的分散系數(shù)。在一些實(shí)施方式中，本申請(qǐng)納米粒的分散系數(shù)不大于 0· 3、0· 2、0· 19、0· 18、0· 17、0· 16、0· 15、0· 14、0· 13、0· 12 或 0· 11。在一些實(shí)施方式中，本申 請(qǐng)納米粒的分散系數(shù)為〇. 1-0. 2。
[0022] 本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，可以對(duì)本申請(qǐng)組合物進(jìn)行進(jìn)一步的修飾。在一些實(shí)施方式 中，可以對(duì)本申請(qǐng)的組合物進(jìn)行進(jìn)一步的包衣，例如，進(jìn)行緩釋或控釋包衣。在一些實(shí)施方 式中，可以在本申請(qǐng)組合物的表面修飾靶向基團(tuán)（例如，抗體、配體、特定底物等）或者其他 的高分子以進(jìn)一步改善申請(qǐng)組合物的靶向性或其他動(dòng)力學(xué)參數(shù)，或者用于對(duì)本申請(qǐng)組合物 進(jìn)行示蹤。
[0023] 本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，除了活性物質(zhì)與聚乙二醇-聚丁二醇共聚物之外，所述組 合物還包括藥學(xué)上可接受的其他成分。在一些實(shí)施方式中，所述其他成分包括表面活性劑。 所述表面活性劑可以是陽(yáng)離子表面活性劑、陰離子表面活性劑或非離子表面活性劑。在一 些實(shí)施方式中，所述其他成分包括凍干保護(hù)劑，包括但不限于乳糖、甘露糖、右旋糖酐、蔗糖 和甘氨酸。在一些實(shí)施方式中，所述其他成分包括溶液，包括但不限于氯化鈉溶液，葡萄糖 溶液、PBS緩沖液、乙醇溶液等。
[0024] 本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"是指這樣的化合物、原料、組合物和或劑 型，它們?cè)诤侠磲t(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無(wú)過(guò)度毒性、刺激性、變態(tài)反 應(yīng)或與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相對(duì)稱的其他問(wèn)題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。
[0025] 本申請(qǐng)的組合物適于通過(guò)任何合適的途徑給藥，例如通過(guò)口服（包括口腔或舌 下）、直腸、鼻、局部（包括口腔、舌下或經(jīng)皮）、陰道或胃腸外（包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié) 內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)、靜脈內(nèi)或者真皮下注射或輸注）途徑。在一些實(shí)施方式 中，本申請(qǐng)的組合物用于胃腸外給藥。在一些實(shí)施方式中，本申請(qǐng)的組合物用于靜脈輸注給 藥。
[0026] 活件物質(zhì)
[0027] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要選擇適合的活性物質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，所 述活性物質(zhì)是疏水性物質(zhì)。
[0028] 本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"疏水性物質(zhì)"指的是在25°C在100g水中該物質(zhì)的可溶解質(zhì) 量小于 lg、0. lg、0.0 lg、lmg 或 0· 5mg。
[0029] 在一些實(shí)施方式中，所述活性物質(zhì)選自抗腫瘤藥物、抗生素藥物、心血管藥物、抗 糖尿病藥物和非留體抗炎藥物。本申請(qǐng)的活性物質(zhì)的示例性例子可以是：抗腫瘤藥物，例如 紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他賽、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、六甲三 聚氰胺、甲氨碟呤、甲環(huán)亞硝脲、去甲長(zhǎng)春花堿、替尼泊苷、高三尖杉酯堿、羥喜樹堿等；抗生 素藥物，例如氯霉素、紅霉素、依托紅霉素、琥乙紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、克拉霉素、羅 他霉素、磺胺嘧啶、甲氧芐氨嘧啶、呋喃妥因、利副平、利福昔明、異丁呱利福霉素、氨苯砜、 醋氨苯砜、瞇康唑等；心血管藥物，如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、尼伐地平、桂利嗪、呱 克昔林、嗎多明、洋地黃毒甙、地高辛、毛花甙丙、去乙酰毛花甙、普羅帕酮、胺碘酮、硝酸甘 油、戊四硝酯、環(huán)扁桃酯、煙酸生育酚酯等；抗糖尿病藥物，例如甲苯黃丁脲、格列本脲、格列 吡嗪等；非留體抗炎藥物，例如氯馬撕汀、賽庚啶、苯噻啶、酮替芬、曲尼司等。上述各具體藥 物的結(jié)構(gòu)可以參見各國(guó)家或地區(qū)的藥品管理部門批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書，例如中國(guó)食品藥品監(jiān) 督管理局、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、日本藥品與醫(yī)療器械管理局或者歐洲藥品管理局批 準(zhǔn)的那些。
[0030] 在一些實(shí)施方式中，所述活性物質(zhì)是紫杉醇及其衍生物。在一些實(shí)施方式中，所述 活性物質(zhì)是紫杉醇、多西他賽或卡巴他賽（7Β，1〇Β-二甲氧基多西紫杉醇）及其衍生物。 [0031 ] 本申請(qǐng)所涉及的化合物包括該化合物的鹽、酯、內(nèi)消旋體、外消旋體及其異構(gòu)體。 本申請(qǐng)所述的異構(gòu)體包括順?lè)串悩?gòu)體和旋光異構(gòu)體。
[0032] 本申請(qǐng)所使用的術(shù)語(yǔ)"衍生物"是指母體化合物分子中的原子或原子團(tuán)被其他原 子或原子團(tuán)取代所形成的化合物。紫杉醇的衍生物包括但不限于紫杉醇的丁二酸和戊二酸 衍生物、磺酸鹽衍生物、氨基酸衍生物、磷酸鹽衍生物、有機(jī)酸酯和碳酸酯衍生物、N-甲基吡 啶鹽、聚乙二醇衍生物、聚甲基丙烯酸衍生物、聚谷氨酸或聚天門冬氨酸衍生物。
[0033] 組分比例
[0034] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要選擇活性物質(zhì)同聚合物的比例。在一些實(shí)施方 式中，組合物中所述活性物質(zhì)與聚乙二醇-聚丁二醇共聚物的質(zhì)量比是0.01~1。在一些 實(shí)施方式中，組合物中所述活性物質(zhì)與聚乙二醇-聚丁二醇共聚物的質(zhì)量比是0. 02~1、 0· 03 ~1、0· 04 ~1、0· 05 ~1、0· 06 ~1、0· 08 ~1、0· 09 ~1、0· 1 ~1、0· 2 ~1、0· 3 ~1、 0. 4 ~1、0. 5 ~1、0. 6 ~1、0. 7 ~1、0. 8 ~1、0. 9 ~1、0. 01 ~0. 9、0. 01 ~0. 8、0. 01 ~ 0. 7、0. 01 ~0. 6、0. 01 ~0. 5、0. 01 ~0. 4、0. 01 ~0. 3、0. 01 ~0. 2、0. 01 ~0. 1、0. 01 ~ 0. 09、0. 01 ~0. 08、0. 01 ~0. 07、0. 01 ~0. 06、0. 01 ~0. 05、0. 01 ~0. 04、0. 01 ~0. 03、 0. 01 ~0. 02、0. 03 ~0. 9、0. 04 ~0. 6、0. 04 ~0. 5、0. 04 ~0. 2、0. 04 ~0. 1、0. 04 ~0. 09、 0· 04 ~0· 08、0· 04 ~0· 07、0· 04 ~0· 06 或 0· 04 ~0· 05。
[0035] 有益效果
[0036] 不希望受理論的束縛，本申請(qǐng)的聚乙二醇-聚丁二醇共聚物作為基質(zhì)將活性物質(zhì) 包裹于其中，并且形成球狀顆粒及其他形狀顆粒。與活性物質(zhì)的非納米粒劑型或用其它高 分子材料制成的納米粒劑型相比，使用聚乙二醇-聚丁二醇共聚物作為基質(zhì)成分具有如下 一個(gè)或多個(gè)優(yōu)勢(shì)：1.防止活性物質(zhì)析出；2.獲得粒徑更小的顆粒；3.單分散性更好；4.制 備方法更加簡(jiǎn)便；5.包封率更高；6.有更優(yōu)異的靶向作用；7.更長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間；7.更高的 藥效；8、更高的活性物質(zhì)負(fù)載量。
[0037] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種制備本發(fā)明組合物的方法。
[0038] 制備方法的步驟
[0039] 在一些實(shí)施方式中，制備本發(fā)明組合物的方法包括如下步驟：(a)將聚乙二醇-聚 丁二醇共聚物和活性物質(zhì)用有機(jī)溶劑溶解；(b)將有機(jī)相加到水相溶液中以形成油水混合 物；（c)減壓除去所述油水混合物中的所述有機(jī)溶劑。
[0040] 在一些實(shí)施方式中，所述方法還進(jìn)一步包括步驟（d)干燥步驟（c)的產(chǎn)物。本領(lǐng) 域技術(shù)人員可以根據(jù)具體情況選擇適合的干燥方式，例如冷凍干燥，噴霧干燥等。在一些實(shí) 施方式中，所述步驟（d)中的所述干燥是通過(guò)冷凍干燥完成的。
[0041] (a)將聚乙二醇-聚丁二醇共聚物和活件物質(zhì)用有機(jī)溶劑溶解
[0042] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)活性物質(zhì)的溶解性和制備工藝的需要來(lái)選擇適合的有 機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜、丙 酮、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。在一些實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑是丙酮。
[0043] (b)將有機(jī)相加到水相溶液中以形成油水混合物
[0044] 在一些實(shí)施方式中，所述步驟（b)還包括使用低剪切力處理所述油水混合物。
[0045] 本申請(qǐng)所述的低剪切力可以是通過(guò)攪拌、剪切或均質(zhì)提供的，條件是剪切力不高 于1000rmp、800rmp、700rmp、600rmp、500rmp或400rmp機(jī)械攬摔提供的剪切力。在一些實(shí) 施方式中，所述低剪切力是攪拌。在一些實(shí)施方式中，所述低剪切力是機(jī)械攪拌。在一些實(shí) 施方式中，攪拌的速度為 l〇〇-l〇〇〇rmp、100-800rmp、100-700rmp、100-600rmp、100-500rmp 或 100-400rmp。
[0046] 在一些實(shí)施方式中，所述有機(jī)相和水相的比例為1:10~20:1、1:10~18:1、 1:10 ~15:1、1:10 ~12:1、1:10 ~10:1、1:10 ~8:1、1:10 ~5:1、1:10 ~3:1、1:10 ~ 2:1、1:10 ~1:1、1:8 ~1: