一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領域，具體涉及一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑及其制備方法。該藥物制劑由蛋不老、針葉火絨草、透骨香、杜仲、熟地黃、桑寄生、豨仙草、石蟬草、蟅蟲、竹節(jié)參、護心草、黑皮根十二味藥用原料制成。全方共奏活血散瘀，化瘀止痛，清熱解毒，補腎強骨之功效，可有效調(diào)整機體陰陽、氣血、臟腑功能的平衡，既可止痛，又可抗癌，并可以很好地改善患者的免疫功能，提高抗病能力，并可減少放、化療的毒副作用，明顯改善患者的生活質(zhì)量。
【專利說明】
一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領域，具體涉及一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑及其 制備方法。
【背景技術】
[0002] 甲狀腺癌是頭頸部較常見的惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的1%~2%，以女性多見， 可見于任何年齡段。目前甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年顯著上升的趨勢。分化型甲狀腺癌是甲 狀腺癌中最常見的病理類型，比例高達90%。分化型甲狀腺癌(DTC)通常病程發(fā)展較為緩 慢，并且惡性程度較低，因此在臨床上當確診甲狀腺癌時患者多已經(jīng)有不同程度的轉(zhuǎn)移，甲 狀腺癌患者多因骨痛就醫(yī)。
[0003] 由于DTC細胞對1311有較好的吸收功能，其他組織對1311基本不會攝取的特性，因此 臨床上使用大劑量的 1311治療DTC骨轉(zhuǎn)移以殺滅殘留組織中的癌細胞及轉(zhuǎn)移病灶殘留癌細 胞，以減低復發(fā)率及病死率，進而提高患者生存率。然而，但骨轉(zhuǎn)移灶以混合型為主，骨質(zhì)破 壞，病灶處血運差，導致 1311在病灶處聚集少，放射劑量低，盡管大劑量的1311的使用取得了 療效，但副作用較大，比如貧血、食欲下降、胃腸道反應、乏力等，大大限制了其臨床應用。
[0004] 縱覽中醫(yī)學古籍文獻，尚未發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移的病名記載。根據(jù)甲狀腺癌骨轉(zhuǎn) 移的臨床表現(xiàn)，可將其歸入"骨燭"、"骨疽"、"骨瘦"、"骨瘤"等范疇。中醫(yī)理論研究疼痛有虛 實兩個方面，即"不通則痛"和"不榮則痛"。目前，綜合治療已成為骨轉(zhuǎn)移癌主要的治療方 法，中醫(yī)藥在骨轉(zhuǎn)移癌綜合治療中的作用和優(yōu)勢，日益受到國內(nèi)外腫瘤臨床界的重視。有計 劃地將手術、放療、化療、中醫(yī)藥治療結(jié)合起來，在改善患者生活質(zhì)量、減輕放化療副反應、 控制腫瘤轉(zhuǎn)移、延長生存期方面療效顯著。從目前的文獻來看，中醫(yī)藥對本病的研究很少， 尚未見到用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的專方藥物，因此有必要進行進一步的研究，以豐富甲 狀腺癌綜合療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明人根據(jù)自己多年的中醫(yī)臨床經(jīng)驗，秉承中醫(yī)辯治理論，潛心研究提供了一種 用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，尤其適用甲狀腺癌術后，碘131放療前后，可顯著緩 解甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的癌痛、改善患者生活質(zhì)量，療效顯著。
[0006] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下的技術方案：
[0007] -種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于由蛋不老、針葉火絨草、透 骨香、杜仲、熟地黃、桑寄生、豨仙草、石蟬草、蝣蟲、竹節(jié)參、護心草、黑皮根十二味藥用原料 制成。
[0008] 優(yōu)選地，一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于由如下重量份配 比的藥用原料制成：
[0009] 蛋不老20-25份、針葉火絨草10-15份、透骨香7-12份、杜仲8-13份、熟地黃15-20 份、桑寄生7-12份、豨仙草6-11份、石蟬草10-15份、蝣蟲5-9份、竹節(jié)參6-11份、護心草10-15 份、黑皮根13-18份。
[0010] 進一步優(yōu)選地，一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于由如下重 量份配比的藥用原料制成：
[0011] 蛋不老20份、針葉火絨草12份、透骨香10份、杜仲10份、熟地黃15份、桑寄生8份、豨 仙草8份、石蟬草12份、蝣蟲6份、竹節(jié)參10份、護心草12份、黑皮根15份。
[0012] 進一步優(yōu)選地，一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于由如下重 量分配比的藥用原料制成：
[0013] 蛋不老25份、針葉火絨草15份、透骨香10份、杜仲12份、熟地黃18份、桑寄生8份、豨 仙草10份、石蟬草15份、蝣蟲8份、竹節(jié)參8份、護心草12份、黑皮根15份。
[0014] 本發(fā)明組方分析及方解。方中：蛋不老苦平，祛風除濕，通經(jīng)活絡，活血消堅，破瘀 止痛;針葉火絨草苦辛寒，清熱解毒，散瘀止痛;透骨香辛溫祛風除濕，散寒止痛，活血通絡， 化痰止咳;三藥配伍活血通絡，散瘀止痛為君藥。杜仲氣味辛溫補中益精氣，補肝腎堅筋骨， 熟地黃滋補肝腎，入筋骨精髓之內(nèi)；桑寄生號為補腎補血要劑，有補肝腎強筋骨，益血通經(jīng) 絡之效，三藥伍用補腎健骨，補益精血，扶正祛邪為臣藥。豨仙草祛風化痰，通絡止痙，除濕 解毒;石蟬草清熱解毒，化瘀散結(jié)，利水消腫，抗癌;蝣蟲逐瘀通絡，續(xù)骨理傷;竹節(jié)參滋補強 壯，散瘀止痛，止血祛痰;護心草行氣養(yǎng)血，黑皮根健脾益胃，補腎固精，為佐使藥。
[0015] 諸藥合而為之，有活血散瘀，化瘀止痛，清熱解毒，補腎強骨之功效?？捎行д{(diào)整機 體陰陽、氣血、臟腑功能的平衡，既可止痛，又可抗癌，并可以很好地改善患者的免疫功能， 提高抗病能力，并可減少放、化療的毒副作用，明顯改善患者的生活質(zhì)量。
[0016] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑的制備方 法。
[0017] 本發(fā)明提供的所述藥物制劑的制備方法，具體包括如下步驟：
[0018] (1)按處方取針葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草粉碎、混合，加3~8倍重量份的 濃度為40%的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為0.5~2小時，收集針葉火絨草、透 骨香、豨仙草、石蟬草的乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏；
[0019] (2)按處方稱取蛋不老、杜仲、熟地黃、桑寄生、蝣蟲、竹節(jié)參、護心草、黑皮根與針 葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草乙醇提取后濾渣混合，加入2~10倍重量份的水煎煮提取 2次，每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，加乙醇使含醇量為30 % v/v，靜置，取上 層清夜，減壓濃縮成稠膏；
[0020] (3)將步驟（1)和步驟(2)獲得的稠膏混合，干燥后粉碎成200-400目的細粉，以該 細粉做為藥物活性成分，本領域技術人員可以在制得的本發(fā)明藥物活性成分基礎上直接入 藥使用或加入藥劑學上可接受的輔料按常規(guī)工藝制備成所需制劑。
[0021] 優(yōu)選地，本發(fā)明藥物制劑制成為口服劑型，如:片劑(分散片、泡騰片、口腔崩解片、 含片、咀嚼片、泡騰片）、膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊劑）、顆粒劑、丸劑(滴丸劑）、散劑等固體制 劑形式的口服藥物，也可以制成糖漿、口服液、水劑、合劑、湯劑等液體制劑形式的口服藥 物。因此，該藥物制劑中除有效成分外，還可以含有藥學上可以接受的輔料。
[0022]所述的藥學上可接受的輔料如淀粉、糖粉、糊精、微晶纖維、可壓性淀粉、微粉硅 膠、果糖、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、植物油、卵磷脂、聚乙二醇、 丙二醇、尼泊金乙酯、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、 甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣，等等。
[0023]優(yōu)選的是，本發(fā)明藥物制劑按照常規(guī)制備工藝制備成片劑、膠囊劑或顆粒劑等。 [0024]最優(yōu)選的是，本發(fā)明藥物制劑按照常規(guī)制備工藝制備成膠囊劑。
[0025]本發(fā)明還請求保護上述所述藥物制劑在制備用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物的用 途。實施例10本發(fā)明藥物對甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床療效觀察試驗結(jié)果提示，本發(fā)明治 療組疼痛情況（總緩解率89.5 % VS71.8 %，）、生活體力狀況(總有效率97.4 % VS 82.1 % )、 骨轉(zhuǎn)移病灶改善(總有效率89.7 % VS69.2 % )均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 治療組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<〇.05)，本發(fā)明藥物與西藥聯(lián)合 用藥治療能發(fā)揮較好的疊加作用，可有效改善患者體質(zhì)，提高生活質(zhì)量和依存性，并未見明 顯毒副反應疊加。
[0026]總之，與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明既遵循了中醫(yī)辨證用藥規(guī)律，又融入了現(xiàn)代藥理， 立法全面，按照君臣佐使原則配伍嚴謹組方，具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用， 是治療甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效藥物，與西藥連用起到療效疊加的作用，用于甲狀腺癌 骨轉(zhuǎn)移患者具有明顯的增效減毒的效果?？娠@著提高患者的卡氏評分值，改善患者的免疫 功能，提高抗病能力，服用安全，患者依從性較好值得臨床上廣泛推廣應用。
[0027]本發(fā)明各藥用原料的具體藥理藥性研究現(xiàn)狀如下。
[0028] 蛋不老：【性味】苦;平。【歸經(jīng)】肺;肝;大腸經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L濕;通經(jīng)絡;破瘀止 痛。主風濕痹痛；癥瘕積聚；瘰疬;疔瘡腫毒；跌打損傷。【用法用量】內(nèi)服:煎湯，15_30g。外 用:適量，搗敷;或煎水洗。
[0029] 針葉火絨草:【來源】藥材基源:為菊科植物鉆葉火絨草的全草?！拘晕丁课犊?辛;性 寒?！竟δ苤髦巍壳鍩峤舛?散瘀止痛。主咽喉腫痛;癰疽腫毒;跌打損傷;關節(jié)紅腫疼痛。
[0030] 透骨香:【性味】辛，性溫。【歸經(jīng)】肺，肝，腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L除濕，散寒止痛，活 血通絡，化痰止咳。主風濕痹痛，胃寒疼痛，跌打損傷，咳嗽多痰。
[0031] 豨仙草：【性味】味辛；苦；性微溫?！練w經(jīng)】肝;曬干。【功能主治】祛風化痰;通絡止 痙;除濕解毒。主中風痰壅;半身不遂；口眼吶斜;癱瘓麻木;痿痹不仁風濕骨痛;痰咳氣喘； 麻風；白癜風；白帶。【用法用量】內(nèi)服:煎湯，3_9g;或入丸、散。外用:知量，搗敷或煎湯洗。
[0032] 石蟬草:【性味】辛;涼?！練w經(jīng)】肺;脾;肝;腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩峤舛?化瘀散結(jié);利 水消腫。主肺熱咳喘；麻疹;瘡毒;癌腫；燒燙傷;跌打損傷；腎炎水腫?！居梅ㄓ昧俊績?nèi)服:煎 湯，10_30g，鮮品加倍;或侵酒。外用:適量，鮮品搗敷或搗爛絞汁涂。
[0033] 蝣蟲：【性味】咸，寒，有毒。【歸經(jīng)】心、肝、脾三經(jīng)?！竟δ苤髦巍恐痧?，破積，通絡，理 傷。治癥瘕積聚，血滯經(jīng)閉，產(chǎn)后瘀血腹痛，跌打損傷，木舌，重舌。
[0034] 杜仲：【性味】甘，溫?！練w經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a肝腎，強筋骨，安胎。用于腎 虛腰痛，筋骨無力，妊娠漏血，胎動不安;高血壓。【用法用量】6~9g。
[0035] 熟地黃:【性味】甘，微溫?！練w經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍孔剃幯a血，益精填髓。用于 肝腎陰虛，腰膝酸軟，骨蒸潮熱，盜汗遺精，內(nèi)熱消渴，血虛萎黃，心悸怔忡，月經(jīng)不調(diào)，崩漏 下血，眩暈，耳鳴，須發(fā)早白。
[0036] 桑寄生：【性味】苦、甘，平?！練w經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)。【功能主治】補肝腎，強筋骨，祛風濕， 安胎元。用于風濕痹痛，腰膝酸軟，筋骨無力，崩漏經(jīng)多，妊娠漏血，胎動不安;高血壓。
[0037] 竹節(jié)參：【性味】甘、微苦，溫?！練w經(jīng)】歸肝、脾、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍孔萄a強壯，散瘀止 痛，止血祛痰。用于病后虛弱，勞嗽咯血，咳嗽痰多，跌撲損傷。
[0038] 護心草:【性味】辛、淡，平?！練w經(jīng)】肝;脾經(jīng)?！竟δ苤髦巍啃袣怵B(yǎng)血；調(diào)經(jīng)。主月經(jīng)不 調(diào);痛經(jīng)。【用法用量】內(nèi)服:煎湯，9-15g;或研末。
[0039]黑皮根:【性味】甘，平?！竟δ苤髦巍拷∑⒁嫖福a腎固精。治慢性胃炎，脾胃虧損，食 欲不振，四肢無力，遺精。
【具體實施方式】
[0040] 以下通過具體實施例進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。在本發(fā) 明的范圍內(nèi)或者在不脫離本發(fā)明的內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)，對本發(fā)明進行的變更、組合或替 換，對于本領域的技術人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0041] 實施例1膠囊劑
[0042]處方:蛋不老20份、針葉火絨草12份、透骨香10份、杜仲10份、熟地黃15份、桑寄生8 份、豨仙草8份、石蟬草12份、蝣蟲6份、竹節(jié)參10份、護心草12份、黑皮根15份。
[0043] 制備方法：
[0044] (1)按處方取針葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草粉碎、混合，加 5倍重量份的濃度 為40%的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1.0~1.5小時，收集針葉火絨草、透骨 香、豨仙草、石蟬草的乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏；
[0045] (2)按處方稱取蛋不老、杜仲、熟地黃、桑寄生、蝣蟲、竹節(jié)參、護心草、黑皮根與針 葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草乙醇提取后濾渣混合，加入6倍重量份的水煎煮提取2次， 每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，加乙醇使含醇量為30 % v/v，靜置，取上層清 夜，減壓濃縮成稠膏；
[0046] (3)將步驟（1)和步驟(2)獲得的稠膏混合，干燥后粉碎成400目的細粉，以該細粉 做為藥物活性成分，依照常規(guī)工藝制備成膠囊劑。本實施例膠囊劑每粒裝量〇.34g，相當于 生藥1 .(Mg。
[0047] 實施例2膠囊劑
[0048]處方:蛋不老25份、針葉火絨草15份、透骨香10份、杜仲12份、熟地黃18份、桑寄生8 份、豨仙草10份、石蟬草15份、蝣蟲8份、竹節(jié)參8份、護心草12份、黑皮根15份。
[0049] 制備方法：
[0050] (1)按處方取針葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草粉碎、混合，加 6倍重量份的濃度 為40%的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1.5~2小時，收集針葉火絨草、透骨香、 豨仙草、石蟬草的乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏；
[0051] (2)按處方稱取蛋不老、杜仲、熟地黃、桑寄生、蝣蟲、竹節(jié)參、護心草、黑皮根與針 葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草乙醇提取后濾渣混合，加入8倍重量份的水煎煮提取2次， 每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，加乙醇使含醇量為30 % v/v，靜置，取上層清 夜，減壓濃縮成稠膏；
[0052] (3)將步驟（1)和步驟(2)獲得的稠膏混合，干燥后粉碎成400目的細粉，以該細粉 做為藥物活性成分，依照常規(guī)工藝制備成膠囊劑。本實施例膠囊劑每粒裝量〇.34g，相當于 生藥1.08g。
[0053] 實施例3膠囊劑
[0054] 處方:蛋不老22份、針葉火絨草12份、透骨香12份、杜仲10份、熟地黃15份、桑寄生9 份、豨仙草6份、石蟬草10份、蝣蟲6份、竹節(jié)參8份、護心草10份、黑皮根13份。
[0055] 制備方法：（1)按處方取針葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草粉碎、混合，加 4倍重 量份的濃度為40%的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1.0~1.5小時，收集針葉火 絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草的乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏；
[0056] (2)按處方稱取蛋不老、杜仲、熟地黃、桑寄生、蝣蟲、竹節(jié)參、護心草、黑皮根與針 葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草乙醇提取后濾渣混合，加入5倍重量份的水煎煮提取2次， 每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，加乙醇使含醇量為30 % v/v，靜置，取上層清 夜，減壓濃縮成稠膏；
[0057] (3)將步驟（1)和步驟(2)獲得的稠膏混合，干燥后粉碎成200-400目的細粉，以該 細粉做為藥物活性成分，依照常規(guī)工藝制備成膠囊劑。本實施例膠囊劑每粒裝量〇 . 32g，相 當于生藥1.02g。
[0058] 實施例4膠囊劑
[0059]處方：蛋不老20份、針葉火絨草12份、透骨香7份、杜仲8份、熟地黃15份、桑寄生9 份、豨仙草10份、石蟬草12份、蝣蟲5份、竹節(jié)參11份、護心草15份、黑皮根16份。
[0060] 制備方法:參照實施例1-3的操作。
[0061] 實施例5膠囊劑
[0062]處方:蛋不老25份、針葉火絨草10份、透骨香12份、杜仲10份、熟地黃20份、桑寄生8 份、豨仙草6份、石蟬草10份、蝣蟲8份、竹節(jié)參8份、護心草15份、黑皮根18份。
[0063]制備方法:參照實施例1-3的操作。
[0064]實施例6膠囊劑
[0065]處方：蛋不老20份、針葉火絨草15份、透骨香7份、杜仲8份、熟地黃16份、桑寄生8 份、豨仙草11份、石蟬草13份、蝣蟲7份、竹節(jié)參9份、護心草13份、黑皮根17份。
[0066]制備方法:參照實施例1-3的操作。
[0067]實施例7片劑
[0068]處方:蛋不老20份、針葉火絨草12份、透骨香10份、杜仲10份、熟地黃15份、桑寄生8 份、豨仙草8份、石蟬草12份、蝣蟲6份、竹節(jié)參10份、護心草12份、黑皮根15份。
[0069]制備方法：（1)按處方取針葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草粉碎、混合，加5倍重 量份的濃度為40%的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為0.5~2小時，收集針葉火絨 草、透骨香、豨仙草、石蟬草的乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏；
[0070] (2)按處方稱取蛋不老、杜仲、熟地黃、桑寄生、蝣蟲、竹節(jié)參、護心草、黑皮根與針 葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草乙醇提取后濾渣混合，加入5倍重量份的水煎煮提取2次， 每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，加乙醇使含醇量為30 % v/v，靜置，取上層清 夜，減壓濃縮成稠膏；
[0071] (3)將步驟（1)和步驟(2)獲得的稠膏混合，干燥后粉碎成300目的細粉，以該細粉 做為藥物活性成分，依照常規(guī)工藝制備成片劑。每片〇.3g，相當于生藥0.8g。
[0072] 實施例8顆粒劑
[0073] 處方：蛋不老22份、針葉火絨草13份、透骨香9份、杜仲8份、熟地黃18份、桑寄生8 份、豨仙草9份、石蟬草15份、蝣蟲5份、竹節(jié)參8份、護心草12份、黑皮根15份。
[0074] 制備方法：
[0075] (1)按處方取針葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草粉碎、混合，加6倍重量份的濃度 為40%的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為0.5~2小時，收集針葉火絨草、透骨香、 豨仙草、石蟬草的乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏；
[0076] (2)按處方稱取蛋不老、杜仲、熟地黃、桑寄生、蝣蟲、竹節(jié)參、護心草、黑皮根與針 葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草乙醇提取后濾渣混合，加入6倍重量份的水煎煮提取2次， 每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，加乙醇使含醇量為30 % v/v，靜置，取上層清 夜，減壓濃縮成稠膏；
[0077] (3)將步驟（1)和步驟(2)獲得的稠膏混合，干燥后粉碎成200-400目的細粉，以該 細粉做為藥物活性成分，依照常規(guī)工藝制備成顆粒劑。每袋裝量l〇g，相當于生藥4.5g。
[0078] 實施例9毒理學實驗
[0079](一）急性毒性實驗:選取昆明小鼠60只，雌雄各半，體重28~38g，隨機分為四組， 即對照組和給藥組，實驗前禁食12小時，將本發(fā)明的實施例1-3制備的中藥膠囊劑溶解在水 中制成混懸液(濃度為6.4g-6.6g生藥/ml，最高濃度)灌胃，灌胃容積為5ml/kg，對照組給予 等量生理鹽水，一天給藥2次，給藥間隔時間6小時，給藥后連續(xù)觀察14天，并記錄小鼠的的 毒性反應及死亡數(shù)。
[0080] 實驗結(jié)果表明：與對照組比較，給藥后各組小鼠未見明顯差異，實驗連續(xù)觀察14 天，小鼠全身狀況、飲食、飲水、體重增長均正常。小鼠口服灌胃本發(fā)明的膠囊即LD50> 32.0-33.0g生藥/kg，每日最大給藥量為66.0g生藥/kg/日。因此本發(fā)明的中藥急性毒性極 低，臨床用藥安全。
[0081 ](二）長期毒性實驗:本發(fā)明中藥實施例1膠囊劑對小鼠按1.04、2.08和4.2g生藥/ kg連續(xù)用藥15周（1.0ml/100g體重，每天2次)及停藥3周后，結(jié)果表明：本發(fā)明中藥對小鼠的 毛發(fā)、行為、大小便、體重、臟器重量、血象、肝腎功能、血糖、血脂等指標均無明顯影響，臟器 肉眼沒有發(fā)現(xiàn)異樣變化和組織學檢查結(jié)果表明，用藥15周及停藥3周后，小鼠各臟器均無明 顯改變。說明本發(fā)明中藥對小鼠長期用藥后毒性小，停藥后也沒有異樣反應，應用安全。
[0082]實施例10本發(fā)明藥物對甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床療效觀察試驗 [0083] 1資料與方法
[0084] 1 · 1入組標注
[0085] 1.1.1入選標準:經(jīng)病理或細胞學、CT、ECT、X線等檢查，確診為甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移， 且影像學顯示為溶骨性病變，無心肝腎等臟器功能異常;預計生存期>6個月依從性好。 [0086] 1.1.2排除標準:經(jīng)組織病理學或細胞病理學檢查未找到原發(fā)腫瘤者;入組前1個 月內(nèi)接受過雙磷酸鹽類藥物;嚴重心、肝、腎功能障礙者；不能自我評估病情者；藥物過敏 者。
[0087] 1.1.3剔除標準：因病情變化而停止服藥者；自行停止服藥者;死亡患者。
[0088] 1.2 -般資料:選取本院2012年1月~2014年2月78例甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，單發(fā) 骨轉(zhuǎn)移者20例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移者58例；僅伴骨轉(zhuǎn)移者44例，合并其它臟器轉(zhuǎn)移者34例。隨機分 為治療組39例，對照組39例。其中治療組男15例，女24例，年齡24~57歲，平均年齡(39.8 土 7.1)歲。對照組男15例，女24例，年齡22~58歲，平均年齡(38.3±6.4)歲。兩組病例在年齡、 Karnofsky評分、性別、病灶分布等方面均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。
[0089] 1.3治療方法:對照組患者在1311治療前要求低碘飲食4周，不服用任何碘劑，同時 服用阿侖膦酸鈉每天1次，1次1片l〇mg。治療組:在對照組基礎上加用本發(fā)明實施例1制備的 膠囊劑每日早晚兩次，飯后服用，每次3-4粒。
[0090] 常規(guī)行血常規(guī)、FT3、FT4及全身骨掃描檢查。先首次口服1311 口服溶液(北京原子高 科股份有限公司生產(chǎn)）去除殘留甲狀腺診治治療，藥物劑量2.70~3.70GBq，治療骨轉(zhuǎn)移的 藥物劑量為5.55~7.40GBq。口服 131I48h后恢復左旋甲狀腺素鈉片替代抑制治療。連續(xù)131I 治療三次，平均4-6個月，觀察評價療效。
[0091] 治療期間囑患者堅持服藥，注意飲食起居，并適時給予心理疏導，，以減輕思想負 擔和心理恐懼。
[0092] 1.4觀察指標及評價標準：
[0093] 1.4.1骨轉(zhuǎn)移性疼痛評價:參照WHO制定的數(shù)字疼痛強度量表(numerical rating scale，NRS)NRS量表進行疼痛程度評定。"0"表示無疼痛，"10"表示疼痛極度劇烈，無法忍 受?；颊咛弁捶旨墱p小>50%為顯著緩解;減少25%~50%為部分緩解；<25%為無緩解。 緩解率(％ )=(顯著緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)X 100%。
[0094] 1.4.2生活質(zhì)量評價:采用Karnofsky評分標準，卡氏評分提高20分以上為顯效， 提高10-20分為有效，提高10分以下至下降10分以內(nèi)為穩(wěn)定，下降10分以上為惡化。
[0095] 1.4.3骨轉(zhuǎn)移病灶療效評價標準：進展（PD):病灶增大或出現(xiàn)新病灶。無改變 (NC):病灶無變化。部分緩解(PR):至少4周溶骨性病灶的體積部分縮減或再鈣化或密度減 低。完全緩解(CR):至少4周影像學檢查所有病灶完全消失。
[0096] 1.4.4不良反應:按WHO毒性分級標準評定，觀察患者用藥后是否出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉 疼痛、惡心嘔吐、肝腎異常和骨骼相關事件等。
[0097] 1.5統(tǒng)計學分析采用spssie.O統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料兩樣本率的比較采用 X2檢驗，計量資料以(fcs)表示，治療前后比較用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗，P<0.05表 示差異有統(tǒng)計學意義。
[0098] 2 結(jié)果
[0099] 2.1兩組疼痛改善情況比較:治療組顯著緩解14例，部分緩解21例，無緩解4例，總 緩解率89.5% ;而對照組顯效10例，有效18例，無效11例，總緩解率71.8%，治療組的治療效 果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<〇.05)。見表1。
[0100] 表1兩組疼痛改善情況比較，例
[0101]
[0102] 注：對照組比較，*Ρ<0·05。
[0103] 2.2兩組生活質(zhì)量評價比較：治療組顯效10例，有效13例，穩(wěn)定15例，惡化1例，總 有效率97.4 % ;而對照組顯效6例，有效10例，穩(wěn)定16例，惡化7例，總有效率82.1 %，治療組 的治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Ρ<〇.05)。見表2。
[0104] 表2兩組治療后生活質(zhì)量評價比較
[0105]
[0106] 注:對照組比較，*Ρ<0·05。
[0107] 2.3兩組骨轉(zhuǎn)移病灶療效評價比較：治療組完全緩解(CR)6例，部分緩解(PR) 10 例，無改變(NC) 19例，進展4例，總有效率89.7% ;而對照組完全緩解(CR)2例，部分緩解(PR) 7例，無改變(NC) 18例，進展12例，總有效率69.2%，治療組的治療效果明顯優(yōu)于對照組，差 異有統(tǒng)計學意義(P<〇. 05)。見表3。
[0108] 表3治療后兩組骨轉(zhuǎn)移病灶療效評價比較
[0109]
[0110] 注:對照組比較，*Ρ<0·05。
[0111] 2.4兩組不良反應相關事件比較:研究組不良反應發(fā)生率較對照組明顯減少，差 異有統(tǒng)計學意義(Ρ<〇.05)。
[0112] 表4兩組不良反應和骨骼相關事件比較
[0113]
[0114] 總之:本研究發(fā)現(xiàn)，治療組疼痛情況、生活質(zhì)量狀況、骨轉(zhuǎn)移病灶等指標改善均優(yōu) 于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Ρ<〇.05)。治療組不良反應事件發(fā)生率低于對照組，差異有 統(tǒng)計學意義(Ρ<〇.05)，提示本發(fā)明藥物與西藥阿侖膦酸聯(lián)合治療能發(fā)揮較好的疊加作用， 有效改善患者體質(zhì)，提高生活質(zhì)量和依存性，臨床應用安全、可靠，患者耐受性好，副反應 少，值得臨床推廣。
【主權(quán)項】
1. 一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于由蛋不老、針葉火絨草、透骨 香、杜仲、熟地黃、桑寄生、豨仙草、石蟬草、蝣蟲、竹節(jié)參、護心草、黑皮根十二味藥用原料制 成。2. 如權(quán)利要求1所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于由如下重量 份配比的藥用原料制成:蛋不老20-25份、針葉火絨草10-15份、透骨香7-12份、杜仲8-13份、 熟地黃15-20份、桑寄生7-12份、豨仙草6-11份、石蟬草10-15份、蝣蟲5-9份、竹節(jié)參6-11份、 護心草10-15份、黑皮根13-18份。3. 如權(quán)利要求2所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于由如下重量 份配比的藥用原料制成：蛋不老20份、針葉火絨草12份、透骨香10份、杜仲10份、熟地黃15 份、桑寄生8份、豨仙草8份、石蟬草12份、蝣蟲6份、竹節(jié)參10份、護心草12份、黑皮根15份。4. 如權(quán)利要求2所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于由如下重量 份配比的藥用原料制成：蛋不老25份、針葉火絨草15份、透骨香10份、杜仲12份、熟地黃18 份、桑寄生8份、豨仙草10份、石蟬草15份、蝣蟲8份、竹節(jié)參8份、護心草12份、黑皮根15份。5. -種如權(quán)利要求1-4任一所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑的制備方法， 其特征在于包括如下步驟： (1) 按處方取針葉火絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草粉碎、混合，加3~8倍重量份的濃度 為40%的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為0.5~2小時，收集針葉火絨草、透骨香、 豨仙草、石蟬草的乙醇提取后濾渣，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏； (2) 按處方稱取蛋不老、杜仲、熟地黃、桑寄生、蝣蟲、竹節(jié)參、護心草、黑皮根與針葉火 絨草、透骨香、豨仙草、石蟬草乙醇提取后濾渣混合，加入2~10倍重量份的水煎煮提取2次， 每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，加乙醇使含醇量為30 % v/v，靜置，取上層清 夜，減壓濃縮成稠膏； (3) 將步驟（1)和步驟⑵獲得的稠膏混合，干燥后粉碎成200-400目的細粉，以該細粉 做為藥物活性成分，本領域技術人員可以在制得的本發(fā)明藥物活性成分基礎上直接入藥使 用或加入藥劑學上可接受的輔料按常規(guī)工藝制備成口服劑型。6. 如權(quán)利要求1-5所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑的制備方法，其特征在 于所述口服劑型優(yōu)選為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑等固體制劑形式的口服藥物，也可 以制成糖漿、口服液、水劑、合劑、湯劑等液體制劑形式。7. 如權(quán)利要求6所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑的制備方法，其特征在于 所述口服劑型優(yōu)選為片劑、膠囊劑、顆粒劑。8. 如權(quán)利要求7所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑的制備方法，其特征在于 所述口服劑型優(yōu)選為膠囊劑。9. 權(quán)利要求1-4任一所述的藥物制劑在制備用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物中的用途。
【文檔編號】A61K36/8905GK105832949SQ201610369976
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月30日
【發(fā)明人】陳令浩
【申請人】青島辰達生物科技有限公司