炎性腸病的治療的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】炎性腸病的治療 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 根據(jù)權(quán)利要求1的前序部分，本發(fā)明涉及炎性腸?。╥nf lammatory bowel deseases，也稱(chēng)為IBD)的治療，所述炎性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。
【背景技術(shù)】
[0002] W02010/061355公開(kāi)了口服施用斜發(fā)沸石（clinoptilolite) "以治療不同的人類(lèi) 醫(yī)學(xué)病癥"。在這樣的治療中，使用了名為"強(qiáng)效化（potentiated)斜發(fā)沸石"的經(jīng)特殊預(yù) 處理的斜發(fā)沸石。在說(shuō)明書(shū)中提到的待治療病癥也包括IBS，其是"腸易激綜合征"（一種 完全不同于IBD的病癥）的縮與。
[0003] IBS是一種排除診斷，其不是通過(guò)有目標(biāo)的檢查直接作出，而是通過(guò)其它病癥原因 的系統(tǒng)性排除產(chǎn)生?？梢哉f(shuō)它是所有可能診斷的陰性交集（negative intersection);它 是一種"不顯著的"、預(yù)測(cè)良性的高患病率病癥，它既不是危及生命的也不是會(huì)縮短生命的。
[0004] 然而，IBD涉及兩種嚴(yán)重癥狀，克勞恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，這兩種疾病如果不作治 療則會(huì)是可能致死的，即使經(jīng)過(guò)充分治療，也會(huì)減少預(yù)期壽命。
[0005] 在對(duì)于IBS的W0文件（其中通過(guò)直腸乙狀結(jié)腸鏡檢查明確排除了 IBD的存在） 中呈現(xiàn)的臨床研宄沒(méi)有以任何方式預(yù)期在IBD情況中的功效或?qū)υ贗BD情況中的功效給予 任何期待，這僅是因?yàn)槠渖婕巴耆煌陌Y狀，而這種癥狀在現(xiàn)有技術(shù)中也被完全不同地 治療：
[0006] IBS 使用利那洛肽（Linaclotid)，
[0007] IBD用ASA，局部糖皮質(zhì)激素（諸如布地奈德（Budenosid))，單克隆抗體（例如，對(duì) 抗TNF者，諸如阿達(dá)木單抗（Adamalimumab)和英夫利昔單抗（Infliximab);或?qū)筧4j3 7 整聯(lián)蛋白者，諸如維多珠單抗（vedolizumab))。
[0008] 如所述地，IBD的常規(guī)治療如下進(jìn)行：使用5-氨基水楊酸的衍生物，使用全身或局 部施用的糖皮質(zhì)激素，和使用免疫抑制劑（諸如硫唑嘌呤）。然而，這些藥物導(dǎo)致多種嚴(yán)重 的、令人不快的副作用，因此它們僅能有限使用。
[0009] 因此，需要這樣的物質(zhì)或藥劑或藥物或療法：其有效控制這樣的病癥而不會(huì)對(duì)患 者產(chǎn)生因副作用所致的壓力或至少具有較少的因副作用所致的壓力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是明確提出這樣的藥物或藥劑或者這樣的療法或治療。
[0011] 這通過(guò)在權(quán)利要求1特征部分中明確提出的特征實(shí)現(xiàn)。換言之，通過(guò)施用（優(yōu) 選口服）斜發(fā)沸石來(lái)治療炎性腸?。ㄒ卜Q(chēng)為IBD)，所述斜發(fā)沸石優(yōu)選通過(guò)按照EP 2 040 837 (對(duì)應(yīng)于US8, 173, 101)的發(fā)明人的方法去除重金屬，且所述斜發(fā)沸石具有0. 2~1 y m 的粒徑。對(duì)于其中可能或需要這樣的管轄范圍（jurisdiction)，本發(fā)明包括使用如下的斜 發(fā)沸石來(lái)制備用于治療在開(kāi)頭提到的病癥的藥物：該斜發(fā)沸石被去除了重金屬，并且具有 0. 2~1 ym的粒徑。
[0012] 斜發(fā)沸石是對(duì)于一組來(lái)自"網(wǎng)硅酸鹽（tectosilicates) "礦物類(lèi)別內(nèi)的沸石組的 統(tǒng)稱(chēng)。所述礦物組單斜結(jié)晶，并且具有固溶體系列的形式，所述固溶體系列由以下理想化最 終成員的全部變體組成：
[0013] ?斜發(fā)沸石-Ca :Ca3(Si3(lAl6) 072 ? 20H20
[0014] ?斜發(fā)沸石-K :K6(Si3CIAl6) 072 ? 20H20
[0015] ?斜發(fā)沸石-Na :Na6(Si3CIAl6) 072 ? 20H20
[0016] 因此，在化學(xué)上它們是具有被包含在晶格中的鈣、鉀或鈉離子的"含水"鋁硅酸鹽。
[0017] 由于其單斜特質(zhì)，斜發(fā)沸石通常顯示片狀晶體，但是它們也以塊狀礦物聚集體的 形式出現(xiàn)。純形式的斜發(fā)沸石晶體是無(wú)色和透明的。然而，它們也能由于因晶格缺陷或多 晶形成導(dǎo)致的多次光折射而顯示白色，或因外來(lái)?yè)诫s物而呈現(xiàn)黃-白色或紅-白色，由此降 低透明度。
[0018] 以大量（或可用數(shù)量）存在的斜發(fā)沸石通常是沉積來(lái)源的礦物，并且源于火山來(lái) 源的沉積物（諸如凝灰?guī)r和火山玻璃）。此外，斜發(fā)沸石還可在其它火成巖（諸如安山巖、 玄武巖或流紋巖）的洞穴中存在。斜發(fā)沸石的伴生礦物為其它沸石、巖鹽、石英、方解石、 蛋白石、蒙脫石、鋰蒙脫石、斜鈉鈣石（gaylussit)、無(wú)水芒硝和綠鱗石。經(jīng)濟(jì)上有利的沉積 物可在例如以下發(fā)現(xiàn)：英格蘭的康沃爾（Cornwall);德國(guó)的福格爾斯貝格（Vogelsberg)， 弗朗科尼亞（Franconia);奧地利的施泰爾馬克（Steiermark);西班牙的安達(dá)盧西亞 (Andalusia);希臘的愛(ài)奧尼亞（Inonische)群島；土耳其東海岸；日本本州；南新西蘭；阿 根廷的丘布特?。–hubut);美國(guó)的南達(dá)科他、懷俄明還有西海岸；以及加拿大的新斯科舍 (Nova Scotia)、魁北克和不列顛哥倫比亞。
[0019] 斜發(fā)沸石用于藥物應(yīng)用中的事實(shí)不僅在開(kāi)頭所引用的印刷出版物中公開(kāi)（參見(jiàn) Colella，C :A critical reconsideration of biomedical and veterinary applications of natural zeolites(2011).Clay Minerals46:295_309)〇
【附圖說(shuō)明】
[0020] 本發(fā)明現(xiàn)在將參考附圖更詳細(xì)地解釋。在這方面，
[0021] 圖1顯示了第0~10日內(nèi)的體重變化，
[0022] 圖2顯示了第0~10日內(nèi)的大便稠度，
[0023] 圖3和4顯示了各組的結(jié)腸長(zhǎng)度，
[0024] 圖5顯示了組織學(xué)圖像，
[0025] 圖6顯示了對(duì)結(jié)腸的損害，
[0026] 圖7顯不了總體損害，
[0027] 圖8~10各自顯示了不同的分子生物學(xué)分析的結(jié)果，和
[0028] 圖11顯示了MP0活性。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的功效和無(wú)害性通過(guò)下面所闡述的分析和試驗(yàn)來(lái)展示。
[0030] 對(duì)于每組12只小鼠的五組（對(duì)照組中僅3只小鼠），進(jìn)行通常用于IBD治療的試 驗(yàn)慣例程序，其中IBD通過(guò)施用硫酸葡聚糖鈉（DSS)誘導(dǎo)。這包括將DSS在飲用水中施用 五天（但對(duì)照組除外），然后口服施用每種具體的試驗(yàn)物質(zhì)。在第十日，使用co2處死小鼠， 并取出結(jié)腸以用于檢查。各組如下：
[0031] 組1:對(duì)照組，不接受仟何DSS,僅三只小鼠，與其它組中每個(gè)的12只小鼠相對(duì)照。
[0032] 組 2:僅接# DSS。
[0033] M3： (GHC1)如上所述接受DSS，從第六日起，接受研磨到3. 5 y m平均粒徑（因此 并非根據(jù)本發(fā)明）的去除重金屬的斜發(fā)沸石。
[0034] 級(jí)1: (GHC2)從第六日起接受根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)。
[0035]組5: (5ASA)從第六日起接受柳氮磺胺啦啶（sulfasalazine，美沙拉嘆 (mesalazine)衍生物，也稱(chēng)為 5-ASA)。
[0036] 簡(jiǎn)言之，結(jié)果如下：體重曲線可見(jiàn)于圖1中。所述圖顯示：
[0037]天數(shù)；
[0038] 重量變化：
[0039] 對(duì)照=對(duì)照組；
[0040] DSS1.5=組2;
[0041] DSS1. 5+GHC1 =組 3 ;
[0042] DSS1. 5+GHC2 =(本發(fā)明的）組 4 ;
[0043] DSS1. 5+5ASA =組 5。
[0044] 該曲線清楚的顯示了，未經(jīng)DSS處理的對(duì)照組，尤其是在第六日，顯示了明顯大于 所有經(jīng)DSS處理的組的重量。
[0045] 引人注目的是，用非本發(fā)明的斜發(fā)沸石進(jìn)行的治療（GHC1，組3)在施用后在康復(fù) 階段中顯示更可能妨礙而不是支持增重，但對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)（GHC2,組3)則并非如 此。根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的表現(xiàn)僅略差于用5-ASA進(jìn)行的對(duì)照組。
[0046] 涉及所施用藥劑的功效的另一個(gè)特征是如圖2中所示的大便稠度。所述圖顯示 了：
[0047] 大便評(píng)分=大便稠度；
[0048]天數(shù)；
[0049] 松散成形的小球；
[0050] 濕潤(rùn)的小球；
[0051] 對(duì)照=對(duì)照組；
[0052] DSS1.5=組 2;
[0053] DSS1. 5+GHC1 =組 3;
[0054] DSS1. 5+GHC2 =(本發(fā)明的）組 4;
[0055] DSS1. 5+5ASA =組 5。
[0056] 符合預(yù)期，對(duì)照組中無(wú)變化；用斜發(fā)沸石（無(wú)論粒徑如何）和用5-ASA治療的組在 第十日重新完全在正常范圍內(nèi)。大便稠度因兩種測(cè)試物質(zhì)（細(xì)粉）的物質(zhì)特性以如下方式 改變：即使在10日之后評(píng)分也不是〇,而是約1。然而，曲線清楚地顯示，大便稠度從第6日 (評(píng)分> 2.0)至第10日（評(píng)分1.0)明顯改善。根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)可以結(jié)合水，因此結(jié)果 可以是糞便整體變軟。然而，1的值顯示相對(duì)較小的改變，不能真正地說(shuō)臨床癥狀持續(xù)。
[0057] 在下表1中報(bào)告了便血（bloodinstool)的存在。所述圖顯示：
[0058]便血；
[0059] 小鼠組；
[0060] 天數(shù)；
[0061] 對(duì)照=對(duì)照組；
[0062] DSS1.5=組 2;
[0063] DSS1. 5+GHC1 =組 3 ;
[0064] DSS1. 5+GHC2 =(本發(fā)明的）組 4 ;
[0065] DSS1. 5+5ASA =組 5。
[0066] 如可見(jiàn)的，便血僅在用DSS處理的組中從第六日至第十日可檢測(cè)到（+)。兩個(gè)用斜 發(fā)沸石治療的組（3和4)從第六日至第八天顯示便血，且用5-ASA治療的組僅在第六日顯 示便血。
[0067]表1 「00681
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于治療哺乳動(dòng)物和人的炎性腸病的粒徑為0. 2~1 μπι的斜發(fā)沸石，所述炎性腸病 也稱(chēng)為IBD。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的斜發(fā)沸石，其特征在于其去除了重金屬。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的斜發(fā)沸石，其特征在于其任選與藥學(xué)上無(wú)害的載體材料 和/或稀釋劑一起口服施用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的斜發(fā)沸石，其特征在于施用劑量在1~500mg/kg要被治療的 哺乳動(dòng)物或要被治療的人的體重的范圍內(nèi)，優(yōu)選在5~100mg/kg要被治療的哺乳動(dòng)物或要 被治療的人的體重的范圍內(nèi)。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及炎性腸病(也稱(chēng)為IBD)的治療，所述IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。為此目的，本發(fā)明提供了用于治療哺乳動(dòng)物和人的炎性腸病(也稱(chēng)為IBD)的粒徑為0.2～1μm的斜發(fā)沸石。在該應(yīng)用的情況中，斜發(fā)沸石優(yōu)選去除了重金屬。在一個(gè)變體中，其任選與藥學(xué)上無(wú)害的載體材料和/或稀釋劑一起口服施用。
【IPC分類(lèi)】A61K33-00, A61P1-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104622892
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410858112
【發(fā)明人】G·格洛克
【申請(qǐng)人】格洛克保健有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年5月20日
【申請(qǐng)日】2014年11月10日
【公告號(hào)】CA2870270A1, EP2870967A1, EP2870968A1, US20150132387