鹽晶體的制作方法
【專利說明】鹽晶體
[0001] 相關專利申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2012年6月21日提交的美國臨時專利申請61/662, 355的權益，將其 內容完整地引入作為參考。 發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明涉及（6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-5-甲基-3-(苯基氨 基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基）苯基）甲基）-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[l，2-a]吡唑并 [4, 3-e]嘧啶-4(2H)_酮的酸加成鹽和鹽晶體、包含其的組合物以及制備和使用所述鹽和 鹽晶體的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 化合物（6aR，9aS) -5, 6a，7, 8, 9, 9a_ 六氫-5-甲基-3-(苯基氨基）-2- ((4- (6-氟 吡啶-2-基）苯基）甲基）_環(huán)戊二烯并[4, 5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4, 3-e]嘧 啶-4 (2H)-酮在WO 2009/075784(美國公開號2010/0273754)中公開。已發(fā)現(xiàn)該化合物是 強效的和選擇性的磷酸二酯酶UPDE 1)抑制劑，可用于治療或預防特征為表達TOEl的細 胞中的cAMP和/或cGMP的低水平和/或降低的多巴胺Dl受體信號傳導活性的障礙（例 如，帕金森病、圖雷特綜合征、孤獨癥、脆性X染色體綜合征、ADHD、不安腿綜合征、抑郁癥、 精神分裂癥的認知障礙、發(fā)作性睡眠）；和/或可通過增強黃體酮信號傳導來改善的任何疾 病或病癥。所列障礙是示例性的，而非窮舉。
[0006] 出版物WO 2009/075784公開了游離堿形式的和一般為可藥用鹽形式的 (6aR, 9aS) _5, 6a, 7, 8, 9, 9a_ 六氛 _5_ 甲基 _3_ (苯基氛基）_2_ ((4_ (6_ 氣P比啶 _2_ 基）苯 基）甲基）-環(huán)戊二烯并[4, 5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4, 3-e]嘧啶-4 (2H)-酮，但沒有具 體的鹽顯示具有特別的穩(wěn)定性或期望的性質。因為許多藥物化合物可以不同的物理形式存 在（例如，不同的結晶、無定形、多晶型、水合物或溶劑化物形式的液體或固體），所述不同 的物理形式可以改變藥物的穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度或藥代動力學（吸收、分布、代謝、 排泄等）和/或生物等效性，在藥物開發(fā)中確定最佳的物理形式（例如，固體、液體、結晶、 水合物、溶劑化物、無定形或多晶型形式的游離堿或鹽）的藥物化合物是至關重要的。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 我們的科學家使用12種酸和8種不同的溶劑系統(tǒng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn) (6aR, 9aS) _5, 6a, 7, 8, 9, 9a_ 六氛 _5_ 甲基 _3_ (苯基氛基）_2_ ((4_ (6_ 氣P比啶 _2_ 基）苯 基）甲基）-環(huán)戊二烯并[4, 5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4, 3-e]嘧啶-4 (2H)-酮形成穩(wěn)定 的酸加成鹽，且在某些情況中與特定的酸形成結晶的酸加成鹽。這些鹽和鹽晶體在各種和 不同的類型的蓋侖制劑的制備中尤其有利。因此，在第一個方面中，本發(fā)明提供了以下：
[0009] I. 1酸加成鹽形式的化合物（6aR，9aS)-5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氫-5-甲基-3-(苯基 氨基）-2-((4-(6-氟吡啶-2-基）苯基）甲基）-環(huán)戊二烯并[4, 5]咪唑并[1，2-a]吡唑 并[4, 3-e]嘧啶-4(2H)_酮，例如選自富馬酸鹽、鹽酸鹽、（1-羥基-2)-萘甲酸鹽、苯磺酸 鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽和氫溴酸鹽；
[0010] I. 2根據(jù)式I. 1的鹽，其中所述鹽是富馬酸鹽；
[0011] 1. 3根據(jù)式I. 1或1. 2的鹽，其中所述鹽是半-富馬酸鹽；
[0012] 1. 4根據(jù)式I. 1的鹽，其中所述鹽是磷酸鹽；
[0013] 1. 5根據(jù)式I. 1的鹽，其中所述鹽是（1-羥基-2)-萘甲酸鹽；
[0014] 1.6根據(jù)式I. 1的鹽，其中所述鹽是甲磺酸鹽形式。
[0015] 在本文中將式1. 1-1. 6中任意一項的鹽稱為本發(fā)明的鹽。
[0016] 還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的特定的鹽為結晶形式，因此對于蓋侖和/或治療應用 是優(yōu)選的。因此，在第二個實施方案中，本發(fā)明提供了以下：
[0017] 1. 7結晶形式的根據(jù)權利要求1. 2-1. 6中任意一項的鹽（下文的"鹽晶體"）；
[0018] 1. 8根據(jù)式1. 7的鹽晶體，其中所述鹽晶體為甲磺酸鹽晶體；
[0019] 1. 9根據(jù)式1. 7或1. 8的鹽晶體，其中所述鹽晶體為單甲磺酸鹽晶體；
[0020] 1. 10根據(jù)式1. 9的鹽晶體，其中所述鹽晶體為板狀形式；
[0021] I. 11根據(jù)式1. 7-1. 10中的任意一項的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示包含具有選 自以下的2 Θ角值的至少5個峰的X射線粉末衍射圖：11. 5、12. 1、16. 5、16. 9、18. 2、18. 9、 19. 2、19· 6、20· 6、21· 3、21· 6、22· 9、23· 6、24· 4、25· 7、27· 7、28· 2 和 31. 3 度，其中在使用銅 陽極的衍射儀中例如在1.5406A的波長α 1和1.5444人的波長α 2測量該XRPD圖。
[0022] 1. 12根據(jù)式1. 7-1. 10中的任意一項的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示包含具有選 自下表1中所述的2 Θ角值的至少5個峰的X射線粉末衍射圖：
[0023] 表 1
[0024]
【主權項】
1. 酸加成鹽形式的化合物化aR，9aS) -5, 6a，7, 8, 9, 9a-六氨-5-甲基-3-(苯基氨 基）-2-((4-(6-氣化晚-2-基）苯基）甲基）-環(huán)戊二締并[4,5]咪挫并[l，2-a]化挫并 [4, 3-e]喀晚-4(2H)-酬，例如選自富馬酸鹽、鹽酸鹽、（1-哲基-2)-蒙甲酸鹽、苯橫酸鹽、 磯酸鹽、甲橫酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽和氨漠酸鹽形式。
2. 根據(jù)權利要求1的鹽，其中所述鹽為結晶形式。
3. 根據(jù)權利要求2的鹽晶體，其選自甲橫酸鹽、富馬酸鹽、k酒石酸鹽和磯酸鹽晶體。
4. 根據(jù)權利要求2或3的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示包含具有選自11. 5、12. 1、 16. 5、16. 9、18. 2、18. 9、19. 2、19. 6、20. 6、21. 3、21. 6、22. 9、23. 6、24. 4、25. 7、27. 7、28. 2 和 31. 3度的2 0角值的至少5個峰的X射線粉末衍射圖，其中在使用銅陽極的衍射儀中例如 在1.5406A的波長a 1和L5444A的波長a 2測量該XRPD圖；或包含具有選自7. 68、 7. 28、5. 36、5. 23、4. 87、4. 71、4. 62、4. 52、4. 31、4. 17、4. 12、3. 88、3. 77、3. 65、3. 46、3. 22、 3. 17和2.86A的d-間距值的至少5個峰的X射線粉末衍射圖；且其中所述值具有± 10% 的偏差。
5. 根據(jù)權利要求2或3的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示包含具有選自7. 2、8. 0、10. 1、 11. 2、11. 7、12. 5、13. 2、14. 4、15. 5、16. 0、16. 7、17. 3、19. 8、20. 3、21. 1、21. 9、22. 9、23. 6、 24. 4、24. 9、26. 1、26. 6、27. 4、27. 9、29. 0、29. 8、31. 8、32. 6、33. 5、35. 1、36. 3、38. 3 和 39. 0 度的2 0角值的至少5個峰的X射線粉末衍射圖，其中在使用銅陽極的衍射儀中例如在 I. 5406式的波長"和1.5444A的波長a 2測量該XRPD圖；或包含具有選自12. 27、 II. 03、8. 74、7. 90、7. 53、7. 08、6. 69、6. 14、5. 71、5. 53、5. 31、5. 12、4. 49、4. 37、4. 21、4. 06、 3. 88、3. 76、3. 45、3. 57、3. 41、3. 35、3. 26、3. 20、3. 07、3. 00、2. 82、2. 75、2. 67、2. 56、2. 47、 2. 35和2.32A的d-間距值的至少5個峰的X射線粉末衍射圖；且其中所述值具有± 10% 的偏差。
6. 根據(jù)權利要求2或3的鹽晶體，其中所述鹽晶體為磯酸鹽晶體。
7. 根據(jù)權利要求6的鹽晶體，其中所述鹽晶體為單磯酸鹽晶體。
8. 根據(jù)權利要求6或7的鹽晶體，其中所述鹽晶體為單磯酸鹽、非溶劑化物、非水合物 鹽形式。
9. 根據(jù)權利要求6、7或8的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示包含具有選自13. 8、16. 3、 19. 2、23.2、23. 8和25. 9度的2 0角值的一個或多個峰的X射線粉末衍射圖，其中在使用銅 陽極的衍射儀中例如在1.5406A的波長a 1和L5444A的波長a 2測量該XRPD圖；或 包含具有選自6. 44、5. 45、4. 62、3. 83、3. 73和3.44A的d-間距值的一個或多個峰的X射 線粉末衍射圖；且其中所述值具有±10%的偏差。
10. 根據(jù)權利要求6、7或8的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示包含具有選自9. 5、13. 8、 14. 0、16. 3、17. 7、18. 5、18. 9、19. 2、22. 2、22. 8、23. 2、23. 8、24. 4、25. 9、29. 7、31. 4 和 32. 9 度的2 0角值的至少5個峰的X射線粉末衍射圖，其中在使用銅陽極的衍射儀中例如在 1.5406A的波長"和1.5444A的波長〇2測量該XRPD圖；或包含具有選自15. 36、 9. 33、6. 44、6. 33、5. 45、5. 01、4. 80、4. 70、4. 62、4. 00、3. 89、3. 83、3. 73、3. 65、3. 44、3. 01、 2. 85和2.73A的d-間距值的至少5個峰的X射線粉末衍射圖；且其中所述值具有± 10% 的偏差。
11.根據(jù)權利要求6、7或8的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示包含具有選自下表3中所述 的2 0角值的至少5個峰的X射線粉末衍射圖： 表3

其中在使用銅陽極的衍射儀中在1.5406乂的波長a 1和1.5444乂的波長a 2測量 該XRPD圖；且其中所述2 0值具有±10%的偏差。
12. 根據(jù)權利要求6-8中任意一項的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示包含具有選自權利 要求11中所述的d-間距值的至少5個峰的X射線粉末衍射圖，其中D-間距值具有± 10% 的偏差。
13. 根據(jù)權利要求6-12中任意一項的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示對應于或基本如本 文在權利要求11中所示的X射線粉末衍射圖。
14. 根據(jù)權利要求6-13中任意一項的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示對應于或基本如本 文在圖3-A中所示的X射線粉末衍射圖。
15. 根據(jù)權利要求6-14中任意一項的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示包含具有約
202° -212°C、例如約207°C -208°C的烙化溫度的峰的熱失重分析（TGA)圖；或顯示對應于 或基本如本文在圖3-B中所示的熱失重分析（TGA)圖。
16. 根據(jù)權利要求6-15中任意一項的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示包含在約213°C的 吸熱的峰的示差掃描量熱法值SC)圖；或顯示對應于或基本如本文在圖3-C中所示的示差 掃描量熱法值SC)圖。
17. 根據(jù)權利要求2或3的鹽晶體，其中鹽晶體是甲橫酸鹽晶體。
18. 根據(jù)權利要求17的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示對應于或基本如圖1-A中所示的 X射線粉末衍射圖。
19. 根據(jù)權利要求2或3的鹽晶體，其中鹽晶體是富馬酸鹽晶體。
20. 根據(jù)權利要求19的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示對應于或基本如圖2-A中所示的 X射線粉末衍射圖。
21. 根據(jù)權利要求2或3的鹽晶體，其中鹽晶體是k酒石酸鹽晶體。
22. 根據(jù)權利要求21的鹽晶體，其中所述鹽晶體顯示對應于或基本如圖4-A中所示的 X射線粉末衍射圖。
23. 當通過式2. 1-22中的任意一項中或實施例1-4中的任意一項中所述的或類似于所 述的任何方法制備時的根據(jù)權利要求2-22中任意一項的鹽晶體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氫-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的酸加成鹽和鹽晶體，包含其的組合物以及制備和使用所述鹽和晶體的方法。
【IPC分類】A61P9-00, A61P35-00, A61K31-519
【公開號】CN104602695
【申請?zhí)枴緾N201380032536
【發(fā)明人】P·李, L·P·文諾格勒, R·戴維斯, G·巴克頓, M·霍珀
【申請人】細胞內治療公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2013年6月21日
【公告號】CA2876001A1, EP2863918A2, US20150259353, WO2013192556A2, WO2013192556A3