥基取代的C3-7環(huán)烷基，或(3)C1-3烷氧基氨基；和R2是異丙基或苯基；[13]上述(1)的化合物或其鹽，其中R1是(1)可以被1或2個取代基取代的C1-7烷基，所述取代基選自羥基、C1-3烷基羰氧基、氨基、芐氧基羰基氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基或C1-3烷氧羰基，(2)可以被羥基或C1-3烷基羰氧基取代的C3-7環(huán)烷基，或(3)C1-3烷氧基氨基；和R2是(1)可以被羥基取代的異丙基或(2)苯基；[14]3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氫-5-異丁?；?7-(2,6-二氟芐基)-2-(4-環(huán)丙烷羰基氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其鹽；[15]3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氫-5-異丁?；?7-(2,6-二氟芐基)-2-[4-(3-羥基-2-甲基丙?；被?苯基]-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其鹽；[16]3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氫-5-異丁?；?7-(2,6-二氟芐基)-2-[4-[(1-羥基環(huán)丙基)羰基氨基]苯基]-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其鹽；[17]3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-5-苯甲?；?7-(2,6-二氟芐基)-4,7-二氫-2-[4-[(1-羥基環(huán)丙基)羰基氨基]苯基]-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其鹽；[18]制備上述[1]化合物或其鹽的方法，其包括使下式(Ⅱ)化合物或其鹽 其中R2表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的苯基[下文有時簡稱為化合物(Ⅱ)]，ⅰ)與下式的化合物或其鹽或活性衍生物反應R1aCOOH其中R1a表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的C3-7環(huán)烷基，或ⅱ)與羰基二咪唑、光氣或氯甲酸酯反應，隨后與下式化合物或其鹽反應R1bH其中R1b表示可以被取代的C1-6烷氧基氨基或可以被取代的羥基氨基；[19]制備上述(3)化合物或其鹽的方法，其包括使化合物(Ⅱ)與下式的化合物或其鹽或活性衍生物反應R1aCOOH其中R1a表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的C3-7環(huán)烷基；[20]藥物組合物，其含有上述(1)化合物或其鹽；[21]上述(20)的藥物組合物，它用于拮抗促性腺素釋放激素；[22]上述(21)的藥物組合物，它用于預防或治療與性激素有關的疾?。籟23]在需要的哺乳動物中拮抗促性腺素釋放激素的方法，其包括向所述哺乳動物給藥有效量的上述(1)的化合物或其鹽與可藥用的賦形劑、載體或稀釋劑；[24]上述(1)的化合物或其鹽在制備用于拮抗促性腺素釋放素的藥物組合物中的用途，等。
以下詳細描述在上述式中的每個符號。
R1中“可以被取代的C1-7烷基”中的“C1-7烷基”包括，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等；支鏈C3-7烷基，例如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基等。其中優(yōu)選支鏈C3-7烷基，更優(yōu)選異丙基。
R1中“可以被取代的C1-7烷基”中的“取代基”包括，例如(ⅰ)羥基，(ⅱ)C1-7酰氧基(例如C1-6烷基羰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基等；苯甲酰氧基等)，(ⅲ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、芐氧羰基、C1-3?；?例如C1-2烷基羰基，例如乙酰基、丙?；?、C1-3烷基磺酰基(例如甲磺?；?或C1-3烷基(例如甲基、乙基等)等[例如氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基芐氧基羰基氨基、乙?；被?、甲磺酰氨基、甲基氨基、二甲基氨基等]，(ⅳ)可以被1-3個取代基取代的C1-10(優(yōu)選C1-4)烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基(例如環(huán)己氧基羰基氧基等)或C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、環(huán)己基氧基羰基氧基-1-乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基等]，(ⅴ)C1-6烷氧羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)，等等。其中優(yōu)選羥基。
“C1-7烷基”可在可能的位置帶有1-5個，優(yōu)選1-3個上述取代基，當取代基的數(shù)目是兩個或更多時，這些取代基可以彼此相同或不同。
R1中的“可以被取代的C3-7環(huán)烷基”中的“C3-7環(huán)烷基”包括，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。其中優(yōu)選環(huán)丙基。
R1中的“可以被取代的C3-7環(huán)烷基”中的“取代基”與上述R1中的“可以被取代的C1-7烷基”中的“取代基”相同。取代基的數(shù)目為1-3個，當取代基的數(shù)目是兩個或更多時，這些取代基可以彼此相同或不同。
R1中的“可以被取代的C1-6烷氧基氨基”中的“C1-6烷氧基氨基”包括，例如單或二-C1-6烷氧基氨基(例如甲氧基氨基、乙氧基氨基、二甲氧基氨基、二乙氧基氨基、乙氧基甲氧基氨基等)，等等。其中優(yōu)選單-C1-3烷氧基氨基(例如甲氧基氨基等)。
R1中的“可以被取代的C1-6烷氧基氨基”中的“取代基”與上述R1中的“可以被取代的C1-7烷基”中的“取代基”相同。當取代基的數(shù)目是兩個或更多時，這些取代基可以彼此相同或不同。C1-6烷氧基氨基的“C1-6烷氧基”或“氨基的氮原子”可被上述“取代基”取代。
該“可以被取代的C1-6烷氧基氨基”的實例為甲氧基氨基、N-甲基-N-甲氧基氨基、N-乙基-N-甲氧基氨基、乙氧基氨基、二甲氧基氨基、二乙氧基氨基、乙氧基甲氧基氨基等。優(yōu)選C1-3烷氧基氨基、N-C1-3烷基-N-C1-3烷氧基氨基等。
R1中的“可以被取代的羥基氨基”的“取代基”可位于羥基氨基的“羥基”上或羥基氨基的“氨基的氮原子”上。該在“羥基”上的“取代基”包括，例如(ⅰ)C1-7酰氧基(例如C1-6烷基羰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基等；苯甲酰氧基等)、(ⅱ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、芐氧羰基、C1-3酰基(例如C1-2烷基羰基，例如乙?；⒈；?、C1-3烷基磺?；?例如甲磺?；?和C1-3烷基(例如甲基、乙基等)等[例如氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基芐氧基羰基氨基、乙?；被⒓谆酋０被?、甲基氨基、二甲基氨基等]，(ⅲ)可以被1-3個取代基取代的C1-10(優(yōu)選C1-4)烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基(例如環(huán)己氧基羰基氧基等)和C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)[例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、環(huán)己基氧基羰基氧基-1-乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基等]，等等。取代基的數(shù)目是1-5個，優(yōu)選1-3個。當取代基的數(shù)目是兩個或更多時，這些取代基可以彼此相同或不同。該“氨基的氮原子”上的“取代基”包括，例如(1)上述(ⅰ)-(ⅲ)中所述的每個基團和(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等)。取代基的數(shù)目是1-5個，優(yōu)選1-3個，當取代基的數(shù)目是兩個或更多時，這些取代基可以彼此相同或不同。
“可以被取代的羥基氨基”的優(yōu)選實例包括N-C1-6烷基-N-羥基氨基(例如N-甲基-N-羥基氨基、N-乙基-N-羥基氨基等)，等等。更優(yōu)選N-C1-3烷基-N-羥基氨基等。
R2中的“可以被取代的C1-7烷基”中的“C1-7烷基”包括，例如直鏈或支鏈C1-7烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基等。其中優(yōu)選C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)，等等。更優(yōu)選異丙基。
R2中“可以被取代的C1-7烷基”中的“取代基”和它們的數(shù)目與上述R1中“可以被取代的C1-7烷基”中的“取代基”相同。當取代基的數(shù)目是兩個或更多時，這些取代基可以彼此相同或不同。
R2中的“可以被取代的苯基”中的“取代基”包括，例如鹵素(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)、C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等)，等等。其中優(yōu)選鹵素，更優(yōu)選氟。
“苯基”可以在可能的位置上帶有1-5個，優(yōu)選1-3個上述的取代基，當取代基的數(shù)目是兩個或更多時，這些取代基可以彼此相同或不同。
R1優(yōu)選是取代的支鏈C3-7烷基或取代的C3-7環(huán)烷基，更優(yōu)選羥基取代的C1-7烷基或羥基取代的C3-7環(huán)烷基。其中優(yōu)選取代的C3-7環(huán)烷基。同樣，優(yōu)選可以被羥基取代的C1-3烷基、可以被羥基取代的C3-7環(huán)烷基、單-C1-3烷氧基氨基、N-C1-3烷基-N-羥基氨基、羥基氨基。尤其優(yōu)選的R1是(ⅰ)可以被羥基取代的環(huán)丙基或(ⅱ)甲氧基氨基等。最優(yōu)選可以被羥基取代的環(huán)丙基。
R2優(yōu)選是可以被取代的C1-7烷基，更優(yōu)選可以被羥基取代的C1-3烷基，尤其優(yōu)選異丙基，同樣優(yōu)選苯基。
化合物(Ⅰ)的優(yōu)選實例包括如下定義的化合物或其鹽，其中R1是可以被羥基取代的C1-3烷基、可以被羥基取代的C3-7環(huán)烷基或單-C1-3烷氧基氨基；和R2是C1-3烷基。
更優(yōu)選如下定義的化合物或其鹽，其中R1是(1)1或2個羥基取代的C1-4烷基，(2)羥基取代的C3-7環(huán)烷基，或(3)C1-3烷氧基氨基；和R2是異丙基或苯基。
同樣優(yōu)選如下定義的化合物或其鹽，其中R1是(1)可以被1或2個取代基取代的C1-7烷基，所述取代基選自羥基、C1-3烷基-羰氧基、氨基、芐氧基羰基氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基和C1-3烷氧基羰基，(2)可以被羥基取代的C3-7環(huán)烷基或C1-3烷基羰氧基，或(3)C1-3烷氧基氨基；和R2是(1)可以被羥基取代的異丙基或(2)苯基。
作為化合物(Ⅰ)，具體提到的是3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氫-5-異丁?；?7-(2,6-二氟芐基)-2-(4-環(huán)丙烷羰基氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其鹽，5-苯甲酰基-3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-7-(2,6-二氟芐基)-4,7-二氫-4-氧代-2-[4-(3-羥基-2-甲基丙?；被?苯基]噻吩并[2,3-b]吡啶；5-(4-氟苯甲酰基)-3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-7-(2,6-二氟芐基)-4,7-二氫-4-氧代-2-(4-環(huán)丙烷羰基氨基苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶；3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氫-5-異丁?；?7-(2,6-二氟芐基)-2-[4-(3-羥基-2-甲基丙?；被?苯基]-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶；3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氫-5-異丁酰基-7-(2,6-二氟芐基)-2-(4-N’-甲氧基脲基苯基)-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶；3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氫-5-異丁?；?7-(2,6-二氟芐基)-2-[4-[(1-羥基環(huán)丙基)羰基氨基]苯基]-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶；(R)-4,7-二氫-2-[4-(3-羥基-2-甲基丙?；被?苯基]-7-(2,6-二氟芐基)-3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-5-異丁酰基-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶；4,7-二氫-2-[4-(2-羥基-2-甲基丙?；被?苯基]-7-(2,6-二氟芐基)-3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-5-異丁?；?4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶；4,7-二氫-2-[4-(3-羥基-3-甲基丁酰基氨基)苯基]-7-(2,6-二氟芐基)-3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-5-異丁?；?4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶；(R)-4,7-二氫-2-[4-(2,3-二羥基丙?；被?苯基]-7-(2,6-二氟芐基)-3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-5-異丁酰基-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶；
3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-5-苯甲?；?7-(2,6-二氟芐基)-4,7-二氫-2-[4-[(1-羥基環(huán)丙基)羰基氨基]苯基]-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶，和其鹽。
化合物(Ⅰ)可以用任何本身已知的方法，例如根據(jù)在WO95/28405中公開的方法或其類似的方法制備，具體記述如下制備方法1和制備方法2。制備方法1化合物(Ⅰ)通過使化合物(Ⅱ)與下式的化合物或其鹽或其活性衍生物反應制備R1aCOOH，其中R1a表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的C3-7環(huán)烷基[下文有時簡稱為化合物(Ⅲ)]。
R1a中“可以被取代的C1-7烷基”和“可以被取代的C3-7環(huán)烷基”分別與上述R1中的“可以被取代的C1-7烷基”和“可以被取代的C3-7環(huán)烷基”相同。
“下式的化合物或其鹽或其活性衍生物R1aCOOH”的“氯甲酸酯”包括例如下式的化合物R1aCOY，其中Y表示鹵素，和R1a同上述定義。
相對于1摩爾的化合物(Ⅱ)，與之反應的化合物(Ⅲ)的量為約1-3摩爾。
該反應還在堿存在下進行，“堿”的實例是無機堿，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鉈，和有機堿，例如三乙胺和吡啶等。
相對于1摩爾化合物(Ⅱ)，“堿”的用量為約1-10摩爾，優(yōu)選約2-5摩爾。
在其中使用式R1aCOOH化合物或其鹽的情況下，通常用作肽化學中的縮合劑，例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷翁六氟磷酸鹽(PyBop)可用于形成酰胺鍵。
該反應有利地在對反應惰性的溶劑中進行，溶劑的實例包括醚(例如乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、芳烴(例如苯、甲苯等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)、鹵代烴(例如氯仿、二氯甲烷等)，等等。
反應溫度通常為約0-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)，反應時間通常為約1-12小時。
化合物(Ⅱ)可以用任何本身已知的方法，例如根據(jù)在WO95/28405中公開的方法或其類似的方法制備。
其中R1是可以被取代的C1-6烷氧基氨基或可以被取代的羥基氨基的化合物(Ⅰ)還可根據(jù)如下制備方法2的方法制備。制備方法2化合物(Ⅰ)通過使化合物(Ⅱ)與羰基二咪唑(N,N’-羰基二咪唑；CDI)、光氣(單體、二聚體或三聚體)或氯甲酸酯反應，隨后與下式化合物或其鹽反應制備R1bH,其中R1b表示可以被取代的C1-6烷氧基氨基或可以被取代的羥基氨基[下文有時簡稱為化合物(Ⅳ)]。
“氯甲酸酯”包括，例如下式化合物C1-COOY’，其中Y’表示C1-6烷基，例如氯甲酸乙酯等。
R1b中“可以被取代的C1-6烷氧基氨基”和“可以被取代的羥基氨基”分別與R1中的“可以被取代的C1-6烷氧基氨基”和“可以被取代的羥基氨基”相同。
在化合物(Ⅱ)與羰基二咪唑、光氣或氯甲酸酯的反應中，相對于1摩爾化合物(Ⅱ)，羰基二咪唑、光氣或氯甲酸酯以約1-3摩爾的數(shù)量使用。
該反應有利地在對反應惰性的溶劑中進行，溶劑的實例包括醚(例如乙醚、二惡烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、芳烴(例如苯、甲苯等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)、鹵代烴(例如氯仿、二氯甲烷等)，等等。
反應溫度通常為約0-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應時間通常為約1-36小時。
反應還在堿存在下進行。“堿”的實例是無機堿，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鉈，和有機堿，例如三乙胺和吡啶等。
相對于1摩爾化合物(Ⅱ)，“堿”的用量為約2-20摩爾，優(yōu)選約5-12摩爾。
隨后的與化合物(Ⅳ)的反應可以在化合物(Ⅱ)與羰基二咪唑、光氣或氯甲酸酯反應的相同條件下進行。相對于1摩爾化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅳ)的用量為約2-20摩爾，優(yōu)選約5-10摩爾。
反應溫度通常為約0-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應時間通常為約1-6小時。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可通過常規(guī)分離方法，例如重結晶、蒸餾和色譜法等分離和純化。當式(Ⅰ)化合物以游離形式得到時，它可通過本身已知的方法或其類似方法轉化為鹽。當化合物(Ⅰ)以鹽形式得到時，它可通過本身已知的方法或其類似方法轉化為游離形式或其它鹽。
化合物(Ⅰ)的鹽優(yōu)選是生理學上可接受的酸加成鹽。該鹽包括，例如與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)形成的鹽和與有機酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸)形成的生理學上可接受的酸加成鹽。當化合物(Ⅰ)帶有酸性基團時，它可與無機堿(例如堿金屬，例如鈉、鉀、鈣和鎂、堿土金屬、氨)或有機堿(例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N,N’-二芐基乙二胺)形成生理學可接受的鹽。
化合物(Ⅰ)可以是水合物或非水合物。水合物的實例為單水合物、倍半水合物和二水合物。
當化合物(Ⅰ)以旋光活性構型的混合物(外消旋體)得到時，它可通過常規(guī)旋光拆分技術拆分為(R)-和(S)-形式。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)(下文也稱為“本發(fā)明的化合物”)具有優(yōu)良的GnRH拮抗活性和低毒性。此外，它在口服吸收性、作用持續(xù)性、穩(wěn)定性和藥動學方面是優(yōu)良的。此外，其可容易地制備。因此，通過其GnRH受體拮抗作用抑制促性腺素分泌而控制血液性激素濃度，本發(fā)明的化合物能夠安全地用于哺乳動物(例如人、猴子、牛、馬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠等)以預防和/或治療與雄性或雌性激素有關的疾病、由于這些激素過量引起的疾病等。
例如，本發(fā)明的化合物用于預防和/或治療與性激素有關的癌癥(例如前列腺癌、子宮癌、乳腺癌、腦垂體腫瘤等)、前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內膜異位、性早熟、經閉、經前期綜合癥、多腔卵巢綜合癥、丘疹等。本發(fā)明的化合物還用于調節(jié)男性或女性的生殖作用(例如妊娠調節(jié)劑、月經周期調節(jié)劑等)。本發(fā)明的化合物還可用作男性或女性避孕藥或作為女性排卵誘導劑?；谠谕Ｋ幒蟮幕謴托Ч?，本發(fā)明的化合物可用于治療不育癥。
此外，本發(fā)明的化合物用于調節(jié)動物發(fā)情期、在畜牧業(yè)中改善肉類質量和促進動物生長。本發(fā)明的化合物還用作魚產卵促進劑。
雖然本發(fā)明的化合物可單獨使用，但它可有效地與甾族或非甾族抗雄激素劑或抗雌激素劑結合使用。本發(fā)明的化合物還可用于抑制在給藥高度激動劑，例如亮丙瑞林乙酸鹽時觀察到的血液睪丸素濃度的瞬時上升(閃耀現(xiàn)象)。本發(fā)明的化合物可與高度激動劑，例如亮丙瑞林乙酸鹽、gonadrelin、布舍瑞林、曲善瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組氨瑞林、deslorelin、meterelin、lecirelin等結合使用，其中優(yōu)選亮丙瑞林乙酸鹽。本發(fā)明的化合物還可與癌癥的化學治療劑一起使用，該結合的優(yōu)選實例是本發(fā)明的化合物與前列腺癌的化學治療劑，例如異環(huán)磷酰胺、UTF、阿霉素、培洛霉素和順二氯二氨合鉑的結合。對于乳腺癌，本發(fā)明的化合物可與化學治療劑，例如環(huán)磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨喋呤、阿霉素、絲裂霉素C和米托蒽醌一起使用。
當本發(fā)明的化合物用于預防和/或治療(作為預防和/或治療藥物)上述疾病或用于畜牧業(yè)或漁業(yè)領域時，它可與可藥用的載體一起配制，通常以用于口服給藥的固體制劑，例如片劑、膠囊、顆粒和粉劑形式，或以用于非口服給藥的靜脈內、皮下、肌內或其它的注射液、栓劑或舌下片劑形式口服或非口服給藥。它還可以舌下片劑、微膠囊等緩釋制劑形式經舌下、皮下、肌內或其它途徑給藥。根據(jù)癥狀嚴重程度、受治療者年齡、性別、體重和敏感性，給藥的持續(xù)時間和間隔；藥物制劑的性質、配藥和種類等，日劑量不受限制。為用于治療上述與性激素有關的癌癥(例如前列腺癌、子宮癌、乳腺癌、腦垂體腫瘤)、前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內膜異位、性早熟等，日劑量通常是每kg哺乳動物體重約0.01-30mg，優(yōu)選約0.02-10mg，更優(yōu)選0.1-10mg，通常以1-4個均分劑量。
上述劑量適用于本發(fā)明的化合物在畜牧業(yè)或漁業(yè)中的應用。日劑量通常是每kg受治療的生物體體重約0.01-30mg，優(yōu)選約0.1-10mg，通常以1-3個均分劑量。
在本發(fā)明的藥物組合物中，化合物(Ⅰ)的數(shù)量按重量計為組合物的總重量的0.01-100％。
可藥用的載體是通常用于藥物載體的各種有機或無機載體，包括用于固體制劑的賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑和用于液體制劑的溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑和安撫劑。根據(jù)需要，可以使用其它藥物添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑和增甜劑。
優(yōu)選的賦形劑包括，例如乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、結晶纖維素和輕質硅酐。優(yōu)選的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石和膠體氧化硅。優(yōu)選的粘合劑包括，例如結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮。優(yōu)選的崩解劑包括，例如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉。優(yōu)選的溶劑包括，例如用于注射的水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油和玉米油。優(yōu)選的溶解助劑包括，例如聚乙二醇、聚丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐基酯、乙醇、三羥甲基氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉和檸檬酸鈉。優(yōu)選的懸浮劑包括，例如表面活性劑，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、苯索氯銨和甘油單硬脂酸酯；和親水聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。優(yōu)選的等滲劑包括，例如氯化鈉、甘油和D-甘露糖醇。優(yōu)選的緩沖劑包括，例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩沖溶液。優(yōu)選的安撫劑包括，例如芐醇。優(yōu)選的防腐劑包括，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸和山梨酸。優(yōu)選的抗氧化劑包括，例如亞硫酸鹽和抗壞血酸。
通過加入懸浮劑、溶解助劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、防腐劑等，用常規(guī)已知方法本發(fā)明的化合物可配制成靜脈內、皮下或肌內注射液。在該情況下，本發(fā)明的化合物可根據(jù)需要采用通常已知的方法凍干。在向人體給藥過程中，例如本發(fā)明的化合物可安全地直接或以通過與合適選擇的可藥用的載體、賦形劑和稀釋劑混合制備的藥物組合物口服或非口服給藥。
該藥物組合物包括口服制劑(例如粉末、顆粒、膠囊、片劑)、注射液、滴浸劑、外用制劑(例如鼻制劑、皮埋制劑)和栓劑(例如直腸栓劑、陰道栓)。
這些制劑可通過通常用于制藥過程的已知方法制備。
注射液可通過例如將本發(fā)明化合物與分散劑(例如Tween 80，由AtlasPowder Company,USA生產，HCO 60，由Nikko Chemicals Co.,Ltd生產，聚乙二醇、羧甲基纖維素、藻酸鈉)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、芐醇)、等滲劑(例如氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖)和其它添加劑一起配制成注射液形式制備，或配制成含油注射液、在植物油，例如橄欄油、芝麻油、棉籽油或玉米油、丙二醇等中的懸浮液或乳化液形式制備。
口服制劑可通過常用已知方法在將本發(fā)明化合物與賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉)、崩解劑(例如淀粉、碳酸鈣)、粘合劑(例如淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羥基丙基纖維素)、潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000)和其它添加劑混合后通過成形制備，和根據(jù)需要采用已知方法涂覆成形的產品以用于味道掩蔽、腸溶解或延緩釋放。用于此目的的涂覆劑包括，例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素。羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween 80、Prulonic F68、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥基甲基纖維素、Eudragit(由德國Rohm Company生產；甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物)和染料(例如氧化鐵、二氧化鈦)。對于腸制劑，通過常用已知方法在腸溶相和含藥相之間提供中間相以分離兩相。
外用制劑可通過常用已知方法以固體、半固體或液體組合物形式配合本發(fā)明的化合物制備。所述固體組合物通過例如粉末化本發(fā)明的化合物或與賦形劑(例如乙二醇、甘露糖醇、淀粉、微晶纖維素)、增稠劑(例如天然橡膠、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物)和其它添加劑混合制備。所述液體組合物通過以與注射液幾乎相同的方法制備本發(fā)明的化合物的含油或含水懸浮液制備。半固體組合物優(yōu)選是含水或含油凝膠或軟膏。所有這些組合物可含有pH調節(jié)劑(例如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯銨)和其它添加劑。
栓劑通過常用已知方法將本發(fā)明的化合物配制成含油或含水固體、半固體或液體組合物制備。用于該組合物的有用的油狀基質包括高級脂肪酸(例如可可脂、uitenpsols，由德國Dynamite Nobel Company制備)、中級脂肪酸(例如MIGLYOL，由德國Dynamite Nobel Company制備)的甘油酯和植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油)。含水基質包括，例如聚乙二醇和丙二醇。用于含水凝膠的基質包括，例如天然橡膠、纖維素衍生物、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。
1H-NHR波譜用四甲基甲硅烷作為內標，使用GEMINI 200(200MHz)光譜儀(由Varian,Ltd.生產)、LAMBDA 300(300MHz)波譜儀(由JEOL,Ltd.生產)或Bruker AM500(500MHz)波譜儀(由Breker產生)測定；所有δ值以ppm表示。除非另有特別說明，“％”是按重量計，收率表示為mol/mol％。
用于本文的符號具有如下含義s單峰，d雙重峰，t三重峰，dt雙重三重峰，m多重峰，br寬峰術語“室溫”表示約15-25℃的范圍，但不構成嚴格限制。
向在參考實施例29中得到的化合物(1.14g,2.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入二異丙基乙胺(1.04g,8mmol)和3-羥基-3-甲基丁酸(0.47g,4mmol)，隨后在冰冷卻下攪拌。向該溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三二甲基氨基磷翁六氟磷酸鹽(BOP試劑)(1.76g,4mmol)。在冰冷卻下攪拌1小時后，溶液再在室溫下攪拌4天。減壓濃縮反應混合物至干，得到的殘余物在水(50ml)和氯仿(50ml)間分配，水層再次用氯仿(10ml)提取。合并的提取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，減壓蒸餾出溶劑。得到的殘余物在硅膠上色譜純化和從乙醚中重結晶得到黃色粉末結晶(0.50g,37％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.17(6H,d),1.39(6H,s),2.11(3H,s),2.58(2H,s),3.12(1H,brs),3.65(2H,s),4.12-4.19(1H,m),4.18(2H,s),5.27(2H,s),7.00(2H,t),7.10-7.23(5H,m),7.32-7.44(1H,m),7.61(2H,d),7.79(2H,d),8.24(1H,s),8.28(1H,s).
C(％) H(％) N(％)計算值62.84；5.83；5.79實驗值62.70；5.75；5.82
在室溫下攪拌在實施例19中得到的化合物(0.24g,0.33mmol)和5N氫氧化鈉(0.07ml)在乙醇(8ml)中的混合物1小時，在減壓蒸餾出溶劑后，得到的殘余物溶解在氯仿(30ml)中，溶液用碳酸氫鈉水溶液(飽和，20ml)和鹽水(20ml)洗滌，在有機層干燥(硫酸鈉)后，減壓蒸餾出溶劑，得到的殘余物由氯仿-乙醚中重結晶得到淺黃色粉末(0.17g,50％)。mp 186-188℃.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.15(2H,dd),1.44(2H,dd),2.05(3H,s),3.56(2H,s),4.01(2H,s),4.56(1H,brs),5.24(2H,s),7.00(2H,t),7.14-7.22(5H,m),7.41(3H,t),7.55(2H,d),7.55(1H,s),7.70(2H,d),7.88(2H,d),7.90(1H,s),8.88(1H,s).元素分析(C40H33N3O4SF21.0H2O)C(％) H(％) N(％)計算值67.88；4.98；5.94實驗值67.75；4.70；5.90FAB-Mass m/z 690(MH)+
當使用大鼠或牛腦垂體前葉膜部分時，反應在4℃進行90分鐘。當使用有表達的人體GnRH受體的CHO膜部分時，反應在25℃進行60分鐘。在每次反應后，反應混合物通過聚乙二胺處理的Whatman玻璃過濾器(GF-F)抽吸和過濾。在過濾后用γ-計數(shù)器測量殘留在濾紙上的125I-亮丙瑞林放射性。計算公式(TB-SB)/(TB-NSB)×100(其中SB=加入化合物的放射性，TB=最大結合放射性，NBS=非特異結合放射性)以測出每個測試化合物的結合抑制速率(％)。此外，抑制速率通過改變試驗物質的濃度測定，所述化合物的50％抑制濃度(IC50值)由Hill曲線計算，結果如下所示。

NT未測實驗實施例5在閹割的猴子中血液LH的抑制向閹割的雄性彌猴(Macaca群)口服給藥實施例1-2中制備的化合物，測量血液LH。在實驗時年齡為3歲8個月至7歲7個月的雄性彌猴在試驗前已閹割半年以上。試驗動物[n=2；化合物(1)和化合物(2)]通過口服給藥以1％的最終濃度懸浮在0.5％甲基纖維素中的30mg/kg(3ml/kg)化合物，對照動物[n=3；對照組(1)、對照組(2)和對照組(3)]通過口服給藥3ml/kg的0.5％甲基纖維素分散劑。在給藥前24小時和給藥前，和在給藥后2、4、6、8、24和48小時，經股靜脈收集血以便得到肝素化血漿樣品，立即在冷凍條件下貯存。
血漿LH濃度通過使用小鼠睪丸細胞的生物試驗測定。睪丸細胞由雄性BALB/c小鼠(8-9周齡)收集，每個睪丸用含有20mM HEPES和0.2％ BSA的1ml Dulbecco改性的Eagle培養(yǎng)基(DMEM-H)洗滌三次。在37℃培養(yǎng)1小時后，細胞通過尼龍網過濾器(70μm)過濾，以8×105細胞/管分散在試驗管中。在細胞用0.4ml DMEM-H洗滌兩次后，加入含有作為標準LH的馬LH(Sigma Company)和作為試驗樣品的預先稀釋至1000倍的猴血漿的0.4mDMEM-H溶液，隨后在37℃反應2小時。在培養(yǎng)基上清液中的睪丸素濃度用放射免疫分析法(CIS Diagnostics Company)測定，在試驗猴血漿中的LH濃度由標準馬LH的標準曲線計算。
結果在附

圖1中一起給出。
所示的化合物是在實施例1-2中得到的化合物。
對于對照組(1)、對照組(2)和對照組(3)，在每個試驗動物中LH濃度隨時間的改變以相對于各自參考值的百分數(shù)比率表示，該參考值包括在每個對照動物(彌猴)中給藥前的LH濃度。同樣，對于化合物(1)和化合物(2)，在每個接受實施例1-2化合物的試驗動物(彌猴)中LH濃度隨時間的改變以相對于各自參考值的百分數(shù)比率表示，該參考值包括給藥化合物前的LH濃度。給藥時間定為零(0)，給藥前和后的小時數(shù)分別用正數(shù)和負數(shù)表示。
工業(yè)適用性本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的促性腺素釋放激素拮抗活性，它的口服吸收能力也是良好的，在穩(wěn)定性和藥動學方面是優(yōu)良的。由于是低毒性，它在安全方面也是優(yōu)良的。
因此，本發(fā)明的化合物可用作用于與激素有關疾病等的預防或治療劑。更具體地說，它有效地用作與性激素有關的癌癥(例如前列腺癌、子宮癌、乳腺癌、腦垂體腫瘤等)、前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內膜異位、性早熟、經閉綜合癥、多腔卵巢綜合癥、丘疹等的預防或治療劑，或作為妊娠調節(jié)劑(例如避孕藥)、不育癥治療或月經調節(jié)劑。它還有效地用作動物發(fā)情期調節(jié)劑、在畜牧業(yè)中食用肉類質量改進劑和動物生長調節(jié)劑和在漁業(yè)領域中作為魚產卵促進劑。
權利要求
1．下式的化合物或其鹽 其中R1表示可以被取代的C1-7烷基、可以被取代的C3-7環(huán)烷基、可以被取代的C1-6烷氧基氨基或可以被取代的羥基氨基；和R2表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的苯基；當R1是未取代的C1-7烷基時，則R2是取代的C1-7烷基或取代的苯基。
2．權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是(1)可以被1-5個取代基取代的C1-7烷基，所述取代基選自(ⅰ)羥基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基、芐氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3個取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，(2)可以被1-3個取代基取代的C3-7環(huán)烷基，所述取代基選自(ⅰ)羥基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基、芐氧羰基、C1-3?；1-3烷基磺?；虲1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3個取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，(3)可以被1-5個取代基取代的C1-6烷氧基氨基，所述取代基選自(ⅰ)羥基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基、芐氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺?；虲1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3個取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，或(4)可以被1或2個取代基取代的羥基氨基，所述取代基選自(ⅰ)C1-7酰氧基、(ⅱ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基、芐氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺?；虲1-3烷基、(ⅲ)可以被1-3個取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基和C1-3烷氧基和(ⅳ)C1-6烷基，和R2是(1)可以被1-5個取代基取代的C1-7烷基，所述取代基選自(ⅰ)羥基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2個取代基取代的氨基，所述取代基選自C1-6烷氧羰基、芐氧羰基、C1-3?；?、C1-3烷基磺?；虲1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3個取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基選自C3-7環(huán)烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，或(2)可以被1-5個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
3．權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的C3-7環(huán)烷基。
4．權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是取代的支鏈C3-7烷基或取代的C3-7環(huán)烷基。
5．權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是羥基取代的C1-7烷基或羥基取代的C3-7環(huán)烷基。
6．權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是取代的C3-7環(huán)烷基。
7．權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是可以被羥基取代的環(huán)丙基。
8．權利要求1的化合物或其鹽，其中R2是可以被取代的支鏈C3-7烷基。
9．權利要求1的化合物或其鹽，其中R2是可以被取代的苯基。
10．權利要求1的化合物或其鹽，其中R2是苯基。
11．權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是C3-7環(huán)烷基和R2是C1-6烷基。
12．權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是(1)1或2個羥基取代的C1-4烷基，(2)羥基取代的C3-7環(huán)烷基或(3)C1-3烷氧基氨基；和R2是異丙基或苯基。
13．權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是(1)可以被1或2個取代基取代的C1-7烷基，所述取代基選自羥基、C1-3烷基羰氧基、氨基、芐氧基羰基氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基或C1-3烷氧羰基，(2)可以被羥基或C1-3烷基羰氧基取代的C3-7環(huán)烷基，或(3)C1-3烷氧基氨基；和R2是(1)可以被羥基取代的異丙基或(2)苯基。
14．3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氫-5-異丁酰基-7-(2,6-二氟芐基)-2-(4-環(huán)丙烷羰基氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其鹽。
15．3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氫-5-異丁酰基-7-(2,6-二氟芐基)-2-[4-(3-羥基-2-甲基丙?；被?苯基]-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其鹽。
16．3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氫-5-異丁酰基-7-(2,6-二氟芐基)-2-[4-[(1-羥基環(huán)丙基)羰基氨基]苯基]-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其鹽。
17．3-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-5-苯甲?；?7-(2,6-二氟芐基)-4,7-二氫-2-[4-[(1-羥基環(huán)丙基)羰基氨基]苯基]-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其鹽。
18．制備權利要求1化合物或其鹽的方法，其包括使下式化合物或其鹽 其中R2表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的苯基，ⅰ)與下式的化合物或其鹽或活性衍生物反應R1aCOOH其中R1a表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的C3-7環(huán)烷基，或ⅱ)與羰基二咪唑、光氣或氯甲酸酯反應，隨后與下式化合物或其鹽反應R1bH其中R1b表示可以被取代的C1-6烷氧基氨基或可以被取代的羥基氨基。
19．制備權利要求3的化合物或其鹽的方法，其包括使下式化合物或其鹽 其中R2表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的苯基，與下式的化合物或其鹽或活性衍生物反應R1aCOOH其中R1a表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的C3-7環(huán)烷基。
20．藥物組合物，其含有權利要求1的化合物或其鹽。
21．權利要求20的藥物組合物，它用于拮抗促性腺素釋放激素。
22．權利要求21的藥物組合物，它用于預防或治療與性激素有關的疾病。
23．在需要的哺乳動物中拮抗促性腺素釋放激素的方法，其包括向所述哺乳動物給藥有效量的權利要求1的化合物或其鹽與可藥用的賦形劑、載體或稀釋劑。
24．權利要求1的化合物或其鹽在制備用于拮抗促性腺素釋放激素的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明的化合物具有杰出的促性腺素釋放激素拮抗活性,用于預防或治療與性激素有關疾病,例如與性激素有關的癌癥(例如前列腺癌、子宮癌、乳腺癌、腦垂體腫瘤等)、前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內膜異位、性早熟、經閉綜合癥、多腔卵巢綜合癥、丘疹等,或作為妊娠調節(jié)劑(例如避孕藥)、不育癥治療劑或月經調節(jié)劑。
文檔編號A61P15/00GK1306535SQ9980779
公開日2001年8月1日 申請日期1999年6月24日 優(yōu)先權日1998年6月26日
發(fā)明者古矢修一, 長展生, 鈴木伸宏, 今田岐 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社