一種治療化療引起的惡心和嘔吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療化療引起的惡心嘔吐藥物鹽酸托烷司瓊 組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸托烷司瓊是選擇性外周神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5 -羥色胺受體拮抗劑，能選 擇地阻斷嘔吐反射中樞，外周神經(jīng)元突觸前5 -羥色胺受體的興奮，作用于傳入中樞神經(jīng)最 后區(qū)的迷走神經(jīng)活動的5 -羥色胺受體，可預(yù)防及治療由化療引起的惡心和嘔吐，不引起錐 體外系不良反應(yīng)。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對鹽酸托烷司瓊的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0004] 本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸托烷司瓊晶體化 合物，該鹽酸托烷司瓊化合物的純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，不易吸濕，雜質(zhì)含量低，為制 劑的制備帶來了方便，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好， 與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療化療引起的惡心和嘔吐藥物鹽酸托烷司瓊 組合物。
[0006] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療化療引起的惡心和嘔吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，所述的組合物 由鹽酸托烷司瓊〇. 5-1. 5重量份，氯化鈉0. 4-0. 8重量份組成；所述的鹽酸托烷司瓊為晶 體，使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物由鹽酸托烷司瓊0. 6-1. 2重量份，氯 化鈉0. 5-0. 7重量份組成。
[0008] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物由鹽酸托烷司瓊1重量份，氯化鈉 0. 6重量份組成。
[0009] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0010] 本發(fā)明組合物中的鹽酸托烷司瓊晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將鹽酸托烷司瓊?cè)芙庥诒退幕旌先軇┲?，每克鹽酸托烷司瓊的需要溶劑用 量為80ml，丙酮和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得鹽酸 托燒司瓊晶體。
[0011] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0012] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對鹽酸托烷司瓊的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0013] 本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸托烷司瓊晶體化 合物，通過試驗(yàn)驗(yàn)證，驚喜地發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量 低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配 伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸托烷司瓊晶體使用Cu-Κα射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實(shí)施例1:鹽酸托烷司瓊晶體的制備 (1) 將鹽酸托烷司瓊?cè)芙庥诒退幕旌先軇┲?，每克鹽酸托烷司瓊的需要溶劑用 量為80ml，丙酮和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得鹽酸 托燒司瓊晶體。
[0017] 制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0018] 實(shí)施例2:鹽酸托烷司瓊組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸托烷司瓊晶體1重量份，氯化鈉0. 4重量份。
[0019] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 實(shí)施例3:鹽酸托烷司瓊組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸托烷司瓊晶體1重量份，氯化鈉〇. 5重量份。
[0021] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 實(shí)施例4:鹽酸托烷司瓊組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸托烷司瓊晶體1重量份，氯化鈉0. 6重量份。
[0023] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 實(shí)施例5:鹽酸托烷司瓊組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸托烷司瓊晶體1重量份，氯化鈉〇. 7重量份。
[0025] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 實(shí)施例6:鹽酸托烷司瓊組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸托烷司瓊晶體1重量份，氯化鈉〇. 8重量份。
[0027] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 實(shí)驗(yàn)例1:流動性試驗(yàn) 該實(shí)驗(yàn)例對本發(fā)明實(shí)施例1制得的鹽酸托烷司瓊晶體的流動性進(jìn)行了檢測。
[0029] 方法：按照本發(fā)明實(shí)施例1的方法連續(xù)制備6批鹽酸托烷司瓊(批次：1、2、3、4、5 和6)，分別從6批制得的鹽酸托烷司瓊中取樣，采用固定漏斗法，將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適 宜高度，使鹽酸托烷司瓊晶體從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測 出鹽酸托烷司瓊堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角Θ)。結(jié)果見表1: 表1鹽酸托烷司瓊的流動性試驗(yàn)結(jié)果
從表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，本發(fā)明的鹽酸托烷司瓊晶體的流動性很好。
[0030] 實(shí)驗(yàn)例2:影響因素試驗(yàn) 1高溫試驗(yàn)：取實(shí)施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，模擬上市包裝，置密封 潔凈容器中，于40±2°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果與0天比較。
[0031] 2高濕度試驗(yàn)：取實(shí)施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，模擬上市包裝， 置密封潔凈容器中，在25±2°C相對濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天 取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，試驗(yàn)結(jié)果與〇天比較。
[0032] 3強(qiáng)光照射試驗(yàn)：取實(shí)施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，模擬上市包 裝，置密封潔凈容器中，置于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣， 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，結(jié)果與0天比較。結(jié)果見表2 表2影響因素試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高 濕、強(qiáng)光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。
[0033] 實(shí)驗(yàn)例3:加速實(shí)驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物3批和市售原料，模擬上市包裝，置密 封潔凈容器中，于40°C ±2°C、相對濕度70%±5%條件下放置6個月，在試驗(yàn)期間分別于1、 2、3、6個月末取樣一次，對各穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果見表3。
[0034] 表3加速試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的鹽酸托烷司瓊晶體化合物，經(jīng)加速試驗(yàn)結(jié)果可知，其穩(wěn)定 性好，總雜含量低。
[0035] 實(shí)驗(yàn)例4:吸濕性試驗(yàn) 1儀器 PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養(yǎng)箱、HH-400SD藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱； 2方法 取底部盛有鹽過飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應(yīng)有過量的 鹽存在)，干燥器內(nèi)置稱量瓶，在恒溫箱內(nèi)放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱量瓶中，精密 稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養(yǎng)箱或20°C穩(wěn)定 性試驗(yàn)箱內(nèi)保存，平行操作3份，在不同時間分別稱重，計(jì)算不同時間的吸濕率。
[0036] 計(jì)算公式：吸濕率=(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重 量X 100%。結(jié)果如表4 : 表4吸濕性試驗(yàn)結(jié)果
根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)可知，本發(fā)明制備的鹽酸托烷司瓊晶體化合物的吸濕性低，穩(wěn)定性好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療化療引起的惡心和嘔吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特征在于：所述的組 合物由鹽酸托烷司瓊0. 5-1. 5重量份，氯化鈉0. 4-0. 8重量份組成；所述的鹽酸托烷司瓊為 晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療化療引起的惡心和嘔吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特 征在于：所述的組合物由鹽酸托烷司瓊0. 6-1. 2重量份，氯化鈉0. 5-0. 7重量份組成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療化療引起的惡心和嘔吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特 征在于：所述的組合物由鹽酸托烷司瓊1重量份，氯化鈉0. 6重量份組成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的治療化療引起的惡心和嘔吐藥物鹽酸托烷司瓊組合 物，其特征在于：所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸托烷司瓊晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療化療引起的惡心和嘔吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，其特 征在于，所述鹽酸托烷司瓊的晶體制備方法為： (1) 將鹽酸托烷司瓊?cè)芙庥诒退幕旌先軇┲?，每克鹽酸托烷司瓊的需要溶劑用 量為80ml，丙酮和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為_15°C，過濾，干燥，收集結(jié)晶物即得鹽酸 托燒司瓊晶體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療化療引起的惡心和嘔吐藥物鹽酸托烷司瓊組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述的組合物由鹽酸托烷司瓊、氯化鈉組成；所述的鹽酸托烷司瓊為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明所提供的鹽酸托烷司瓊的新晶型不同于現(xiàn)有技術(shù)的晶型結(jié)構(gòu)，通過試驗(yàn)驗(yàn)證，驚喜地發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31/46, C07D451/12, A61P1/08
【公開號】CN104997779
【申請?zhí)枴緾N201510505647
【發(fā)明人】邢繼華
【申請人】青島藍(lán)盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年8月18日