口腔護(hù)理產(chǎn)品及其使用方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】口腔護(hù)理產(chǎn)品及其使用方法
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年2月6日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980104886. 1、發(fā)明名稱(chēng)為"口 腔護(hù)理產(chǎn)品及其使用方法"的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本申請(qǐng)要求2008年2月9日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)61/027,441的權(quán)利，還 要求2008年2月9日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)61/027, 442以及2008年2月8日提交 的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)61/027, 432、61/027, 431、61/027, 420和61/027, 435的權(quán)利，這些 專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容都通過(guò)引用并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和低劑量的氟化物的口腔護(hù)理 組合物，并涉及使用這些組合物的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 精氨酸和其他堿性氨基酸已被提出用于口腔護(hù)理，且據(jù)信在抵抗蛀洞形成和牙齒 敏感上具有顯著的好處。但是，要將這些堿性氨基酸與具有口腔護(hù)理好處的礦物質(zhì)（如氟 和鈣）組合形成具有可接受的長(zhǎng)期穩(wěn)定性的口腔護(hù)理產(chǎn)品，已證明是極具挑戰(zhàn)性的。具體 地講，堿性氨基酸可提高pH和促進(jìn)鈣離子的解離，而鈣離子可與氟離子反應(yīng)形成不溶性沉 淀物。此外，較高的pH具有造成刺激的潛在可能。但是，在中性pH或酸性pH下，利用精氨 酸碳酸氫鹽（本領(lǐng)域教導(dǎo)說(shuō)其是優(yōu)選的）的系統(tǒng)可釋放二氧化碳，導(dǎo)致容器膨脹和暴裂。此 外，可預(yù)期的是，將PH降低到中性或酸性條件會(huì)降低配方的功效，因?yàn)榫彼峥尚纬蓪?duì)牙 齒表面親和力較差的不溶性精氨酸-鈣復(fù)合物，而且降低pH會(huì)減少配方可能具有的任何緩 沖口腔中齲齒乳酸的作用。部分上由于這些未得到解決的配方困難，部分上由于精氨酸在 本領(lǐng)域中一般已被認(rèn)為是氟化物的潛在替代物而不是共活性物，因此一直以來(lái)制造同時(shí)包 含精氨酸和氟化物的口腔護(hù)理產(chǎn)品的動(dòng)機(jī)很弱。另外的困難由抗微生物劑的添加所潛在造 成。例如，市售的基于精氨酸的牙膏如ProClude?和DenClude??含有精氨酸碳酸氫鹽和 碳酸鈣，但不含氟化物，也不含任何抗微生物劑。
[0006] 同時(shí)，抗微生物劑如三氯生在牙膏中的價(jià)值已得到許多牙科醫(yī)生的認(rèn)可。但是，要 將這些抗微生物劑以有效量遞送到牙齒和齒齦是有挑戰(zhàn)性的，而且它們的溶解性、遞送和 在牙齒上的保持是依賴(lài)于配方的。例如，三氯生（5-氯-2-(2, 4-二氯苯氧基）苯酚）僅微 溶于水。
[0007] 氟化物在口腔護(hù)理中的好處已得到確認(rèn)，特別是通過(guò)在牙齒中形成對(duì)酸溶解（去 礦化）更具抗性的氟磷灰石而提供好處。但是，年紀(jì)小的兒童過(guò)度暴露于氟化物（例如通 過(guò)吞咽大量的氟化牙膏）會(huì)受傷害，導(dǎo)致發(fā)育中的牙齒出現(xiàn)牙氟中毒，而且雖然牙膏中所 用的氟化物具有出色的安全記錄，不過(guò)有一些人還是寧愿氟化物的量對(duì)于有效性而言是絕 對(duì)極小值。
[0008] 因此，需要能提供堿性氨基酸和有益氟化物的穩(wěn)定的口腔護(hù)理產(chǎn)品，所述有益氟 化物劑量低，同時(shí)能提供有效的氟化物活性。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 現(xiàn)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，堿性氨基酸如精氨酸與一定量的氟化物（如果沒(méi)有堿性氨基 酸的話，該氟化物量將屬低劑量）相組合，卻能使口腔護(hù)理好處增強(qiáng)，因此可促進(jìn)口腔健康 和/或全身健康（包括心血管健康），例如通過(guò)降低經(jīng)由口腔組織發(fā)生的全身性感染的潛在 可能來(lái)促進(jìn)全身健康。
[0011] 不想受限于具體的理論，但還是猜測(cè)精氨酸有利作用的一個(gè)顯著因素是，精氨酸 和其他堿性氨基酸能被某些類(lèi)型的細(xì)菌如血鏈球菌（S.sanguis)代謝，這些類(lèi)型的細(xì)菌不 會(huì)造成齲齒，且能與齲齒細(xì)菌如變形鏈球菌（S.mutans)在牙齒上和口腔中競(jìng)爭(zhēng)位置。分解 精氨酸的細(xì)菌能利用精氨酸和其他堿性氨基酸來(lái)產(chǎn)氨，從而提高它們的環(huán)境PH，而齲齒細(xì) 菌則會(huì)代謝糖而產(chǎn)乳酸，這趨向于降低牙菌斑PH和使牙齒去礦化，最終導(dǎo)致蛀洞。據(jù)信，日 常使用本發(fā)明的組合物，會(huì)隨著時(shí)間的推移導(dǎo)致分解精氨酸的細(xì)菌相對(duì)增加而齲齒細(xì)菌相 對(duì)減少，從而導(dǎo)致更高的牙菌斑PH，實(shí)際上使牙齒免疫而能抵抗齲齒細(xì)菌和它們的有害作 用。據(jù)信這個(gè)PH提高作用可與氟促進(jìn)再礦化和加強(qiáng)牙釉質(zhì)的作用從理論上區(qū)別開(kāi)來(lái)且與 氟的所述作用互補(bǔ)。
[0012] 但是，不論確切的機(jī)制如何，的確出乎意料地發(fā)現(xiàn)，氟化物和堿性氨基酸（例如精 氨酸）在根據(jù)本發(fā)明的口腔護(hù)理產(chǎn)品中的組合能在促進(jìn)再礦化、修復(fù)齲前損傷和增強(qiáng)口腔 健康方面產(chǎn)生意想不到的好處，這些意想不到的好處超出且在定性上不同于使用包含有效 量的任一單獨(dú)化合物的組合物所能觀察到的好處。此外，對(duì)于在堿性氨基酸不存在下將不 會(huì)在治療上有效的氟化物水平，仍見(jiàn)到有益的作用。
[0013] 另外發(fā)現(xiàn)，加入小顆粒研磨劑可進(jìn)一步增強(qiáng)這個(gè)作用，小顆粒研磨劑可有助于填 充牙釉質(zhì)中的微裂縫和牙質(zhì)中的微管。還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，堿性氨基酸與陰離子型表面活 性劑組合在一起存在，能降低細(xì)菌對(duì)牙齒表面的附著。最后，堿性氨基酸與陰離子型表面活 性劑一起能大大增強(qiáng)溶解性差的活性劑例如抗微生物劑（如三氯生）的溶解、釋放、遞送、 沉積和有效性。
[0014] 本發(fā)明因此進(jìn)一步涵括用于以下用途的方法：（i)減少或抑制牙齲的形成，（ii) 減少、修復(fù)或抑制早期牙釉質(zhì)損傷，所述損傷例如通過(guò)定量光導(dǎo)熒光（QLF)或電齲測(cè)量 (ECM)檢測(cè)到，（iii)減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)再礦化，（iv)減少牙齒的超敏，（V)減 少或抑制齒齦炎，（vi)促進(jìn)口中傷口或切口的康復(fù)，（vii)降低產(chǎn)酸細(xì)菌的水平，（viii)提 高分解精氨酸的細(xì)菌的相對(duì)水平，（ix)抑制口腔中微生物膜的形成，（X)在糖攻擊（sugar challenge)后提高和/或維持牙菌斑pH在至少pH5. 5的水平，（xi)減少牙菌斑積累， (xii)治療干口癥，（xiii)例如通過(guò)降低經(jīng)由口腔組織發(fā)生的全身性感染的潛在可能來(lái)增 強(qiáng)全身健康，包括心血管健康，（XiV)減少牙齒的侵蝕，（XV)使牙齒對(duì)齲齒細(xì)菌具有免疫 力，和/或（xvi)清潔牙齒和口腔，所述方法包括將本發(fā)明的組合物施用于口腔，例如通過(guò) 將本發(fā)明的組合物施用于有需要的患者的口腔來(lái)進(jìn)行。
[0015] 發(fā)明詳述
[0016] 本發(fā)明因此包含潔齒劑（組合物1. 0)，其包含：
[0017] i.有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸，例如精氨酸；
[0018] 氟化物源，例如可溶性氟化物鹽，例如小于0. 1 %氟化物鹽，例如
[0019] 提供小于約1000 ppm氟化物，例如小于約700ppm，例如約200
[0020] 至約600ppm氟化物。
[0021] 本發(fā)明還提供：
[0022] 1.0. 1.組合物1.0,其中堿性氨基酸是精氨酸、賴(lài)氨酸、瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸、肌酸、組 氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它們的鹽和/或它們的組合。
[0023] 1. 0. 2.組合物I. 0或1. 0. 1，其中堿性氨基酸具有L-構(gòu)型。
[0024] 1. 0. 3.任何前述組合物是以包含堿性氨基酸的二肽或三肽的鹽的形式提供。
[0025] 1. 0. 4.任何前述組合物，其中堿性氨基酸是精氨酸。
[0026] 1. 0. 5.任何前述組合物，其中堿性氨基酸是L-精氨酸。
[0027] 1. 0. 6.任何前述組合物，其中堿性氨基酸部分或全部為鹽形式。
[0028] 1. 0. 7.組合物1. 0. 6,其中堿性氨基酸是精氨酸磷酸鹽。
[0029] 1. 0. 8.組合物1. 0. 6,其中堿性氨基酸為精氨酸鹽酸鹽的形式。
[0030] 1. 0. 9.組合物1. 0. 6,其中堿性氨基酸是精氨酸硫酸鹽。
[0031] 1. 0. 10.組合物1. 0. 6,其中堿性氨基酸是精氨酸碳酸氫鹽。
[0032] 1. 0. 11.任何前述組合物，其中堿性氨基酸的鹽是通過(guò)用酸或酸的鹽中和堿性氨 基酸而在配方中原位形成。
[0033] 1. 0. 12.任何前述組合物，其中堿性氨基酸的鹽是通過(guò)中和堿性氨基酸以形成預(yù) 混合物，然后與氟化物鹽相組合而形成。
[0034] 1. 0. 13.任何前述組合物，其中堿性氨基酸的存在量占總組合物重量的約0. 1至 約20%、例如約1重量％至約10重量％，其中堿性氨基酸的重量是以游離堿形式計(jì)算。
[0035] 1. 0. 14.組合物1. 0. 11，其中堿性氨基酸的存在量占總組合物重量的約7. 5重 量％。
[0036] 1.0. 15.組合物1.0. 11，其中堿性氨基酸的存在量占總組合物重量的約5重量％。
[0037] 1. 0. 16.組合物1. 0. 11，其中堿性氨基酸的存在量占總組合物重量的約3. 75重 量％。
[0038] 1. 0. 17.組合物1. 0. 11，其中堿性氨基酸的存在量占總組合物重量的約1. 5重 量％。
[0039] 1. 0. 18.任何前述組合物，其中氟化物鹽選自氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷 酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺（例如N'-十八烷基三亞甲基二胺-N，N，N'-三（2-乙 醇）_二氫氟化物）、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽以及它們的組合。
[0040] 1. 0. 19.任何前述組合物，其中氟化物鹽為氟磷酸鹽。
[0041] 1.0.20.任何前述組合物，其中氟化物鹽為單氟磷酸鈉。
[0042] 1. 0. 21.任何前述組合物，其中氟化物鹽為氟化鈉。
[0043] 1. 0. 22.任何前述組合物，其中氟化物鹽的存在量占總組合物重量的約0. 01重 量％至約0. 1重量％。
[0044] 1.0. 23.任何前述組合物，其中氟化物鹽提供的氟離子量占總組合物重量的約 0. 05至約0. 1重量％。
[0045] 1.0.24.任何前述組合物，其中可溶性氟化物鹽提供的氟離子量為約50至約 600ppm〇
[0046] 1. 0. 25.任何前述組合物，其為具有約50至約250ppm可利用氟離子的漱口劑。
[0047] 1. 0. 26.任何前述組合物，其為具有約100至約500ppm可利用氟離子的潔齒劑。
[0048]I.0.27.任何前述組合物，其中pH為約6至約9,例如約6. 5至約7. 4或約7. 5至 約9〇
[0049] L 0?28?任何前述組合物，其中pH為約6. 5至約7. 4。
[0050] L0? 29?任何前述組合物，其中pH為約6. 8至約7. 2。
[0051] 1.0. 30.任何前述組合物，其中pH大約為中性。
[0052] 1. 0. 31.任何前述組合物，其還包含研磨劑或微粒。
[0053] 1.0.32.剛剛所述的組合物，其中研磨劑或微粒選自碳酸氫鈉、磷酸鈣（例如二水 磷酸二鈣）、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、二氧化硅（例如水合二氧化硅）、氧化鐵、氧化鋁、珍珠巖、 塑料顆粒（例如聚乙烯）以及它們的組合。
[0054] 1.0.33.剛剛所