藥物配方的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及在癌癥放射治療中作為放射增敏劑的含碳硼烷的金屬-卟啉藥物組 合物。
【背景技術】
[0002] 可以采用多種方法來治療癌癥。其中一種方法是采用放射增敏劑的放射治療。這 種雙管齊下的方法提高了成功治療癌癥的可能性。放射增敏劑是患者施用后使腫瘤對放射 治療更敏感或充當氧模擬物，從而提高電離輻射后有效自由基數(shù)量的化合物。后一類型的 化合物導致細胞內(nèi)的修復機制被壓制，造成細胞死亡。
[0003] 放射增敏劑需要由專家?guī)椭┯?，費時較長，而涉及放射增敏劑的治療，醫(yī)療機構 的價格非常昂貴。放射增敏劑通常通過靜脈輸入或通過注射大量液體施用，需要較長的時 間，一次劑量可能需要一天多的時間。藥物施用的侵入性性質(zhì)會導致出現(xiàn)多個穿刺點，存在 感染的風險。
[0004] 更重要的是，施用放射增敏劑對病人來說非常痛苦。但是，為了維持腫瘤內(nèi)治療有 效的劑量，可能需要每天施用增強放射敏感性的放射增敏劑。然后，每天進行照射。有些用 作放射增敏劑的細胞毒素（如順鉑）施用沒這么頻繁，通常是3-4天施用1次或至少一周 施用一次。
[0005] 與施用放射增敏劑相比，照射是相對簡單的步驟。照射通常5天進行一次，患者在 周期重復之前有兩天休息時間，直到患者的臨床醫(yī)生建議的療程結(jié)束。除其它因素以外，療 程的長度取決于患者、癌癥類型及癌癥階段。
[0006] 用于癌癥治療的放射增敏劑的實例包括含硼化合物，更具體的說，包括WO 2008/133664公開的含碳硼烷硝基卟啉化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供含碳硼烷卟啉化合物的改進配方，尤其是提供在含水介質(zhì)中卟啉化合 物溶解度增強的配方。
[0008] 因此，第一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括：
[0009] (a)式（1)化合物：
[0010]
【主權項】
1. 一種藥物組合物，包括： (a) 式（1)化合物： 式中：
R1、R2、R3和R4選自吸電子基團、-NO 2、-NH2、鹵素或由下式表示的取代基，
式中Y可以位于苯環(huán)的鄰、間或?qū)ξ?，是選自氫、烴基、非芳香碳環(huán)、非芳香雜環(huán)、芳基、 烷芳基、芳烷基；或是 被1至4個親水基團取代的烴基、非芳香碳環(huán)、非芳香雜環(huán)、芳基、烷芳基、芳烷基， 所述親水基團選自羥基、烷氧基、_C(0)0R5、-S0R6、-S02R 6、硝基、酰胺基、脲基、氨甲酸酯 基、-SR7、-NR8R9或聚環(huán)氧烷烴的；或是由式（3)表示的取代基：
(3)； 條件是若R1Jf和R4中至少一個是由式⑵表示的取代基，則Y是式⑶表示的取 代基； 式中： X選自氧和硫； R5、R6、R7、R8、R9、R ltl和 R 11選自氫和 C ^ C 4徑基； Z是在一個籠形結(jié)構中包含至少兩個碳原子和至少三個硼原子，或至少一個碳原子和 至少五個硼原子的碳硼烷簇合物； r是0或1至20的整數(shù)； a是1至4的整數(shù)；條件是R\R2、R3和R4中至少一個是吸電子基團、-N0 2、-NH2或鹵素； 及 M選自兩個氫原子、一個一價金屬離子、兩個一價金屬離子、二價金屬離子、三價金屬 離子、四價金屬離子、五價金屬離子和六價金屬離子，其中衍生于一個一價金屬離子的卟 啉-金屬絡合物通過抗衡陽離子使電荷平衡，衍生于三價、四價、五價或六價金屬離子的卟 啉-金屬絡合物通過適當數(shù)量的抗衡陰離子、雙陰離子或三陰離子使電荷平衡；及 (b) 溶媒，包括： (i) 溶劑二甲基乙酰胺；及 (ii) 助溶劑，包含一種或多種可藥用二醇或非離子表面活性劑組分。
2. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述式（1)化合物是內(nèi)消旋-5, 15-二 [3-[ (1，2-二碳-閉式-十二硼基）甲氧基]-苯基]-內(nèi)消旋-10, 20-二硝基卟啉銅。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述溶媒（b)包括55-90% (v/v)溶 劑⑴和10-45% (v/v)助溶劑（ii)。
4. 根據(jù)權利要求3所述的藥物組合物，其中所述溶媒（b)包括55-85% (v/v)溶劑（i) 和 15-45% (v/v)助溶劑（ii)。
5. 根據(jù)權利要求4所述的藥物組合物，其中所述溶媒（b)包括68-82% (v/v)溶劑（i) 和 18-42% (v/v)助溶劑（ii)。
6. 根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述非離子表面活性劑選自聚氧 乙烯山梨醇酐單酯；羥化脂肪酸的聚氧乙烯酯；泊洛沙姆；及聚乙氧基蓖麻油。
7. 根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其中聚氧乙烯山梨醇酐單酯是聚氧乙烯山梨醇 酐單月桂酸酯或聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。
8. 根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其中羥化脂肪酸的聚氧乙烯酯是聚氧乙烯 15-羥基硬脂酸酯。
9. 根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述助溶劑（ii)包括： (ii-a)聚氧乙烯15-羥基硬脂酸酯；或 (ii-b)聚氧乙烯15-羥基硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物；或 (ii-c)聚山梨醇酯20 ;或 (ii-d)聚乙二醇；或 (ii-e)聚山梨醇酯20和聚乙二醇的混合物；或 (ii-f)聚山梨醇酯20和丙二醇的混合物；或 (ii-g)四甘醇；或 (ii-h)聚山梨醇酯20和四甘醇的混合物；或 (ii-i)聚氧乙烯15-羥基硬脂酸酯和四甘醇的混合物。
10. 根據(jù)權利要求9所述的藥物組合物，其中所述助溶劑（ii)包括聚氧乙烯15-羥基 硬脂酸酯或聚氧乙烯15-羥基硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物。
11. 根據(jù)權利要求10所述的藥物組合物，其中所述溶媒（b)包括68-82% (v/v)溶劑 ⑴二甲基乙酰胺和18-32% (v/v)助溶劑（ii)，其中助溶劑（ii)包括聚氧乙烯15-羥基 硬脂酸酯和可選聚乙二醇。
12. 根據(jù)權利要求11所述的藥物組合物，其中所述聚乙二醇若存在時，其含量占溶媒 (b)的 1-15% (v/v) 〇
13. 根據(jù)權利要求12所述的藥物組合物，其中所述聚乙二醇若存在時，其含量占溶媒 (b)的 8-12% (v/v) 〇
14. 根據(jù)權利要求13所述的藥物組合物，溶媒（b)包括68-72% (v/v)溶劑（i)二甲 基乙酰胺和28-32% (v/v)助溶劑（ii)，其中助溶劑（ii)是聚氧乙烯15-羥基硬脂酸酯， 或聚氧乙烯15-羥基硬脂酸酯和聚乙二醇的2:1 (v/v)混合物。
15. 根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物組合物，其中式（1)化合物的含量對應25mg 至 100mg/ml 溶媒（b)。
16. 根據(jù)權利要求15所述的藥物組合物，其中式（1)化合物的含量對應40mg/ml至 80mg/ml 溶媒（b)。
17. 根據(jù)權利要求16所述的藥物組合物，其中式（1)化合物的含量對應大約50mg/ml 溶媒（b)。
18. 根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物是式（1)化合物在 溶媒（b)中的溶液。
19. 根據(jù)權利要求1至17任一項所述的藥物組合物，包括含粉末形式的式（1)化合物 的第一容器和含溶劑（i)和助溶劑（ii)的一個或多個其它容器。
20. 根據(jù)權利要求19所述的藥物組合物，其中有另外兩個容器，一個容器裝溶劑（i)， 另一個容器裝溶劑（i)和助溶劑（ii)的混合物。
21. 本發(fā)明實施例中大體上描述的藥物組合物。
22. 用作放射增敏劑的權利要求1至21任一項定義的組合物。
23. 在癌癥治療中用作放射增敏劑的權利要求1至21任一項定義的組合物。
24. 在癌癥治療中與放射治療一起使用的權利要求1至21任一項定義的組合物。
25. -種增強腫瘤對放射治療敏感性的方法，所述方法包括給需要的患者施用有效放 射敏感劑量的權利要求1至24任一項定義的組合物。
26. -種供注射或輸液用的溶液，包括式（1)化合物、含權利要求1至24定義的溶劑 (i)和助溶劑（ii)的溶媒及等滲含水稀釋劑。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括(a)式(1)化合物，式中R1、R2、R3和R4是取代基，它們中至少一個含碳硼烷簇合物；M選自兩個氫離子和一個或兩個金屬離子，其中存在的任何金屬離子通過一個或多個抗衡離子實現(xiàn)電荷平衡；及(b)溶媒，包括：(i)溶劑二甲基乙酰胺；和(ii)助溶劑，包括四甘醇；丙二醇；聚乙二醇中的一種或多種；及非離子表面活性劑。本發(fā)明的藥物組合物可作為癌癥放射治療的放射增敏劑。
【IPC分類】A61K41-00, A61K51-04, A61P35-00
【公開號】CN104853777
【申請?zhí)枴緾N201380060998
【發(fā)明人】C·貝蒂
【申請人】摩瑞克斯開發(fā)伙伴有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2013年11月22日
【公告號】CA2890271A1, EP2922571A1, WO2014079977A1