專利名稱：用于治療衰老相關(guān)性疾病和糖尿病性血管性并發(fā)癥的新化合物,其制備方法,及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的吡啶鎓系列化合物以及它們在治療糖尿病及相關(guān)疾病中的用途。更具體地說，本發(fā)明涉及這一系列的化合物，其制備方法，含此類化合物的藥物組合物和它們在治療糖尿病并發(fā)癥中的用途。這些化合物表現(xiàn)出破壞AGE的活性，這對于治療與糖尿病和衰老相關(guān)的并發(fā)癥十分重要，這些疾病包括腎病、神經(jīng)損傷、動脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病和皮膚病。本發(fā)明還涉及一種逆轉(zhuǎn)牙齒因非酶作用口腔褐變引起的發(fā)黃，該方法包括給予有效量的藥物來逆轉(zhuǎn)已形成的晚期糖基化交聯(lián)鍵。
糖尿病患者的血糖水平顯著高于正常人，葡萄糖與血紅蛋白、晶狀體蛋白和膠原等多種蛋白質(zhì)的反應(yīng)形成了AGE,AGE繼而引起糖尿病并發(fā)癥，諸如腎病、毛細血管病、內(nèi)皮機能不良和其他器官機能不良。此外，基礎(chǔ)成纖維細胞生長因子等多種生長因子的活性也受到損害。不象組織內(nèi)的正常蛋白，AGE產(chǎn)物的周轉(zhuǎn)速度和補充速度很慢。據(jù)報道，實際上，AGE可能引發(fā)一種有RAGE(晚期糖基化終產(chǎn)物受體)參與的復(fù)雜的免疫反應(yīng)，以及激活一些尚不完全清楚的免疫過程。據(jù)報道，有毛細血管病和大血管病癥狀的糖尿病還表現(xiàn)有氧化性應(yīng)激，其機制尚不清楚。
在試驗室內(nèi)將葡萄糖或核糖等還原糖與牛血清白蛋白共培養(yǎng)，可研究AGE的體外形成?？梢愿鶕?jù)熒光度提高或與抗AGE抗體交叉反應(yīng)性提高來檢測AGE的形成。熒光度提高似乎先于AGE特異性抗原表位形成。這一熒光度提高被用于檢測體外AGE形成(Brownlee,M.等，科學(xué)1986,232:1629-1632)。除此之外，體外AGE形成的重要特征之一是AGE特異性而非天然蛋白特異性的抗原表位的形成。所以，可以激發(fā)產(chǎn)生抗某蛋白質(zhì)晚期糖基化終產(chǎn)物的抗體，然后用它們檢測其他蛋白質(zhì)中AGE的形成。這已經(jīng)成為AGE研究中的重要分析工具。
因為AGE形成重要的臨床意義，目前有多種方法用于診斷、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)體內(nèi)AGE的形成。通過與靶蛋白質(zhì)與葡萄糖之間初期反應(yīng)產(chǎn)生的早期糖基化產(chǎn)物反應(yīng)可抑制AGE的形成。這一抑制作用被認為是因為抑制劑與早期糖基化產(chǎn)物之間的反應(yīng)可能中斷了該糖基化蛋白質(zhì)接著與其他蛋白質(zhì)形成晚期交聯(lián)產(chǎn)物的反應(yīng)。氨基胍之類化合物可以通過這一機制抑制AGE的形成。
長壽蛋白質(zhì)上AGE的產(chǎn)生也與這些蛋白質(zhì)的交聯(lián)有關(guān)。已知，AGE衍生蛋白交聯(lián)鍵可被溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(PTB)切斷，此類化合物與AGE衍生蛋白交聯(lián)鍵反應(yīng)并將其切斷(Vasan等，自然，1996,382:275-278；1998年12月29日的US5,853,703)。氨基胍因其作用機制的特性作用緩慢，該機制減少組織內(nèi)的AGE則相對迅速。本發(fā)明涉及吡啶鎓類化合物，它們和PTB一樣破壞已形成的AGE，但在某些情況下比PTB更有效。
本發(fā)明的目的還在于提供表現(xiàn)出AGE破壞活性的吡啶鎓系列化合物。
本發(fā)明的目的還在于提供一種制備表現(xiàn)出AGE破壞活性的吡啶鎓系列化合物的方法。
本發(fā)明的目的還在于提供一種含本發(fā)明吡啶鎓系列化合物及其藥學(xué)上認可的鹽和合適的載體、溶劑、賦形劑、稀釋劑等藥物組合物常用介質(zhì)形成的混合物的藥物組合物。
本發(fā)明的目的還在于提供一種治療糖尿病患者的方法，包括將要求劑量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上認可的鹽單獨或與抗糖尿病藥物一起與藥學(xué)上認可的稀釋劑、溶劑、賦形劑、載體或其他適用介質(zhì)混合給予患者。詳細描述本發(fā)明提供一種通式Ⅰ所示的AGE破壞劑， 其中，R1是-R4-R5或-N(R7)N(R7)R9；R4選自-N(R7)R6O,-N(R7)R6N(R7)-,OR6O,-OR6N(R7)-，其中R6為烴基；R5選自烴基，包括雜芳基的芳基，-COR7,SO2R7,-C(S)NHR7,-C(NH)NHR7,-COR10,-C(O)NHR7和 其中的R7選自H，烴基或包括雜芳基的芳基；R2選自F,Cl,Br,I,OR7,NO2,烴基，包括雜芳基的芳基，甲?；?，?；珻(O)NR7R10,C(O)OR7,NR7R10,N=C(R7)(R10),SR7,SO2NH2,SO2烴基和SO2芳基，m等于0、1或2，R3選自R7,OR7,N(R7)(R10),N=C(R7)(R10),N(R7)N(R7)(R10),N(R7)N=C(R7)(R10)和CH(R7)C(O)R8，其中的R8選自R7,OR7,和N(R7)(R10)；R9選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，C(O)R10,-SO2R10,-C(S)NHR10,-C(NH)NH(R10),-C(O)NHR10，R10選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，可以與R7不同；X選自鹵離子，乙酸根離子，高氯酸根離子，磺酸根離子，草酸根離子，檸檬酸根離子，甲苯磺酸根離子，馬來酸根離子，甲磺酸根離子，碳酸根離子，亞硫酸根離子，磷酸氫根離子，膦酸根(phosphonate)離子，磷酸根(phosphate)離子，BF4-,PF6-，條件是
(ⅰ)當(dāng)同一碳原子或氮原子上連有兩個烴基時，它們可以連接成環(huán)結(jié)構(gòu)，(ⅱ)如果雜芳環(huán)R10含有氮原子，它可以與X-CH2C(O)-R3類化合物形成季氮。
本文中，“烴基”指以碳-碳單鍵連接的，含1-8個碳原子的取代或非取代的烴基。烴基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，飽和或不飽和的。取代劑選自F,Cl,Br,I,N,S,O和芳基。取代基以最多不超過3個為宜。
“芳基”在此指取代或非取代的，至少有一個具有共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)，含有至多兩個共軛或稠環(huán)系統(tǒng)的芳香基。芳基包括碳環(huán)，雜環(huán)和聯(lián)芳基，它們都可以被取代。取代基選自F,Cl,Br,I,N,S,O和直鏈或支鏈C1-6烴基。
表1A列舉的是物通式Ⅰ中m為0,-COR1在3位的本發(fā)明新化合，表1B列舉的是物通式Ⅰ中m為0,-COR1在4位的本發(fā)明新化合。以下列出的化合物只是上述本發(fā)明通式Ⅰ化合物的代表性例子，它們不限定本發(fā)明的范圍。
二溴化N,N＇-二[3-羰基-1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-吡啶鎓]肼(化合物1)，二溴化N,N＇-二[3-羰基-1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶鎓]肼(化合物2)，二溴化N,N＇-二[3-羰基-1-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧乙基)吡啶鎓]肼(化合物3)，溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓(化合物4)溴化1-(2-噻吩-2＇-基-2-氧乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物5)二溴化N,N＇-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2＇-基-2-氧乙基)吡啶鎓]肼(化合物6)，溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(2-苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物7)溴化1-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物8)溴化1-(2-噻吩-2＇-基-2-氧乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓(化合物9)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(2-(2吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓(化合物10)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(肼基羰基)吡啶鎓(化合物11)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物12)溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物13)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物14)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-2-氯-3-(苯基磺?；禄驶?吡啶鎓(化合物15)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(2-(甲氧基)羰基)乙氧基羰基吡啶鎓(化合物16)溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(2-(苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓(化合物17)溴化1-(2-噻吩-2＇-基-2-氧乙基)-4-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物18)
表1A-代表性吡啶鎓衍生物(m為0,-COR1在3位)
表1B-代表性吡啶鎓衍生物(m為0,-COR1在4位)
根據(jù)本發(fā)明實施例，本發(fā)明化合物可用于治療已形成AGE水平過高所致包括腎病、神經(jīng)損傷、動脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病、皮膚病和牙齒發(fā)黃等糖尿病并發(fā)癥及衰老相關(guān)性并發(fā)癥?？捎帽景l(fā)明化合物破壞AGE產(chǎn)物，從而降低過高的已形成AGE的水平。
本發(fā)明還提供一種制備這些吡啶鎓化合物的方法。
所述制備化合物1的方法包括，將苯甲酰甲基溴的異丙醇溶液加入N,N＇-二-(煙?；?肼的甲醇溶液中，回流6小時，冷卻，濾出沉淀，用熱乙酸乙酯洗滌固體，最后用20ml甲醇∶乙酸乙酯(3∶1)純化固體，得到所需化合物。
類似的，可用相應(yīng)的取代吡啶衍生物，在甲醇、乙醇、丙醇等醇溶劑和甲苯或二甲苯等高沸點溶劑中回流6-48小時，以相應(yīng)的試劑進行季銨化，從而得到所需化合物。
在實驗室中，將還原糖核糖與牛血清白蛋白共培養(yǎng)引起的體外AGE形成，使溶液褐變，熒光度升高。用熒光度為指標(biāo)來檢測AGE形成的增加。
為了測定AGE破壞活性，10μg/ml和100μg/ml 16周的AGE-BSA與不同濃度的試驗化合物37℃共培養(yǎng)24小時，用ELISA測定其AGE破壞活性。
如下進行ELISA1．將不同濃度的16周AGE-BSA涂在微滴板上作為標(biāo)準。每一濃度涂三份。
2．將5-20ng的試驗樣品涂在微滴板的各孔內(nèi)，一式三份。
3．微滴板37℃培養(yǎng)1小時。
4．培養(yǎng)后，用PBST(PBS含0.05％ Tween20)洗滌微滴板。
5．以5％脫脂乳PBS溶液在37℃封閉1小時。
6．用PBST洗滌微滴板。
7．加入抗AGE-BSA的第一抗體，微滴板在37℃培養(yǎng)1小時。
8．用PBST洗滌微滴板。
9．加入第二抗體抗兔HRPO(辣根過氧化物酶)偶聯(lián)物，37℃培養(yǎng)1小時。
10．用PBST洗滌微滴板。
11．加入OPD(二鹽酸鄰苯二胺)和過氧化氫顯色。
12．37℃培養(yǎng)15分鐘后，用微滴板ELISA讀數(shù)儀讀取OD(光密度)(450nm-620nm)。
用以下公式計算化合物的破壞劑活性 OD450-620對照=20ng AGE-BSA不與試驗化合物一起而是單獨在37℃培養(yǎng)24小時后的吸光度OD450-620試驗=20ng AGE-BSA與所需濃度試驗化合物一起在37℃培養(yǎng)24小時后的吸光度表2記錄了用特定實施例算得的％AGE破壞活性。
表2
可見，化合物6具有顯著的AGE破壞活性，即其效率比PTB高得多。
以下實施例提供制備表1中本發(fā)明新化合物的方法。以下化合物只是舉例，不限定本發(fā)明的范圍。
當(dāng)本發(fā)明化合物或其鹽或合適的配合物是片劑之類定量劑型時，其中可含有本領(lǐng)域常用的藥學(xué)惰性賦形劑。也可使用淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、滑石粉、硬脂酸鎂、聚合物(例如甲基纖維素)、脂肪酸及其衍生物、乙醇酸淀粉鈉等稀釋劑。實施例20口服劑型的制備一種典型的片劑具有以下組成通式Ⅰ活性成分乳糖135mg淀粉76mg聚乙烯吡咯烷酮(K-30)2mg滑石粉 1.5mg硬脂酸鎂1.0mg腸胃外制劑用于腸胃外給藥，可將本發(fā)明化合物或其鹽或合適的配合物包含在無菌運載體中，所述運載體可以是一種或多種水性或非水系運載體。運載體的例子是水、油酸乙酯、油和多元醇的衍生物，乙二醇及其衍生物。其中可以含有注射劑中常有的添加劑，例如穩(wěn)定劑、助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖液、抗氧化劑、共溶劑、絡(luò)合劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等。
合適的添加劑例如酒石酸、檸檬酸之類緩沖液，醇，氯化鈉，葡萄糖和高分子聚合物。另一選擇是無菌粉劑的重溶。化合物的給予可以是每日一次以上的注射，或靜脈輸液/點滴，或使用其他合適的貯存制劑。
實施例21適合腸胃外給藥的制劑具有以下組成通式Ⅰ活性成分聚乙二醇400 0.75ml偏亞硫酸氫鈉 0.01％等滲鹽水/WFI 余量其他制劑適合用于皮膚和牙齒的制劑是含適量通式Ⅰ化合物的擦劑、漱口液和牙膏。
提供以上實施例只是為了說明本發(fā)明，絕對不是限定本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1．治療與糖尿病及衰老相關(guān)疾病的血管性并發(fā)癥的通式Ⅰ所示吡啶鎓系列化合物及其藥學(xué)上認可的鹽， 其中，R1是-R4-R5或-N(R7)N(R7)R9；R4選自-N(R7)R6O,-N(R7)R6N(R7)-,OR6O,-OR6N(R7)-，其中R6為烴基；R5選自烴基，包括雜芳基的芳基，-COR7,SO2R7,-C(S)NHR7,-C(NH)NHR7,-COR10,-C(O)NHR7和 其中的R7選自H，烴基或包括雜芳基的芳基；R2選自F,Cl,Br,I,OR7,NO2，烴基，包括雜芳基的芳基，甲?；；珻(O)NR7R10,C(O)OR7,NR7R10,N=C(R7)(R10),SR7,SO2NH2,SO2烴基和SO2芳基，m等于0、1或2，R3選自R7,OR7,N(R7)(R10),N=C(R7)(R10),N(R7)N(R7)(R10),N(R7)N=C(R7)(R10)和CH(R7)C(O)R8,其中的R8選自R7,OR7，和N(R7)(R10)；R9選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，C(O)R10,-SO2R10,-C(S)NHR10,-C(NH)NH(R10),-C(O)NHR10，R10選自H，烴基，包括雜芳基的芳基，可以與R7不同；X選自鹵離子，乙酸根離子，高氯酸根離子，磺酸根離子，草酸根離子，檸檬酸根離子，甲苯磺酸根離子，馬來酸根離子，甲磺酸根離子，碳酸根離子，亞硫酸根離子，磷酸氫根離子，膦酸根(phosphonate)離子，磷酸根(phosphate)離子，BF4-,PF6-，條件是(ⅰ)當(dāng)同一碳原子或氮原子上連有兩個烴基時，它們可以連接成環(huán)結(jié)構(gòu)，(ⅱ)如果雜芳環(huán)R10含有氮原子，它可以與X-CH2C(O)-R3類化合物形成季氮。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，-C(O)R1基團在3或4位。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，-C(O)R1基團在3位。
4．根據(jù)權(quán)利要求1,2或3所述的化合物，其中的m是0或1。
5．根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中的m是0。
6．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中的X是鹵離子。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它選自(a)二溴化N,N＇-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2＇-基-2-氧乙基)-3-吡啶鎓]肼或其藥學(xué)上認可的鹽，(b)溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(c)溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(2-苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(d)二溴化N,N＇-二[3-羰基-1-(2-苯基-2-氧乙基)吡啶鎓]肼或其藥學(xué)上認可的鹽，(e)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(肼基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(f)溴化1-(2-噻吩-2＇-基-2-氧乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(g)二溴化N,N＇-二[3-羰基-1-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧乙基)吡啶鎓]肼或其藥學(xué)上認可的鹽，(h)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(i)溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(j)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(苯基磺?；禄驶?吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(k)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-2-氯-3-(苯基磺?；禄驶?吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(l)溴化1-(2-噻吩-2＇-基-2-氧乙基)-4-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(m)溴化1-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧乙基)-3-(2-苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(n)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(2-(甲氧基)羰基)乙氧基羰基吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(o)溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(2-苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽。
8．一種制備權(quán)利要求1所述吡啶鎓化合物的方法，包括根據(jù)所需的目標(biāo)產(chǎn)物制備適當(dāng)取代的吡啶衍生物，然后用合適的試劑，在醇溶劑和/或高沸點溶劑中回流6-48小時，將該取代吡啶衍生物季銨化成所需的產(chǎn)物。
9．權(quán)利要求1所述通式Ⅰ化合物的用途，是用于制造治療糖尿病并發(fā)癥和與衰老相關(guān)的疾病的藥物，所述疾病包括腎病、神經(jīng)損傷、動脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病、皮膚病和牙黃，及其他器官機能不良。
10．根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，所述化合物選自(a)二溴化N,N＇-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2＇-基-2-氧乙基)-3-吡啶鎓]肼或其藥學(xué)上認可的鹽，(b)溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(2-(2-吡啶基)肼基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(c)溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(2-苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(d)二溴化N,N＇-二[3-羰基-1-(2-苯基-2-氧乙基)吡啶鎓]肼或其藥學(xué)上認可的鹽，(e)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(肼基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(f)溴化1-(2-噻吩-2＇-基-2-氧乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(g)二溴化N,N＇-二[3-羰基-1-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧乙基)吡啶鎓]肼或其藥學(xué)上認可的鹽，(h)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(i)溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(甲磺?；禄驶?吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(j)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(苯基磺?；禄驶?吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(k)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-2-氯-3-(苯基磺?；禄驶?吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(l)溴化1-(2-噻吩-2＇-基-2-氧乙基)-4-(2-(苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(m)溴化1-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧乙基)-3-(2-苯甲酸基)乙基氨基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(n)溴化1-(2-苯基-2-氧乙基)-3-(2-(甲氧基)羰基)乙氧基羰基吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽，(o)溴化1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-(2-苯甲酸基)乙氧基羰基)吡啶鎓或其藥學(xué)上認可的鹽。
11．一種用于治療糖尿病并發(fā)癥和與衰老相關(guān)的疾病的藥物組合物，含有藥學(xué)有效量的一種或多種權(quán)利要求1所述通式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上認可的鹽，與藥學(xué)上認可的載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑形成混合物。
12．根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其形式是口服制劑。
13．根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，所述藥學(xué)上認可的載體選自淀粉，乳糖，聚乙烯吡咯烷酮(K-30)，滑石粉和硬脂酸其中一種或多種。
14．根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其形式是腸胃外給藥制劑。
15．一種制備權(quán)利要求14所述腸胃外給藥制劑的方法，包括將權(quán)利要求1所述通式Ⅰ所示的活性成分溶于聚乙二醇400，然后用等滲溶液或水稀釋到要求的濃度。
16．根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其形式是擦劑、漱口液和牙膏。
17．一種通過破壞患者體內(nèi)已形成的AGE來治療糖尿病的方法，包括單獨給予以有效量的權(quán)利要求1所述合物，或?qū)⑵渑c抗糖尿病藥物聯(lián)合給予。
18．一種預(yù)防或治療糖尿病引起的疾病或衰老相關(guān)性并發(fā)癥的方法，包括單獨給予有效量的權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物，或?qū)⑵渑c藥學(xué)上認可的載體、稀釋劑或賦形劑一起給予。
19．根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中需要預(yù)防或治療的疾病是腎病，神經(jīng)病，動脈粥樣硬化，視網(wǎng)膜病，皮膚病，非酶所致口腔褐變，內(nèi)皮或其他器官機能不良和發(fā)育不全。
全文摘要
本發(fā)明揭示一種具有通式Ⅰ的吡啶鎓系列化合物及其醫(yī)學(xué)上認可的鹽，它們可以通過破壞已形成的AGE來治療與糖尿病及衰老相關(guān)的血管性并發(fā)癥，包括腎病、神經(jīng)損傷、動脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病、皮膚病和牙齒褐變，其中的R
文檔編號A61K31/444GK1318056SQ99811038
公開日2001年10月17日 申請日期1999年10月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月6日
發(fā)明者A·?？ㄌm拉亞安 申請人:托倫脫藥品有限公司