使用伏拉塞替的組合治療的制作方法
【專利說明】使用伏拉塞替的組合治療
[0001] 本發(fā)明涉及伏拉塞替（Volasertib)或其鹽或其水合物用于治療罹患急性骨髓性 白血?。ˋML)的患者中的用途，包括將高劑量的伏拉塞替與氟達拉濱、阿糖胞苷和粒細胞 集落刺激因子（GCSF)組合施用，或?qū)⒏邉┝康姆媾c氟達拉濱、阿糖胞苷、GCSF和柔 紅霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射劑組合施用。
[0002] 發(fā)明背景
[0003]急性骨髓性白血?。ˋcute myeloid leukemia, AML)，也稱為急性髓細胞白血病 (acute myelogenous leukemia)，是一種血細胞的骨髓系癌癥，其特征為骨髓中積累的異 常白血細胞的快速生長，并干擾正常血細胞的產(chǎn)生。作為一種急性白血病，AML進展迅速， 并且如果不治療的話，在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)是典型致死性的。AML是成年人白血?。ㄓ绕涫抢?年人）的最普遍形式，并且在男性中比女性中稍微更加常見。在美國估計有30, 000例患病 量，而在歐洲有47, 000例。
[0004] AML的發(fā)病率隨年齡而增加，其被診斷出時的中位年齡為67歲。2013年AML的 CAGR的全球發(fā)病率為1. 4%。老齡化的人口以及治療相關(guān)的AML在癌癥幸存者中增加的發(fā) 病率（目前占了所有AML病例中的10-20% )，被預(yù)計是AML發(fā)病率的推動因素。此外，在 AML的發(fā)病率中有地理性變化。在成人中，在北美、歐洲和大洋洲中發(fā)現(xiàn)了最高的比率，而成 年AML在亞洲和拉丁美洲中較少見。
[0005] AML占所有癌癥死亡的約1. 2%。AML的五年生存率低，是由治療失敗和患者復(fù)發(fā) 所驅(qū)動的?！?5歲的患者中五年生存率是34. 4%，>65歲的患者則僅為5%。
[0006] 根據(jù)法國-美國-英國（FAB)分類系統(tǒng)，基于白血病進展所來自的細胞類型及其 成熟度將AML分為亞型（MO至M8)。WHO分類將遺傳異常整合進入AML診斷的診斷算法。分 類是通過在光學(xué)顯微鏡下檢查惡性細胞的外觀以及通過細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)來表征 潛在的染色體異?；蜻z傳變化來進行的。亞型對預(yù)后的影響是響應(yīng)于療法和治療決定的。
[0007] WHO亞型如下所示：
[0008] 急性骨髓性白血病和相關(guān)的贅生物
[0009] 魯具有復(fù)發(fā)性遺傳異常的急性骨髓性白血病
[0010] > 具有 t (8 ;21) (q22 ;q22) ;RUNX1-RUNX1T1 的 AML
[0011] > 具有 inv(16) (pl3. Iq22)或 t(16 ;16) (pl3. I ;q22) ;CBFB_MYH11 的 AML
[0012] > 具有 t(15 ;17) (q22 ;ql2) ;PML_RARA 的 APL
[0013] > 具有 t(9 ;11) (p22 ;q23) ;MLLT3_MLL 的 AML
[0014] > 具有 t (6 ;9) (p23 ;q34) ;DEK_NUP214 的 AML
[0015] > 具有 inv(3) (q21q26. 2)或 t(3 ;3) (q21 ;q26. 2) ;RPN1_EVI1 的 AML
[0016] > 具有 t(l ;22) (pl3 ;ql3) ;RBM15-MKL1 的 AML (巨核細胞性 AML)
[0017] > 臨時實體（Provisional entity):具有突變的 NPMl 的 AML
[0018] >臨時實體：具有突變的CEBPA的AML
[0019] 魯具有骨髓發(fā)育不良相關(guān)的變化的急性骨髓性白血病
[0020] ?治療相關(guān)的骨髓贅生物
[0021] 魯未作另行說明的急性骨髓性白血病
[0022] >具有最小差異的AML
[0023] > 未成熟（maturation)的 AML
[0024] > 成熟的 AML
[0025] >急性骨髓單核細胞性白血病
[0026] >急性單核母細胞性/單核細胞性（monoblastic/monocytic)白血病
[0027] > 急性紅白血病（Acute erythroid leukemia)
[0028] 純紅白血病
[0029]紅白血?。‥rythroleukemia)，紅色/骨髓性的
[0030] >急性巨核細胞性白血病
[0031] >急性嗜堿性白血病
[0032] >具有骨髓纖維化的急性全骨髓增生
[0033] ?骨髓肉瘤
[0034] ?與唐氏綜合征相關(guān)的骨髓增生
[0035] >短暫異常骨髓細胞形成
[0036] >與唐氏綜合征相關(guān)的骨髓性白血病
[0037] ?胚性的（blastic)漿細胞樣樹突狀細胞贅生物
[0038] 通過改進劑量方案和/或用與其他化合物的組合治療能夠提高化療劑的功效。即 便已經(jīng)提出了組合幾種治療劑或改進劑量方案的觀念，但依然存在對于癌癥疾病治療的有 效的新治療觀念的需求，這些觀念顯示出相對于標準治療的優(yōu)勢。
[0039] 伏拉塞替是一種高度強效和選擇性的絲氨酸-蘇氨酸Polo樣激酶I (Plkl)抑制 劑，是一種細胞周期進程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。伏拉塞替是具有獨特藥代動力學(xué)（PK)特性的第 二代二氫噪啶酮（dihydropteridinone)衍生物。本發(fā)明潛在要解決的問題是：
[0040] a)開發(fā)伏拉塞替與氟達拉濱、阿糖胞苷和GCSF的組合以及其用于AML治療的改進 的、具有最大活性且毒性有限的劑量方案。
[0041] b)開發(fā)伏拉塞替與氟達拉濱、阿糖胞苷、GCSF和柔紅霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射劑 的組合以及其用于AML治療的改進的、具有最大活性且毒性有限的劑量方案。
[0042] 已知伏拉塞替（I)為化合物N-[反式_4-[4-(環(huán)丙基甲基）-1_哌嗪基]環(huán)己 基]-4_[[(7R)-7-乙基-5, 6, 7, 8-四氫-5-甲基-8-(1-甲基乙基）-6-氧代-2-蝶啶基] 氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺]
【主權(quán)項】
1. 一種治療急性骨髓性白血?。ˋML)的方法，包括對罹患急性骨髓性白血病的患者： a) 在6天的治療周期期間的第0、1、2、3、4和5天（第0-5天）施用有效量（50-500 yg/ m2體表面積）的粒細胞集落刺激因子； b) 在所述6天的治療周期期間的第1、2、3、4和5天施用有效量（10-lOOmg/m2體表面 積）的氟達拉濱； c) 在所述6天的治療周期期間的第1、2、3、4和5天施用有效量（500-4000mg/m2體表 面積）的阿糖胞苷；和 d) 在所述6天的治療周期期間至少1天至多5天施用有效量（10-350mg/m2體表面積） 的伏拉塞替或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
2. -種治療急性骨髓性白血?。ˋML)的方法，其包括對罹患急性骨髓性白血病的患 者： a) 在6天的治療周期期間的第0、1、2、3、4和5天（第0-5天）通過靜脈內(nèi)輸注施用有 效量（50-500 y g/m2體表面積）的粒細胞集落刺激因子， b) 在所述6天的治療周期期間的第1、2、3、4和5天施用有效量（10-lOOmg/m2體表面 積）的氟達拉濱， c) 在所述6天的治療周期期間的第1、2、3、4和5天施用有效量（500-4000mg/m2體表 面積）的阿糖胞苷； d) 在所述6天的治療周期期間的第1、3和5天施用有效量（500-4000mg/m2體表面積） 的柔紅霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體，和 e) 在所述6天的治療周期期間至少1天至多5天施用有效量（10-350mg/m2體表面積） 的伏拉塞替或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
3. 權(quán)利要求2的方法，包括對罹患急性骨髓性白血病的患者： a) 在6天的治療周期期間的第0、1、2、3、4和5天（第0-5天）通過靜脈內(nèi)輸注施用有 效量（200 yg/m2體表面積）的粒細胞集落刺激因子， b) 在所述6天的治療周期期間的第1、2、3、4和5天施用有效量（30mg/m2體表面積） 的氟達拉濱， c) 在所述6天的治療周期期間的第1、2、3、4和5天施用有效量（2000mg/m2體表面積） 的阿糖胞苷； d) 在所述6天的治療周期期間的第1、3和5天施用有效量（2000mg/m2體表面積）的 柔紅霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體，和 e) 在所述6天的治療周期期間至少1天至多5天施用有效量（10、50、100、150、200、 250、300、或350mg/m 2體表面積）的伏拉塞替或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
4. 伏拉塞替或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其用于根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法中，其 中伏拉塞替或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物在所述6天的治療周期期間的第1、2、3、4和5 天施用。
5. -種藥物組合物，其包含有效量的氟達拉濱、阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子，以及 任選地包含對罹患急性骨髓性白血病的患者施用活性成分的說明書，其中所述組合物還包 含有效量的伏拉塞替或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
6. -種藥物組合物，其包含有效量的氟達拉濱、阿糖胞苷、柔紅霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體和 粒細胞集落刺激因子，以及任選地包含對罹患急性骨髓性白血病的患者施用活性成分的說 明書，其中所述組合物還包含有效量的伏拉塞替或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及伏拉塞替(Volasertib)或其鹽或水合物用于治療罹患急性骨髓性白血病(AML)的患者中的用途，包括將高劑量的伏拉塞替與氟達拉濱、阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子(GCSF)組合施用，或?qū)⒏邉┝康姆媾c氟達拉濱、阿糖胞苷、GCSF和柔紅霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射劑組合施用。
【IPC分類】A61K31-519, A61K31-704, A61K38-19, C07K14-535, A61K31-7076, A61P35-02
【公開號】CN104812400
【申請?zhí)枴緾N201380062203
【發(fā)明人】T·陶布
【申請人】勃林格殷格翰國際有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2013年11月27日
【公告號】CA2889787A1, EP2925343A1, US20140154304, WO2014083058A1