一種咪唑斯汀緩釋制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種緩釋藥物制劑，特別涉及一種咪唑斯汀緩釋制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 咪唑斯汀是一種特異性、選擇性的外周組胺Hl受體拮抗劑，具有抗組胺和抗變態(tài) 反應(yīng)活性。用于季節(jié)性和常年性過敏性鼻癢、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻瘆和其他過敏反應(yīng)癥狀。 化學(xué)名稱：2-[[[1-[(4_氟苯基）甲基]-1氫-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]甲基-氨 基]-4(3氫）_嘧啶酮
[0003] 咪唑斯汀口服吸收迅速，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1. 5小時(shí)，生物利用度為65%，為線 性代謝動(dòng)力學(xué)。平均消除半衰期為13. 0小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為98. 4%。肝功能不全者咪 唑斯汀吸收較慢，分布相較長(zhǎng)，AUC中度增加（約50%)。主要代謝途徑為母體化合物的葡 萄糖醛酸化。細(xì)胞色素 P4503A4酶系統(tǒng)也參與了本品的水解代謝。已知的代謝產(chǎn)物無藥理 活性。
[0004] 現(xiàn)有咪唑斯汀緩釋片上市，但此種緩釋片在釋放時(shí)存在1~3小時(shí)的遲滯釋放問 題。
[0005] 滲透泵雙層片其結(jié)構(gòu)是被半透膜包裹的雙層片，其中一層含有藥物活性成分和聚 合物，另一層含有能產(chǎn)生高滲透壓和有膨脹能力的聚合物，在含藥層側(cè)的膜上有一小孔用 于釋放藥物活性成分。半透膜只能透過水分，不能透過藥物等。遇水后，水分緩慢進(jìn)入含藥 物活性成分層和滲透膨脹層，含藥物活性成分層逐漸液化成混懸液狀，滲透膨脹層逐漸膨 脹使含藥物活性成分的混懸液從小孔中逐漸釋放出來。因?yàn)樾枰銐虻臅r(shí)間水分才能進(jìn)入 片內(nèi)，使藥物層吸收水分開始液化和使?jié)B透膨脹層吸收水分開始膨脹，因此這種類型片劑 在人體外和體內(nèi)的釋放均表現(xiàn)為1~3小時(shí)的遲滯，即藥物活性成分在這段時(shí)間內(nèi)幾乎沒 有釋放或釋放量很少。此類片的另外一個(gè)問題是藥物活性成分釋放不完全，約有15%不能 釋放出來，因此需要增加藥物層中的藥物的劑量，即藥物層含有比標(biāo)示含量多15%的藥物 活性成分才能與普通片或其他緩釋機(jī)制的緩釋片生物等效。解決滲透泵雙層片存在的活性 成分不能完全釋放的缺陷，目前采用比標(biāo)示量多15%的實(shí)際含量的方法，但是，該滲透泵制 劑還是不能解決這種類型片劑在人體外和體內(nèi)的釋放均表現(xiàn)為1~3小時(shí)的遲滯問題，現(xiàn) 有技術(shù)中，為解決該問題，中國(guó)專利CN 101856339A采用外包一層胃溶型含有適量的藥物 的包衣層來解決1~3小時(shí)的遲滯問題，但方案為免藥物暴露于自然環(huán)境中，引發(fā)不穩(wěn)定， 因此在最外層又包了一層胃溶型外衣，導(dǎo)致片劑薄膜衣層太厚，片劑碰撞過程中表面光潔 度變差，表層易吸水，存放時(shí)間減少，穩(wěn)定性差等問題。
[0006] 本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，在不影響產(chǎn)品的釋放和穩(wěn)定性的情況下，在胃溶型 含有適量的咪唑斯汀的包衣層中加入少量聚乳酸，意外的發(fā)現(xiàn)提高了產(chǎn)品表層的光潔度和 穩(wěn)定性，無需再包裹一層胃溶型外衣，解決了現(xiàn)有技術(shù)的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種咪唑斯汀緩釋制劑及其制備方法。本發(fā)明所述的咪唑斯汀緩釋 制劑，是片劑，每1000片用以下配比的原料制備而成：
[0008] 藥物層：
[0009] 咪唑斯汀 IOg 分子量10萬的聚氧乙烯 IlOg 氯化鈉 15g 乳糖 20g 硬脂酸鎂 2g
[0010] 推進(jìn)層：
[0011] 氯化鈉 50g
[0012] 分子量700萬的聚氧乙稀 80g
[0013] 硬脂酸鎂 Ig
[0014] 半透膜包衣：
[0015] 醋酸纖維素 40g
[0016] 聚乙二醇 400 IOg
[0017] 二氯甲烷 500g
[0018] 薄膜包衣：
[0019] 咪唑斯汀 1.5g
[0020] 聚乳酸 IOg
[0021] 胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑 20g
[0022] 二氯甲烷 100g
[0023] 乙醇 200g
[0024] 本發(fā)明所述的咪唑斯汀緩釋制劑，制備方法如下：
[0025] (1)藥物層：將咪唑斯汀過80目篩后與分子量10萬的聚氧乙稀，乳糖，氯化鈉混 合均勻，用干法制粒機(jī)采用20目篩網(wǎng)制成顆粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，成為藥物層顆 粒；
[0026] (2)推進(jìn)層：將氯化鈉，分子量700萬的聚氧乙烯混合均勻后，用干法制粒機(jī)采用 18目篩網(wǎng)制成顆粒。加入硬脂酸鎂混合均勻，成為推進(jìn)層顆粒；
[0027] (3)壓片：將藥物層顆粒和推進(jìn)層顆粒分別置于雙層壓片機(jī)進(jìn)行壓片，得片芯；
[0028] (4)半透膜層：將醋酸纖維素40g和IOg聚乙二醇400溶解于500g二氯甲烷中， 攪拌溶解成為半透膜溶液。將片芯置于包衣機(jī)中，包衣制得半透膜包裹的雙層片；
[0029] (5)打孔：在每片的藥物層側(cè)膜中央用激光打孔器打一直徑0. 4~0. 8mm孔；
[0030] (6)包胃溶型薄膜衣：將咪唑斯汀I. 5g，聚乳酸10g，溶于100g二氯甲烷中，再將 胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑20g溶解在200g100 %的乙醇中，再將咪唑斯汀和聚乳酸的二氯甲 烷溶液和胃溶型包衣液混合均勻，將打孔的半透膜雙層片置于包衣機(jī)中，進(jìn)行包衣，即得。
[0031] 用本發(fā)明的方法制備的咪唑斯汀片劑，釋放度檢測(cè)結(jié)果如下：
[0032]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種咪挫斯汀緩釋制劑，是雙層滲透累片，每1000片用W下配比的原料制備而成： 藥物層： 咪哇斯汀 lOg 分子量10萬的聚氧乙?guī)?llOg氯化鋼 1始 乳糖 20g 硬脂酸模 2g 推進(jìn)層： 氯化鋼 50g 分子量700萬的聚氧己締80g硬脂酸儀 Ig 半透膜包衣： 醋酸纖維素 40g 聚己二醇400 lOg 二氯甲燒 500g 薄膜包衣： 瞇嗤斯汀 1. 5g 聚乳酸 lOg 胃洛型薄膜包衣預(yù)混劑 20g二氯甲焼 lOOg 乙醇 200g 其制備方法如下： (1) 藥物層；將咪挫斯汀過80目篩后與分子量10萬的聚氧己締，乳糖，氯化鋼混合均 勻，用干法制粒機(jī)采用20目篩網(wǎng)制成顆粒，加入硬脂酸儀混合均勻，成為藥物層顆粒； (2) 推進(jìn)層：將氯化鋼，分子量700萬的聚氧己締混合均勻后，用干法制粒機(jī)采用18目 篩網(wǎng)制成顆粒。加入硬脂酸儀混合均勻，成為推進(jìn)層顆粒； (3) 壓片；將藥物層顆粒和推進(jìn)層顆粒分別置于雙層壓片機(jī)進(jìn)行壓片，得片巧； (4) 半透膜層；將醋酸纖維素40g和lOg聚己二醇400溶解于500g二氯甲燒中，攬拌 溶解成為半透膜溶液。將片巧置于包衣機(jī)中，包衣制得半透膜包裹的雙層片； (5) 打孔；在每片的藥物層側(cè)膜中央用激光打孔器打一直徑0. 4~0. 8mm孔； (6) 包胃溶型薄膜衣；將咪挫斯汀1. 5g，聚乳酸lOg，溶于lOOg二氯甲燒中，再將胃溶 型薄膜包衣預(yù)混劑20g溶解在200gl00%的己醇中，再將咪挫斯汀和聚乳酸的二氯甲燒溶 液和胃溶型包衣液混合均勻，將打孔的半透膜雙層片置于包衣機(jī)中，進(jìn)行包衣，即得。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種咪唑斯汀緩釋制劑及其制備方法，所述緩釋制劑為咪唑斯汀雙層滲透泵片，其中一層含有標(biāo)示量中的大部分咪唑斯汀和滲透促進(jìn)物質(zhì)，另一層含滲透物質(zhì)，片芯被含有聚合物的半透膜包裹，含藥物活性成分層側(cè)的半透膜上有一小孔。另外還有含藥包衣層。
【IPC分類】A61K31-506, A61P37-08, A61K47-38, A61K47-34, A61K9-32
【公開號(hào)】CN104784140
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510219710
【發(fā)明人】陸建軍
【申請(qǐng)人】南通市康橋油脂有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2015年4月30日