一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于施于機體內(nèi)的藥物溶液領(lǐng)域，涉及急性心肌梗死，具體涉及一種用于 急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 急性心肌梗死（myocardialinfarction，MI)的病因主要是不穩(wěn)定斑塊破裂和急 性血栓形成導(dǎo)致的冠狀動脈閉塞，使部分心肌因嚴(yán)重持久性缺血而發(fā)生局部壞死?，F(xiàn)有的 治療方法包括靜脈內(nèi)溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI)、冠脈搭橋（CABG)等。然而，靜脈 內(nèi)溶栓的療效差、出血并發(fā)癥多；PCI術(shù)中即使采用血栓抽吸治療，仍有大量微血栓無法通 過機械治療方法去除；MI急性期行CABG的風(fēng)險高、手術(shù)創(chuàng)傷大。因此，急需尋找新的治療 方法以降低急性心肌梗死患者的死亡率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于，提供一種用于急性心肌梗死的冠 狀動脈溶栓劑，更快更安全地實現(xiàn)溶栓效果。
[0004] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：
[0005] -種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，其特征在于：由以下原料組成：替羅 非班、比伐盧定、替奈普酶、硝普鈉、普通肝素和生理鹽水。
[0006] 本發(fā)明還具有如下區(qū)別技術(shù)特征：
[0007]如上所述的用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，具體的，以溶栓劑的體積計，由 以下原料組成：替羅非班為〇. 5~2重量份，比伐盧定為5~10重量份，替奈普酶為3~5 重量份，硝普鈉為〇. 4重量份，普通肝素為0. 0032重量份，余量為生理鹽水，用生理鹽水稀 釋至10體積，其中：重量的單位為mg，體積的單位為ml。
[0008] 進(jìn)一步地，所述的替羅非班可以采用阿昔單抗或埃替非巴肽替換。
[0009] 進(jìn)一步地，所述的比伐盧定可以采用來匹盧定、地西盧定或阿加曲班替換。
[0010] 進(jìn)一步地，所述的替奈普酶可以采用瑞替普酶、阿替普酶或蘭替普酶替換。
[0011] 進(jìn)一步地，所述的硝普鈉可以采用硝酸甘油替換。
[0012] 優(yōu)選的，用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，以溶栓劑的體積計，由以下原料組 成：替羅非班為0. 5重量份，比伐盧定為5重量份，替奈普酶為3重量份，硝普鈉為0. 4重量 份，普通肝素為0. 0032重量份，余量為生理鹽水，用生理鹽水稀釋至10體積，其中：重量的 單位為mg，體積的單位為ml。
[0013] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下技術(shù)效果：
[0014] 本發(fā)明研究表明，在PCI治療基礎(chǔ)上，冠狀動脈內(nèi)給予抗血小板及抗凝藥物具有 極大的優(yōu)勢。冠脈內(nèi)給藥局部藥物濃度高，所需溶栓藥物劑量少，血栓溶解快，成功率高，出 血并發(fā)癥少。同時配合術(shù)中造影或腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)，可實時、動態(tài)監(jiān)測血栓變化，達(dá)到最佳 的溶解微血栓效果，降低PCI術(shù)中無復(fù)流發(fā)生率，顯著改善患者預(yù)后。
[0015] 本發(fā)明的溶栓劑包括以下三種主要成分：①替羅非班：抑制和拮抗血小板的黏附 和聚集反應(yīng)是防止血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。替羅非班是血小板膜糖蛋白Ilb/IIIa受體拮 抗劑（GPI)，可以阻斷血小板聚集的最終環(huán)節(jié)，即阻斷纖維蛋白原與血小板膜糖蛋白lib/ Ilia受體的結(jié)合，被認(rèn)為是現(xiàn)今最強的抗血小板聚集藥物。②比伐盧定：比伐盧定是凝血 酶直接、特異、可逆性抑制劑。無論凝血酶處于血循環(huán)中還是與血栓結(jié)合，比伐盧定均可 與其催化位點和陰離子結(jié)合位點特異性結(jié)合，從而直接抑制凝血酶的活性。③替奈普酶 (Tenecteplase，TNK):替奈普酶是一種組織纖維溶酶原活化劑，用于冠脈血栓形成后促使 纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白溶酶，從而導(dǎo)致纖維蛋白溶解及冠脈再通。本發(fā)明專利的 助劑：④硝普鈉：硝普鈉對動脈和靜脈平滑肌均有直接擴(kuò)張作用，但不影響心肌收縮。本課 題組研究表明，硝普鈉冠脈內(nèi)注射可顯著降低急性心肌梗死術(shù)中微栓塞的發(fā)生率。本發(fā)明 專利的溶劑：⑤肝素鹽水：普通肝素具有預(yù)防PCI過程中接觸性血栓形成的作用。
[0016] 在PCI治療過程中，部分醫(yī)師采用上述單一藥物進(jìn)行冠脈內(nèi)注射，然而，冠脈內(nèi)急 性血栓形成是血小板聚集和凝血系統(tǒng)激活并存的動態(tài)過程，單一的抗血小板或抗凝治療都 不能達(dá)到最佳的效果。本發(fā)明專利針對上述問題，聯(lián)合抗血小板藥物①替羅非班，抗凝藥物 ②比伐盧定，③替奈普酶，在助劑④硝普鈉作用下，充分保證上述藥物進(jìn)入心肌微循環(huán)，同 時采用溶劑⑤肝素鹽水降低PCI過程中接觸性血栓發(fā)生率，從而取得更好的療效。
[0017] 在PCI治療基礎(chǔ)上給予本申請的溶栓劑，可顯著降低微循環(huán)栓塞及術(shù)中無復(fù)流發(fā) 生率，出血并發(fā)癥低，血栓溶解成功率高，患者術(shù)后主要不良心血管事件的發(fā)生率顯著降 低。
[0018] 以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的具體內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)解釋說明。
【具體實施方式】
[0019] 以下給出本發(fā)明的具體實施例，需要說明的是本發(fā)明并不局限于以下具體實施 例，凡在本申請技術(shù)方案基礎(chǔ)上做的等同變換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0020] 對比例1 :
[0021] 本對比例給出一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，由以下組分組成：替羅 非班0. 5mg;硝普鈉400微克；普通肝素0. 0032mg;用生理鹽水稀釋至10ml。
[0022] 對比例2 :
[0023] 本對比例給出一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，由以下組分組成：比伐 盧定5mg;硝普鈉400微克；普通肝素0. 0032mg;用生理鹽水稀釋至10ml。
[0024] 實施例1 :
[0025] 本對比例給出一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，由以下組分組成：替羅 非班0. 5mg;比伐盧定5mg;替奈普酶3mg;硝普鈉0. 4mg;普通肝素0. 0032mg;用生理鹽水 稀釋至l〇ml。
[0026] 實施例2 :
[0027] 本對比例給出一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，由以下組分組成：替羅 非班2mg;比伐盧定5mg;替奈普酶3mg;硝普鈉0. 4mg;普通肝素0. 0032mg;用生理鹽水稀 釋至10ml。
[0028] 實施例3 :
[0029] 本對比例給出一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，由以下組分組成：替羅 非班0. 5mg;比伐盧定10mg;替奈普酶3mg;硝普鈉0. 4mg;普通肝素0. 0032mg;用生理鹽水 稀釋至l〇ml。
[0030] 實施例4 :
[0031] 本對比例給出一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，由以下組分組成：替羅 非班0. 5mg;比伐盧定5mg;替奈普酶5mg;硝普鈉0. 4mg;普通肝素0. 0032mg;用生理鹽水 稀釋至l〇ml。
[0032] 實施例5 :
[0033] 本對比例給出一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，由以下組分組成：替羅 非班2mg;比伐盧定10mg;替奈普酶3mg;硝普鈉0. 4mg;普通肝素0. 0032mg;用生理鹽水稀 釋至10ml。
[0034] 實施例6 :
[0035] 本對比例給出一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，由以下組分組成：替羅 非班0. 5mg;比伐盧定10mg;替奈普酶5mg;硝普鈉0. 4mg;普通肝素0. 0032mg;用生理鹽水 稀釋至l〇ml。
[0036] 實施例7 :
[0037] 本對比例給出一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，由以下組分組成：替羅 非班2mg;比伐盧定5mg;替奈普酶5mg;硝普鈉0. 4mg;普通肝素0. 0032mg;用生理鹽水稀 釋至10ml。
[0038] 上述實施例中，替羅非班（Tirofiban)可替換為：Abciximab(阿昔單抗）或 Eptifibatide(埃替非巴肽）。比伐盧定（bivalirudin)可替換為：來匹盧定（lepirudin)， 地西盧定（desirudin)或阿加曲班（argatroban)。替奈普酶（Tenecteplase)可替換為： 瑞替普酶（reteplase，r_PA)，阿替普酶（alteplase，t_PA)或蘭替普酶（n-PA)。硝普鈉可 替換為：硝酸甘油。鑒于篇幅，不再一一給出。
[0039] 制備方法：將各組分混合后用0. 9 %的生理鹽水稀釋至10ml。
[0040] 使用方法：置入微量栗注射系統(tǒng)內(nèi)，采用微量栗注射的方法，球囊封閉急性心肌 梗死血栓病變近段，將上述溶栓劑注射至患者的冠脈內(nèi)血栓病變處，栗速為60ml/h，給藥 2min后間歇2分鐘，10ml溶液分5次給完。
[0041] 性能測試：
[0042] 將上述對比例和實施例中的溶栓劑進(jìn)行體內(nèi)溶栓試驗，對450例急性心肌梗死患 者進(jìn)行冠脈內(nèi)溶栓的安全性和有效性藥效測試，測試結(jié)果如表1所示，從表1中可以看出實 施例1組無復(fù)流發(fā)生率顯著降低，微循環(huán)灌注障礙發(fā)生率顯著減少，并且顯著降低圍術(shù)期 心肌梗死發(fā)生率。此外，實施例1組并不增加輕微出血、大出血和致命大出血的發(fā)生率。
[0043] 表1對比例和實施例的測試結(jié)果
[0044]
【主權(quán)項】
1. 一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，其特征在于：由以下原料組成：替羅非 班、比伐盧定、替奈普酶、硝普鈉、普通肝素和生理鹽水。2. 如權(quán)利要求1所述的用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，其特征在于：以溶栓劑 的體積計，由以下原料組成：替羅非班為〇. 5~2重量份，比伐盧定為5~10重量份，替奈 普酶為3~5重量份，硝普鈉為0. 4重量份，普通肝素為0. 0032重量份，余量為生理鹽水， 用生理鹽水稀釋至10體積，其中：重量的單位為mg，體積的單位為ml。3. 如權(quán)利要求1或2所述的用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，其特征在于：所述 的替羅非班可以采用阿昔單抗或埃替非巴肽替換。4. 如權(quán)利要求1或2所述的用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，其特征在于：所述 的比伐盧定可以采用來匹盧定、地西盧定或阿加曲班替換。5. 如權(quán)利要求1或2所述的用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，其特征在于：所述 的替奈普酶可以采用瑞替普酶、阿替普酶或蘭替普酶替換。6. 如權(quán)利要求1或2所述的用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，其特征在于：所述 的硝普鈉可以采用硝酸甘油替換。7. 如權(quán)利要求1或2所述的用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，以溶栓劑的體積計， 由以下原料組成：替羅非班為〇. 5重量份，比伐盧定為5重量份，替奈普酶為3重量份，硝普 鈉為0. 4重量份，普通肝素為0. 0032重量份，余量為生理鹽水，用生理鹽水稀釋至10體積， 其中：重量的單位為mg，體積的單位為ml。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于急性心肌梗死的冠狀動脈溶栓劑，以溶栓劑的體積計，由以下原料組成：替羅非班為0.5～2重量份，比伐盧定為5～10重量份，替奈普酶為3～5重量份，硝普鈉為0.4重量份，普通肝素為0.0032重量份，余量為生理鹽水，用生理鹽水稀釋至10體積。本發(fā)明研究表明，在PCI治療基礎(chǔ)上，冠狀動脈內(nèi)給予抗血小板及抗凝藥物具有極大的優(yōu)勢。冠脈內(nèi)給藥局部藥物濃度高，所需溶栓藥物劑量少，血栓溶解快，成功率高，出血并發(fā)癥少。同時配合術(shù)中造影或腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)，可實時、動態(tài)監(jiān)測血栓變化，達(dá)到最佳的溶解微血栓效果，降低PCI術(shù)中無復(fù)流發(fā)生率，顯著改善患者預(yù)后。
【IPC分類】A61P7/02, A61K31/727, A61K31/4465, A61K33/26, A61K38/48, A61K38/10, A61P9/10
【公開號】CN105396127
【申請?zhí)枴緾N201510777716
【發(fā)明人】孫冬冬, 張磊, 王成果, 李妍, 王海昌, 陳江紅, 魏麗萍
【申請人】中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2015年11月13日