新方法
【專利摘要】本公開(kāi)提供了特別取代的雜環(huán)稠合的γ?咔啉化合物作為藥物用于治療精神病或精神分裂癥殘余癥狀的用途。本公開(kāi)還提供了特別取代的雜環(huán)稠合的γ?咔啉化合物的新的長(zhǎng)效可注射制劑以及這類長(zhǎng)效可注射制劑在治療精神病或精神分裂癥殘余癥狀中的用途。
【專利說(shuō)明】
新方法
[00011 本申請(qǐng)要求2013年12月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/911，416、2014年1月9日提 交的61/925，607、2014年4月4日提交的61/975,702和2014年8月1日提交的62/032,326的優(yōu) 先權(quán)，將每個(gè)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及本文描述的游離或可藥用鹽形式的特別取代的雜環(huán)稠合的γ -咔啉作 為藥物和藥物組合物的用途，其作為主要或輔助療法用于治療急性和殘余期的精神分裂 癥，特別包括治療殘余癥狀，例如主動(dòng)社交回避、被動(dòng)社交病理學(xué)退隱、情感病理學(xué)退隱、焦 慮、緊張、刻板的思維和身體關(guān)注(somatic concerns)。本文公開(kāi)的化合物可用于治療急性 癥狀和殘余癥狀，所述的殘余癥狀出現(xiàn)在急性加重過(guò)程中，一旦急性癥狀減弱，則定義為疾 病例如精神分裂癥的殘余期。因此，本文公開(kāi)的化合物可以單獨(dú)使用或與其它抗精神病藥 物以及治療共病障礙例如抑郁癥和/或睡眠障礙的其它活性劑組合使用。由于針對(duì)與精神 分裂癥有關(guān)的癥狀的響應(yīng)特性對(duì)于改善社交功能特別有益，因此本文公開(kāi)的化合物可用于 改善社交融合和社交功能。該響應(yīng)特性對(duì)于精神分裂癥的前驅(qū)、加重和殘余期是有益的。
[0003] 發(fā)明背景
[0004]精神病、特別是精神分裂癥影響全球1.1%的人群。該疾病包括三期：前驅(qū)期、活躍 期和殘余期。前驅(qū)期是早期，其中觀察到亞臨床表現(xiàn)和癥狀。這些癥狀可以包括通常愛(ài)好 (pursuits)興趣的喪失、從朋友和家庭成員中病理學(xué)退隱、精神錯(cuò)亂、難以集中精力、感覺(jué) 無(wú)精打采和冷漠?；钴S期的特征在于積極癥狀的加重例如妄想、幻覺(jué)和多疑。殘余期的特征 在于消極癥狀例如情感病理學(xué)退隱、被動(dòng)社交病理學(xué)退隱和刻板的思維，以及常規(guī)精神病 理學(xué)癥狀包括主動(dòng)社交回避、焦慮、緊張和身體關(guān)注。殘余期癥狀通常伴隨抑郁、認(rèn)知功能 障礙和失眠?？傮w而言，目前市場(chǎng)上可獲得的很多抗精神病藥物都不能很好地治療這些殘 余期癥狀，因此在治療后活躍期癥狀減退后常常能觀察到這些癥狀。該疾病的殘余期是當(dāng) 患者希望回到更有益并且充實(shí)的生活時(shí)，但由于殘余的消極癥狀和認(rèn)知損傷沒(méi)有得到合適 的治療，這一目標(biāo)無(wú)法實(shí)現(xiàn)。因此仍急需抗精神病藥物，其不僅能治療活躍期或急性期癥 狀，而且能治療精神病例如精神分裂癥的殘余期癥狀。
[0005] 取代的雜環(huán)稠合的γ -咔啉是已知的5-HT2受體、特別是5-HT2A和5-HT2C受體激動(dòng)劑 或拮抗劑，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。這些化合物公開(kāi)在美國(guó)專利號(hào)6，548，493、7，238， 690、6,552,017、6,713,471、1].5.1^39680、1].5.1^39679、7，183,282和7,071，186中，作為新 化合物和藥物用于治療與5-ΗΤ 2Α受體調(diào)節(jié)相關(guān)的障礙，例如肥胖、焦慮、抑郁、精神病、精神 分裂癥、睡眠障礙、性障礙、偏頭痛、孤獨(dú)癥、與頭痛相關(guān)的病癥、社交恐怖癥，以及胃腸障礙 例如胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙。PCT/US08/03340和美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)10/786，935還公開(kāi)了制備取 代的雜環(huán)稠合的γ -咔啉的方法以及這些γ -咔啉作為5-羥色胺激動(dòng)劑和拮抗劑用于控制 和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如成癮行為和睡眠障礙的用途。
[0006] 此外，wo 2009/145900、W0 2011/133224、W0 2013/155505、W02013/155504和TO 2013/155506進(jìn)一步教導(dǎo)了取代的雜環(huán)稠合的γ -咔啉化合物和/或它們用于治療涉及5- HT2A、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)和/或多巴胺D1/D2通路的一種或多種障礙的用途。
[0007] 盡管涉及取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉化合物的上述文獻(xiàn)教導(dǎo)了治療與精神病和/ 或抑郁相關(guān)的某些障礙，但是沒(méi)有一篇文獻(xiàn)公開(kāi)了治療精神病的殘余癥狀，特別是精神分 裂癥的殘余癥狀。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特別取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉化合物(下文描述的化合物)具有被認(rèn)為 可能獲得首創(chuàng)一類(first-in-class)抗精神病治療的作用機(jī)制。式I化合物將有效的5-輕 色胺5_!11^受體拮抗、多巴胺受體磷酸化蛋白調(diào)節(jié)或DPPM、谷氨酸能調(diào)節(jié)和5-羥色胺再攝取 抑制組合到單一藥物候選物，用于治療急性和殘余精神分裂癥。對(duì)于多巴胺D2受體，式I化 合物具有雙重特性，并且用作突觸后拮抗劑和突觸前部分激動(dòng)劑。式I化合物還以中腦邊緣 特異性方式刺激谷氨酸能WDA NR2B或GluN2B受體的磷酸化。認(rèn)為在被認(rèn)為調(diào)節(jié)抗精神病 藥物功效的腦區(qū)中的該區(qū)域選擇性連同5-羥色胺能、谷氨酸能和多巴胺能相互作用可產(chǎn)生 抗精神病功效，用于與精神分裂癥相關(guān)的積極、消極、情感和認(rèn)知癥狀。5-羥色胺再攝取抑 制可產(chǎn)生抗抑制活性，用于治療分裂情感性障礙、共病抑郁和/或作為獨(dú)立治療重癥抑郁。 認(rèn)為式I化合物還可以用于治療雙相性精神障礙和其它精神病性和神經(jīng)變性障礙，特別是 與癡呆、孤獨(dú)癥和其它CNS疾病相關(guān)的行為障礙。式I化合物的這些特征可能能改善精神分 裂癥患者的生活質(zhì)量和提高社交能力，使得他們更全面融入他們的家庭和他們的工作場(chǎng) 所。此外，式I化合物可能顯示出在低劑量(例如睡眠、攻擊和激動(dòng))或高劑量(例如急性加重 的和殘余精神分裂癥、雙相性精神障礙和心境障礙)下治療障礙。
[0010] 由于下面描述的化合物不僅能有效治療急性癥狀，而且能有效治療精神病的殘余 癥狀，因此本發(fā)明一方面提供了使用特別取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉化合物(下文描述的化 合物）的方法，其單獨(dú)或作為輔助療法用于治療精神病、特別是精神分裂癥的殘余癥狀。這 是新的并且預(yù)料不到的應(yīng)用。
[0011] 因此，本發(fā)明涉及治療殘余癥狀的方法(方法Α)，包括給需要的患者施用有效量的 游離或可藥用鹽形式的式I化合物：
[0012]
[0013] 其中：
[0014] X 是-〇-、-ΝΗ-或-N(CH3)-;
[0015] Y 是-O'-CXfcKOiO'-CXfcKOROS-CXO)-;
[0016] 心是&―6烷基(例如甲基)或生理可水解的并且可接受的酰基，例如選自-(Χ〇)-&-21 烷基(例如-(Χ〇)-&-5烷基、-c(o)-c6-15烷基或-c(o)-c 16-21烷基），例如其中心是-(：(0)-(：6烷 基、-C (0) -C7烷基、-c (0) -c9烷基、-C (0) -Cn烷基、-C (0) -c13烷基或-C (0) -c15烷基，例如其中 這類化合物水解提供式Ri-OH的天然或非天然的、飽和的或不飽和的脂肪酸和式I化合物其 中Y是-c(R 2) (0H)-，例如其中化合物水解一方面形成式I的羥基化合物其中Y是-c(R2) (0H)-，并且另一方面形成辛酸、癸酸、十二酸、十四酸或十六酸）；
[0017] R2是Η或6烷基(例如甲基）；并且
[0018] R3是Η或6烷基(例如甲基）；
[0019] 例如其中"烷基"表示直鏈烴基，任選飽和的或不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè) 羥基或Cl-22烷氧基(例如乙氧基)取代。
[0020] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，方法A的式I化合物是游離或可藥用鹽形式的化合物，其 中：
[0021] X 是-〇-、-NH-或-N(CH3)-;
[0022] Y 是-〇-、-以!〇(0!〇-、-(：(!〇(01?1)或-(：(0)-;并且
[0023]心是生理可水解的并且可接受的?；?，例如選自-(Χ〇)-(^21烷基(例如-(XOXh 烷基、-c(0)-c6-15烷基或-c(0)-c16-21烷基），例如其中心是-(：(0)-(： 6烷基、-C(0)-C7烷基、-c (〇)-C9烷基、-C(0)-Cn烷基、-c(0)-c13烷基或-c(0)-c15烷基，例如其中這類化合物水解提 供式Ri-OH的天然或非天然的、飽和的或不飽和的脂肪酸和式I化合物其中Y是-C(R 2) (0H)-， 例如其中化合物水解一方面形成式I的羥基化合物其中Y是-c(r2)(oh)-，另一方面形成辛 酸、癸酸、十二酸、十四酸或十六酸）；
[0024] 例如其中"烷基"表示直鏈烴基，任選飽和的或不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè) 羥基或Cl-22烷氧基(例如乙氧基)取代。
[0025] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，方法A的患者遭受精神病例如精神分裂癥（例如殘余亞 型）、妄想性障礙(例如身體型）、具有精神病的重癥抑郁、具有精神病癥狀的雙相性精神障 礙、短時(shí)精神病性精神障礙、精神分裂樣障礙、分裂情感性障礙或者醫(yī)療條件或物質(zhì)使用導(dǎo) 致的精神病的殘余癥狀。優(yōu)選患者遭受精神分裂癥的殘余癥狀。
[0026] 在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，殘余期癥狀包括:消極癥狀例如感情遲鈍、情感病 理學(xué)退隱、關(guān)系冷漠、被動(dòng)或淡漠社交病理學(xué)退隱、抽象思維困難、缺乏自發(fā)和流利的交談 以及刻板的思維；常規(guī)的精神病理學(xué)癥狀例如身體關(guān)注、焦慮、有罪感、緊張、裝相 (mannerisms)和做作的舉止(posturing)、抑郁、運(yùn)動(dòng)延遲、不合作、不尋常的想法、方向障 礙、注意力不集中、缺乏判斷和洞察力、意志障礙、沖動(dòng)控制差、心事重重(preoccupation) 和主動(dòng)社交回避;認(rèn)知損傷和睡眠障礙(例如失眠）。在特別的實(shí)施方案中，方法A治療與精 神分裂癥相關(guān)的殘余癥狀(消極的、有效的和認(rèn)知癥狀）。
[0027] 在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I化合物的有效量是每天每劑量約lmg至約 140mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中，約2.5mg至約120mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中每天每劑量約10mg 至約120mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中每天每劑量約60mg至約120mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中每天 每劑量約l〇mg至約60mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中每天每劑量約20mg至約60mg，在另一個(gè)實(shí)施 方案中每天每劑量約20mg、約40mg或約60mg。本發(fā)明化合物有效治療精神病活躍期或急性 期期間出現(xiàn)的積極癥狀(例如有效治療積極癥狀例如妄想和幻覺(jué)），以及殘余期通常觀察到 的消極和其它殘余癥狀。治療精神分裂癥急性和殘余癥狀的有效量?jī)?yōu)選為每天約60mg。在 特別的實(shí)施方案中，本文公開(kāi)用于口服施用的劑量是基于酸加成鹽形式、特別是甲苯磺酸 加成鹽形式的式I化合物的量。
[0028]因此，本發(fā)明提供下列方法：
[0029] 1 · 1方法A，包括式I化合物，其中X是-N(CH3);
[0030] 1.2方法A，包括式I化合物，其中X是-NH;
[0031] 1 · 3方法A，包括式I化合物，其中X是0;
[0032] 1.4方法A或1.1-1.3任意一項(xiàng)，包括式I化合物，其中Y是-C(0)_;
[0033] 1.5方法A或1.1-1.3任意一項(xiàng)，包括式I化合物，其中Y是-0-;
[0034] 1.6方法A或1.1-1.3任意一項(xiàng)，包括式1化合物，其中￥是-以1?2)(0!〇-，例如-(：(!〇 (0H)-；
[0035] 1 · 7方法A或1 ·卜1 · 3任意一項(xiàng)，包括式I化合物，其中Y是-C(R3) (0R!)，例如-C(H) (〇Ri);
[0036] 1 · 8方法 A 或式 1 · 7，其中心是_(： (0) 21烷基（例如-C (0) -Ci-5 烷基、-C (0) _C6-15烷 基或-C(0)-C16-21烷基），優(yōu)選所述的烷基是直鏈，任選飽和的或不飽和的，并且任選被一個(gè) 或多個(gè)羥基或Ci-22烷氧基（例如乙氧基）取代，例如心是-(：(0) -C6烷基、-C (0) -C7烷基、-C (〇)-C9烷基、-C(0)-Cn烷基、-C(0)-C13烷基或-C(0)-C15烷基，其中這類化合物水解形成天 然或非天然的、飽和的或不飽和的脂肪酸的殘基，例如化合物水解一方面形成羥基化合物， 另一方面形成辛酸、癸酸、十二酸、十四酸或十六酸）。
[0037] 1 · 9方法A或式1 · 7，其中辦是-(：(0)-(：6-15烷基，例如-C(0)-C9烷基；
[0038] 1 · 10方法A或式1 · 7，其中辦是乂⑴卜&―5烷基，例如-C(0)-C3烷基；
[0039] 1.11方法A或式1.7，其中辦是-&―6烷基(例如甲基）；
[0040] 1.12方法A或式1.1-1.11中任意一項(xiàng)，其中R2是Η或6烷基(例如甲基）；
[0041 ] 1 · 13方法Α或式1 · 1-1 · 11中任意一項(xiàng)，其中R2是Η;
[0042] 1.14方法A或式1.1-1.11中任意一項(xiàng)，其中R2是6烷基(例如甲基）；
[0043] 1.15方法A或式1.1-1.11中任意一項(xiàng)，其中R3是Η或6烷基(例如甲基）；
[0044] 1.16方法Α或式1.1-1.11中任意一項(xiàng)，其中R3是Η;
[0045] 1.17方法A或式1.1-1.11中任意一項(xiàng)，其中R3是6烷基(例如甲基）；
[0046] 1.18上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物選自下列式I化合物，其中：
[0047] X 是-0-并且 Y 是-C(H)(0H)-，
[0048] X 是-NH-并且 Y 是-C(H)(0H)-，
[0049] X 是-N(CH3)_ 并且 Y 是-C(H)(0H)-，
[0050] X 是-0-并且 Y 是-C(0)-，
[0051] X 是-0-并且 Y 是-0-，
[0052] X 是-N(CH3)_ 并且 Y 是-C(0)-，
[0053] X 是-N(CH3)_ 并且 Y 是-0_，
[0054] X 是-NH-并且 Y 是-C(0)-，
[0055] X 是-NH_并且 Y是 _0_，
[0056] X 是-N(CH3)_ 并且 Y 是-CXHKORi)，
[0057] X 是-NH-并且 Y 是-CXHKORi)，或 [0058] X 是-0-并且 Y 是-CXHKORi);
[0059] X 是-0-并且 Y 是-C(CH3)(0H)-，
[0060] X 是-NH-并且 Y 是 C(CH3)(0H)-，
[0061 ] X是-N( CH3)-并且 Y是 C (CH3) (0H)-，
[0062] 1.19上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物中X是-0-并且Y是-C(0)_;
[0063] 1.20上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物中X是-NH-并且Y是-C(H) (0H)-;
[0064] 1.21上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物中X是-N(CH3)_并且Y是-C(H) (OH)-;
[0065] 1.22上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物中X是-0-并且Y是-C(0)_;
[0066] 1.23上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物中X是-0-并且Y是-0-;
[0067] 1.24上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物中X是-N (CH3)-并且Y是-C (0)-;
[0068] 1.25上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物中X是-0-并且Y是-C(H) (0H)-;
[0069] 1.26上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物中X是-NH-并且Y是-C(H) (0H)-;
[0070] 1.27上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物中X是-N(CH3)_并且Y是-C(H) (OH)-;
[0071] 1.28上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物中X是-N(CH3)_并且Y是-C(H) (OR!)并且 Ri 是-C (0) -Ci-2i 烷基；
[0072] 1.29上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物中X是-N(H)-并且Y是-C(H) (OR!)并且R! 是-C(0)_Ci-21 烷基；
[0073] 1.30上述方法的任意一項(xiàng)，其中式1化合物中乂是-〇-并且￥是_(：(!〇(01?1)并且1?1是-(：(0)-&- 21 烷基；
[0074] 1.31上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物是式IA化合物：
[0075]
[0076] 1.32上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物是式IB化合物：
[0077：
[0078] 1.33上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物是式1C化合物：
[0079]
[0080] 1.34上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物是式ID化合物（有時(shí)本文稱為化合物 B)：
[0081]
[0083]
[0082] 1.35上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物是式IE化合物（有時(shí)本文稱為化合物 A)：
[0084] 1.36上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物是式IF化合物：
[0085]
[0086] 1.37上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物是式IG化合物：
[0087]
，.
[0088] 1.38上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物是口服施用的，例如每天一次單日劑量 或每天兩次分開(kāi)劑量，例如片劑或膠囊劑形式。
[0089] 1.39上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物的有效量是每天口服劑量10-120mg/ 天，例如約60mg式IE化合物的對(duì)甲苯磺酸加成鹽：
[0090]
[0091] 1.40上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物是以持續(xù)釋放可注射形式施用的，例如 可注射儲(chǔ)庫(kù)形式，例如每月施用一次或兩次，例如生物可蝕性微粒形式，例如式IE化合物：
[0092]
[0093]例如游離堿形式。
[0094] 1.41上述方法的任意一項(xiàng)，包括施用式I化合物的長(zhǎng)效可注射制劑，例如組合物2， 例如下面列出的組合物2.1等的任意一項(xiàng)。
[0095] 1.42上述方法的任意一項(xiàng)，進(jìn)一步包括施用一種或多種其它治療劑，例如其它抗 精神病劑和/或抗抑郁劑和/或安眠劑；
[0096] 1.43方法1.38,其中一種或多種其它治療劑選自抗抑郁劑例如調(diào)節(jié)GABA活性（例 如增強(qiáng)活性并且便于GABA傳輸)的化合物、GABA-B受體激動(dòng)劑、5-HT調(diào)節(jié)劑(例如5-HT1A受體 激動(dòng)劑、5-HT 2A受體拮抗劑、5-!11^受體反激動(dòng)劑等）、褪黑激素受體激動(dòng)劑、離子通道調(diào)節(jié) 劑(例如阻斷劑）、5-羥色胺-2受體拮抗劑/再攝取抑制劑(SARI s )、食欲肽受體拮抗劑、H3受 體激動(dòng)劑、去甲腎上腺素能受體拮抗劑、甘丙肽受體激動(dòng)劑、CRH受體拮抗劑、人生長(zhǎng)激素、 生長(zhǎng)激素受體激動(dòng)劑、雌激素、雌激素受體激動(dòng)劑、神經(jīng)激肽-1藥物;和抗精神病劑，例如非 典型抗精神病劑，游離或可藥用鹽形式；
[0097] 1.44方法1.42或1.43,其中一種或多種其它治療劑是抗精神病劑，例如氯丙嗪、氟 哌啶醇、氟哌利多、氟非那嗪、洛沙平、美索達(dá)嗪?jiǎn)彳嵬?、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪丙嗪、 硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、帕潘 立酮、阿塞那平、魯拉西酮、伊潘立酮、卡利拉嗪、氨磺必利、佐替平、舍吲哚，其中一種或多 種其它治療劑是作為式I化合物的輔助施用的，或者式I化合物是一種或多種其它治療劑的 輔助；
[0098] 1.45上述方法的任意一項(xiàng)，其中有效量是每天lmg至120mg或每天10mg至120mg，或 每天1 Omg至60mg，或每天1 Omg至40mg，或每天lmg至1 Omg，或每天1 Omg、每天20mg、每天40mg， 或每天60mg;在特別的實(shí)施方案中，本式中公開(kāi)的式I化合物的有效量是基于酸加成鹽、非 前藥形式的式I化合物的量，例如甲苯磺酸加成鹽，非前藥形式。
[0099] 1.46方法A或1.38-1.45中任意一項(xiàng)，其中一種或多種其它治療劑是抗抑郁劑，例 如一種或多種抗抑郁劑選自選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)(例如選自西酞普蘭、草 酸依地普侖、氟西汀、馬來(lái)酸氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、達(dá)泊西汀）、5_羥色胺-去甲腎上 腺素再攝取抑制劑(SNRIs)(例如選自文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普侖、左米 那普侖、西布曲明）和三環(huán)抗抑郁劑;三重再攝取抑制劑、抗焦慮劑、丁螺環(huán)酮(busperone) 和曲唑酮；
[0100] 1.47方法1.45,其中式I化合物是作為一種或多種其它治療劑例如SSRI抗抑郁劑 的輔助施用的，或者SSRI抗抑郁劑是作為式I化合物的輔助施用的；
[0101] 1.48方法1.47,其中所述的一種或多種抗抑郁劑選自SSRI例如西酞普蘭(Celexa、 Cipramil NEmocaKSepraniNSeropram) N^Hflciiil^^rCLexaproNCipralexNEsertia) nMM ?。ㄚ?'〇2&(：、卩〇1^6叉、361'〇1116叉、361'〇11；[1、3&瓜1^111、卩111(31：；[11化1]10)、馬來(lái)酸氣伏沙明（1^1￥〇叉、 Faverin)、中白羅西?。≒axil、Seroxat、Aropax、Deroxat、Paroxat)、舍曲林（Zoloft、 Lustral、Serlain)、達(dá)泊西??；
[0102]游離或可藥用鹽形式；
[0103] 1.49上述方法的任意一項(xiàng)，其中式I化合物是作為部分長(zhǎng)效可注射微球組合物施 用的；
[0104] 1.50方法1.49，其中長(zhǎng)效可注射微球組合物是下文2.1至2.22中任意一項(xiàng)的組合 物。
[0105] 在方法A的特別的實(shí)施方案中，患者是對(duì)另一種抗精神病劑治療沒(méi)有響應(yīng)或響應(yīng) 不夠的患者，所述的抗精神病劑例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟非那嗪、洛沙平、美索 達(dá)嗪?jiǎn)彳嵬?、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪丙嗪、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪、氯氮平、阿 立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、帕潘立酮、阿塞那平、魯拉西酮、伊潘立酮、卡利 拉嗪、氨磺必利、佐替平、舍吲哚。因此，式I化合物可以作為主要療法或輔助療法施用，例如 作為另外的抗精神病劑的輔助。
[0106] 另一方面，本發(fā)明提供了治療任意下列障礙的方法(方法B):分裂情感性障礙、共 病抑郁、重度抑郁、雙相性精神障礙(例如雙相性精神障礙I和/或雙相性精神障礙II)、孤獨(dú) 譜系障礙(例如孤獨(dú)癥、阿斯佩各障礙、非特異性全身性發(fā)育障礙(PDD-N0S)、雷特障礙(雷 特綜合征）、兒童期崩解癥），包括給需要的患者施用有效量的游離或可藥用鹽形式的式I化 合物。在特別的實(shí)施方案中，方法B的障礙是雙相性精神障礙(例如雙相性精神障礙I和/或 雙相性精神障礙II)。在另一個(gè)特別的實(shí)施方案中，方法B的障礙是孤獨(dú)譜系障礙。在另一個(gè) 特別的實(shí)施方案中，方法B的障礙是重度抑郁。
[0107] 因此，取決于所治療的障礙組合，可以策略性使用式I化合物。例如在更低劑量下 (例如每天口服劑量卜1 〇mg，例如1 mg、5mg和1 Omg甲苯磺酸加成鹽形式的式I化合物），式I化 合物可用于治療睡眠障礙、攻擊和激動(dòng)、阿爾茨海默病和其它癡呆、孤獨(dú)譜系障礙、帕金森 病和間歇性暴發(fā)性精神障礙(KD)。在更高劑量下(例如每天口服劑量60mg甲苯磺酸加成鹽 形式的式I化合物），式I化合物可用于治療急性加重和殘余精神分裂癥、雙相性抑郁、重癥 抑郁、廣泛性焦慮癥。在非常高劑量下(例如每天口服劑量120mg甲苯磺酸加成鹽形式的式I 化合物），早晨施用可以產(chǎn)生嗜睡/鎮(zhèn)靜。因此，在如此高的日劑量下，優(yōu)選晚上施用。
[0108] 式I化合物可以以游離或鹽形式存在，例如作為酸加成鹽。在本說(shuō)明書(shū)中除非另外 說(shuō)明，否則語(yǔ)言例如"式I化合物"、"抗精神病劑"、"抗抑郁劑"、"其它治療劑"等被理解為包 括任何形式的化合物，例如游離或酸加成鹽形式，或當(dāng)化合物包含酸性取代基是，為堿加成 鹽形式。式I化合物旨在用作藥物，因此優(yōu)選可藥用鹽。不適合于藥物使用的鹽可能是有用 的，例如用于分離或純化游離的式I化合物或其可藥用鹽，因此也包括在內(nèi)?？伤幱名}包括 例如鹽酸鹽、甲磺酸鹽和甲苯磺酸鹽。優(yōu)選式I化合物特別是其中X是-N(CH 3)-并且Y是-C (〇)-是甲苯磺酸（甲苯磺酸加成)鹽形式。其中鹽的劑量是以重量給定，例如每天毫克或每 劑毫克，鹽的劑量可以基于相應(yīng)的游離堿的重量或另外所示的。在特別的實(shí)施方案中，用于 口服施用的酸加成鹽形式的式I化合物的劑量是基于甲苯磺酸加成鹽形式的重量，而不是 游離堿形式。例如，在特別的實(shí)施方案中，1〇11^、6〇11^、12〇11^劑量的式1化合物是分別基于 10mg、60mg和120mg甲苯磺酸加成鹽形式的式I化合物，而不是基于游離堿的量。例如，用于 口服施用甲苯磺酸加成鹽形式的式I化合物(其中X是-N(CH3)-并且Y是-c(0)-)的60mg劑量 的化合物表示甲苯磺酸鹽形式的化合物，其相當(dāng)于約41.7mg游離堿形式的所述化合物。
[0109] 本發(fā)明還提供了上述方法，例如方法A，例如1.1 -1.50中任意一項(xiàng)，和方法B，其中 游離或可藥用鹽形式的式I化合物是以組合物施用的，其中所述的游離或可藥用鹽形式的 式I化合物與可藥用稀釋劑或載體混合或組合。
[0110] 在特別的實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了上述方法，例如方法A，例如1.1 -1.50中任 意一項(xiàng)，和方法B，其中游離或可藥用鹽形式的式I化合物是以立即釋放或者持續(xù)或延遲釋 放制劑施用的，例如儲(chǔ)庫(kù)制劑。
[0111] 在一個(gè)實(shí)施方案中，持續(xù)或延遲釋放制劑包含在聚合物基質(zhì)中的本文公開(kāi)的式I 化合物(例如式I化合物或式1.1-1.50中任意一項(xiàng)描述的任意一項(xiàng)）。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 式I化合物是分散或溶解在聚合物基質(zhì)中。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)包括儲(chǔ)庫(kù)制 劑中所用的標(biāo)準(zhǔn)聚合物，例如選自羥基脂肪酸及其衍生物的聚酯、或烷基氰基丙烯酸酯 的聚合物、聚亞烷基草酸酯、聚(原酸)酯、聚碳酸酯、聚原酸-碳酸酯、聚氨基酸、透明質(zhì)酸酯 及其混合物的聚合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聚合物選自包括聚乳酸、聚d，l_乳酸、聚乙 交酯111^ 50:50、？11^ 75:25、？11^85:15和?11^90:10聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚 合物選自聚（乙醇酸）、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述聚合物的共聚物、聚(脂肪族羧酸）、共 聚草酸酯、聚已內(nèi)酯、聚二5惡烷酮(polydioxanone)、聚(原酸碳酸酯）、聚(縮醛）、聚(乳酸-已內(nèi)酯）、聚原酸酯、聚（乙醇酸-已內(nèi)酯）、聚酸酐和天然聚合物，包括白蛋白、酪蛋白和蠟， 例如甘油單-和二硬脂酸酯等。在特別的實(shí)施方案中，聚合物基質(zhì)包括聚(d，l-丙交酯_共_ 乙交酯）。聚合物基質(zhì)中的式I化合物可以是與可藥用稀釋劑或載體混合或組合。
[0112] 上述的持續(xù)或延遲釋放制劑特別可用于持續(xù)或延遲釋放，其中式I化合物是隨聚 合物基質(zhì)的降解而釋放。這些制劑可以歷經(jīng)多達(dá)180天釋放式I化合物，例如約14至約30至 約180天。例如，歷經(jīng)約30、約60或約90天聚合物基質(zhì)可以降解并且釋放式I化合物。在另一 個(gè)實(shí)例中，歷經(jīng)約120天或約180天聚合物基質(zhì)可以降解并且釋放式I化合物。
[0113] 在另一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，持續(xù)或延遲釋放制劑被配制用于注射施用。
[0114] 例如，本公開(kāi)提供了式I化合物的長(zhǎng)效可注射(LAI)制劑。這類LAIs可以在載體組 合物、粒度、載體分子量、活性成分載量和劑量方面優(yōu)化，例如實(shí)施例中所述。除了施用方便 和確?；颊咭缽男?，式I化合物的LAI制劑令人驚訝地在藥物代謝動(dòng)力學(xué)和副作用方面提供 益處。當(dāng)式I化合物是用LAI制劑施用時(shí)，與口服劑型相反，其避免了肝臟內(nèi)的首過(guò)代謝，這 意味著在到達(dá)腦前更低比例的式I化合物被代謝。本文描述的持續(xù)或延遲釋放制劑通常比 相應(yīng)的立即釋放制劑存在更低的錐體束外副作用，并且提供更好的耐受性和降低的總劑 量。持續(xù)或延遲釋放制劑，并且特別是長(zhǎng)效可注射制劑使得患者在CNS中獲得并且維持治療 有效水平的藥物，同時(shí)比使用立即釋放口服制劑獲得相同機(jī)體水平藥物所需的總劑量更 低。特別是對(duì)于長(zhǎng)效可注射制劑，這種效應(yīng)部分是由于避免了首過(guò)代謝，所述的首過(guò)代謝發(fā) 生在口服藥物中，包括口服持續(xù)和延遲釋放藥物。
[0115] 因此，當(dāng)以長(zhǎng)效可注射制劑施用時(shí)，發(fā)現(xiàn)式I化合物的有效量比口服施用的有效量 低很多，例如每月約1 〇〇mg至每月約600mg，并且優(yōu)選每月150mg至每月300mg。
[0116] 因此，在特別的實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了包含聚合微球的長(zhǎng)效可注射制劑(組合 物2)，其中微球包含：
[0117]聚(d，l_丙交酯-共-乙交酯）聚合物(PLGA)聚合物基質(zhì)和本文描述的游離或可藥 用鹽形式的有效量的式I化合物，式I化合物分散、溶解或包裹在聚合物基質(zhì)中。
[0118]例如，本公開(kāi)提供了：
[0119] 2.1組合物2，其中PLGA聚合物是約75:25PLA/PLG，含有羧酸或羧酸酯末端基團(tuán)。
[0120] 2.2組合物2或2.1，其中PLGA聚合物是約75:25PLA/PLG，含有羧酸末端基團(tuán)。
[0121 ] 2.3組合物2、2.1或2.2，其中式I化合物是游離堿形式。
[0122] 2.4任意上述組合物，其中式I化合物選自式IA、IB、IC、ID、IE化合物。
[0123] 2.5任意上述組合物，其中式I化合物是式IE化合物：
[0124]
[0125] 例如游離堿形式。
[0126] 2.6任意上述組合物，其中式I化合物是式ID化合物：
[0127]
[0128] 例如游離堿形式。
[0129] 2.7任意上述組合物，其中PLGA聚合物的平均分子量范圍是例如20kD至200kD，例 如24，000至38，000道爾頓，或約113，000道爾頓或約159，000道爾頓。
[0130] 2.8任意上述組合物，其中完全降解微球并且釋放包裹的藥物化合物的時(shí)間范圍 例如小于6個(gè)月、小于4個(gè)月、小于3個(gè)月、小于2個(gè)月或小于1個(gè)月。
[0131 ] 2.9任意上述組合物，其中微球的直徑，例如平均直徑(或D5Q)、第10個(gè)百分位數(shù)直 徑(D1Q)、第25個(gè)百分位數(shù)直徑(D25)、第75個(gè)百分位數(shù)直徑(D75)或第90個(gè)百分位數(shù)直徑(D 90) 是約1 Ομπι至約200μηι，例如約20μηι至約160μηι，或約20μηι至約120μηι，或約20μηι至約1 ΟΟμπι，或 約20μηι至約80μηι，或約20μηι至約70μηι，或約20μηι至約60μηι，或約20μηι至約50μηι，或約20μηι至 約40μηι，或約20μηι至約30μηι，或約2 5μηι至約7 Ομπι，或約2 5μηι至約60μηι，或約2 5μηι至約50μηι，或 約25μηι至約40μηι，或約30μηι至約60μηι，或約30μηι至約50μηι，或約30μηι至約40μηι，或約30μηι至 約120μηι，或約40μηι至約120μηι，或約40μηι至約100μπι，或約40μηι至約80μηι，或約40μηι至約70μ m，或約40μηι至約60μηι，或約40μηι至約50μηι，或約50μηι至約100μπι，或約50μηι至約80μηι，或約50 μπι至約70μηι，或約50μηι至約60μηι，或約60μηι至約100μπι，或約60μηι至約90μηι，或約60μηι至約80 μπι，或約6 Ομπι至約7 Ομπι，或約7 Ομπι至約10 Ομπι，或約7 Ομπι至約90μηι，或約7 Ομπι至約8 Ομπι，或約 75μηι 至約 ΙΙΟμπι，或約40μηι至約 160μηι，或約50μηι至約 160μηι，或約50μηι 至約 120μηι，或約 20μηι、 約 30μηι、約 40μηι、約 50μηι、約 60μηι、約 70μηι、約 80μηι、約 90μηι或約 1 ΟΟμπι。
[0132] 2.10任意上述組合物，其中微球直徑，例如平均直徑(或D5Q)、第10個(gè)百分位數(shù)直徑 (D10)、第25個(gè)百分位數(shù)直徑(D25)、第75個(gè)百分位數(shù)直徑(D75)或第90個(gè)百分位數(shù)直徑(D 9Q)是 約 ΙΟμπι 至約 160μηι，例如20μηι 至 70μηι、25μηι 至 70μηι、40μηι 至 120μηι、或20μηι 至 60μηι、或20μηι 至50 μπι、30μηι 至 60μηι、30μηι 至 50μηι、40μηι 至 50μηι、或約 30μηι、或約 40μηι、或約 50μηι。
[0133] 2.11任意上述組合物，其中每個(gè)微球中分散、溶解或包裹的式I化合物的量平均為 約5 %重量至約50 %重量，例如約10 %重量至約50 %重量，或約20 %重量至約40 %重量，或 約30%重量至約40 %重量，例如約8.5 %重量，或約16 %重量，或約30 %重量，或約35 %重 量，或約40%重量。
[0134] 2.12任意上述組合物，其中固有粘度為約0.1至約1，例如約0.3至約0.4，約0.7，約 0.8,約0.9dL/g。
[0135] 2.13任意上述組合物，其用于上述方法A，例如方法1.1等的任意一項(xiàng)或方法B。
[0136] 2.14任意上述組合物，其用于有意或無(wú)意地難以堅(jiān)持常規(guī)治療方案的患者。
[0137] 2.15任意上述組合物，其用于每周、每?jī)芍芑蛎吭禄蛎扛?、3、4、5或6個(gè)月施用于 患者。
[0138] 2.16任意上述組合物，其用于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外或皮下注射，例如皮下或 肌內(nèi)注射，例如肌內(nèi)注射。
[0139] 2.17任意上述組合物，其用于肌內(nèi)注射。
[0140] 2.18任意上述組合物，其進(jìn)一步包含抗氧化劑，例如其量有效抑制或降低式I化合 物的氧化。
[0141 ] 2.19任意上述組合物，其進(jìn)一步包含抗氧化劑，其中抗氧化劑是水溶性抗氧化劑 (例如抗壞血酸、硫辛酸），或脂溶性抗氧化劑(例如硫辛酸、維生素 E、生育酚、胡蘿卜素或酚 抗氧化劑），或中性或弱堿性抗氧化劑，或催化型抗氧化劑(例如依布硒），或含金屬的抗氧 化劑。
[0142] 2.20任意上述組合物，其進(jìn)一步包含抗氧化劑，其中抗氧化劑是脂的或中性的或 弱堿性的抗氧化劑，例如其中聚合物包含羧基末端基團(tuán)。
[0143] 2.21任意上述組合物，其進(jìn)一步包含抗氧化劑，其中抗氧化劑是酸抗氧化劑(例如 丁基羥基茴香醚(BHA)或丁基羥基甲苯(BHT))。
[0144] 2.22任意上述組合物，其進(jìn)一步包含抗氧化劑，其中抗氧化劑是BHT。
[0145] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述方法A或B，其中式I化合物配制在滲透可 控釋放口服遞送系統(tǒng)（0R0S)中，用于遞送式I化合物，例如類似于W0 2000/35419和EP 1 539 115(U.S.Pub.No. 2009/0202631)中描述的系統(tǒng)，將各自全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述方法A或B，其中式I化合物配制在裝置中，所述 的裝置包括(a)含有上述的游離或可藥用鹽形式的式I化合物的明膠膠囊；（b)疊覆在明膠 膠囊上的多層壁，從膠囊外層開(kāi)始包括：（i)屏蔽層，（ii)可膨脹層，和（iii)半滲透層；和 (c)通過(guò)壁形成或可形成的孔。（組合物P. 1)。
[0146] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述方法A或B，其中式I化合物配制在組合物 中，所述的組合物包括含有上述游離或可藥用鹽形式的液體式I化合物的明膠膠囊，明膠膠 囊被組合壁包圍，所述的組合壁包括與明膠膠囊的外表面接觸的屏障層、與屏障層接觸的 可膨脹層、包裹可膨脹層的半滲透層以及在壁上形成或可形成的出口孔。（組合物P.2)。
[0147] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述方法A或B，其中式I化合物配制在組合物 中，所述的組合物包括含有上述的游離或可藥用鹽形式的液體式I化合物的明膠膠囊，被組 合壁包圍的明膠膠囊，所述的組合壁包括與明膠膠囊的外表面接觸的屏障層、與屏障層接 觸的可膨脹層、包裹可膨脹層的半滲透層以及在壁上形成或可形成的出口孔，其中屏障層 在可膨脹層和出口孔的周圍間形成密封。（組合物P.3)。
[0148] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其包括含有上述的游離或可藥用鹽 形式的液體式I化合物的明膠膠囊，明膠膠囊被下列包圍：與明膠膠囊的外表面接觸的屏障 層、與部分屏障層接觸的可膨脹層、至少包裹可膨脹層的半滲透層以及在劑型中形成或可 形成的出口孔，從明膠膠囊的外表面延伸至使用的環(huán)境。（組合物P.4)?？膳蛎泴涌梢栽谝?個(gè)或多個(gè)離散部分中形成，例如位于明膠膠囊對(duì)面或兩端的兩個(gè)部分。
[0149] 在特別的實(shí)施方案中，上述的滲透可控釋放口服遞送系統(tǒng)（即在組合物P.1-P.4 中）中的式I化合物是液體制劑，該制劑可以是純液體活性劑、溶液、混懸液、乳液或自乳化 組合物等中的液體活性劑。
[0150] 滲透可控釋放口服遞送系統(tǒng)組合物的進(jìn)一步的信息包括明膠膠囊、屏蔽層、可膨 脹層、半滲透層和孔的特征可以在W0 2000/35419中找到，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參 考。其它滲透可控釋放口服遞送系統(tǒng)可以在EP1 539 115(U.S.Pub.No.2009/0202631)中找 到，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。
[0151] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述方法A或B，其中式I化合物配制在裝置 中，所述的裝置包括(a)兩層或多層，所述的兩層或多層包括第一層和第二層，所述的第一 層包含上述的游離或可藥用鹽形式的式I化合物，所述的第二層包含聚合物；（b)包圍所述 的兩層或多層的外壁;和(c)在所述的外壁中的孔。（組合物P.5)。
[0152] 組合物P.5優(yōu)選使用包圍本文描述的三層核心的半滲透膜:在這些實(shí)施方案中，第 一層稱為第一藥物層并且包含少量藥物(例如式I化合物)和滲透劑例如鹽，中間層稱為第 二藥物層并且包含更大量藥物、賦形劑并且沒(méi)有鹽;并且第三層稱為推動(dòng)層，包含滲透劑并 且沒(méi)有藥物。至少一個(gè)孔穿透膠囊形片劑的末端第一藥物層的膜。（組合物P.6)。
[0153] 組合物P. 5或P.6可以包含定義隔室的膜，包圍內(nèi)部保護(hù)底衣的膜，由此形成的或 可形成的至少一個(gè)出口孔和至少部分膜是半滲透的；位于遠(yuǎn)離出口孔的隔室內(nèi)的可膨脹層 并且以流體與膜的半滲透部分互通;位于出口孔附近的第一藥物層;和位于第一藥物層和 可膨脹層之間的隔室內(nèi)的第二藥物層，藥物層包含游離或其可藥用鹽的式I化合物。取決于 第一藥物層和第二藥物層的相對(duì)粘度，獲得不同的釋放特性。對(duì)于每一層必需測(cè)定最佳粘 度。在本發(fā)明中，粘度是通過(guò)加入鹽例如氯化鈉來(lái)調(diào)節(jié)的。從核心的遞送特性取決于每個(gè)藥 物層的重量、配方和厚度。（組合物P. 7)。
[0154] 在特別的實(shí)施方案中，組合物P. 7包括含有鹽的第一藥物層和不含鹽的第二藥物 層。組合物P.5-P. 7可以任選在膜和藥物層之間包括流動(dòng)促進(jìn)層。組合物P.1-P. 7通常稱為 滲透可控釋放口服遞送系統(tǒng)組合物。
[0155] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述藥物組合物，包含游離或可藥用鹽形式的式I化合物，例 如如方法A或1.1-1.50或方法B中任意一項(xiàng)描述的，其與可藥用稀釋劑或載體混合，例如在 立即釋放或者持續(xù)或延遲釋放制劑中，包括長(zhǎng)效可注射制劑，用于治療方法A或1.1-1.5中 任意一項(xiàng)描述的殘余癥狀，或用于治療方法B中描述的障礙。
[0156] 另一方面，本發(fā)明提供了如方法A或1.1-1.50中描述的游離或可藥用鹽形式的式I 化合物或包含如方法A或1.1-1.50中描述的游離或可藥用鹽形式的式I化合物的藥物組合 物的用途，其配制在立即釋放或持續(xù)或延遲釋放制劑中，包括長(zhǎng)效可注射制劑，如上述的 (制備成藥物），用于治療方法A或1.1-1.50中任意一項(xiàng)描述的殘余癥狀，或用于治療方法B 中描述的障礙。
[0157] 另一方面，本發(fā)明提供了上述的式I化合物或任意藥物組合物(例如組合物P. 1至 P. 7或組合物2)的用途，所述的組合物包含方法A或1.1-1.50中描述的游離或可藥用鹽形式 的式I化合物，其中化合物與抗氧化劑混合或組合。無(wú)需結(jié)合任何特別理論，認(rèn)為組合物中 存在的抗氧化劑將穩(wěn)定式I化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，長(zhǎng)效可注射微球包含抗氧化劑， 其中認(rèn)為抗氧化劑在從微球中釋放過(guò)程中將穩(wěn)定式I化合物。
[0158] 發(fā)明詳述
[0159] 本發(fā)明在精神病特別是精神分裂癥的急性癥狀和殘余癥狀治療中提供了未滿足 的需要?；加芯穹至寻Y的患者當(dāng)前用常規(guī)的或非典型的抗精神病劑治療。這些在治療精 神病積極癥狀中可能有效的活性劑通常不足以治療殘余癥狀。因此，需要不同或另外的治 療以改善結(jié)果。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法單獨(dú)使用上述式I化合物，或式I化合物和 一種或多種不同的抗精神病劑組合使用，用于治療精神病的殘余癥狀和急性癥狀。
[0160] 本文所用的"殘余癥狀"包括消極癥狀和通常的精神病理學(xué)癥狀，如Kay等人， Schizophr. Bull. ( 1987)13(2) :261-276描述的精神分裂癥的積極和消極癥狀范圍 (PANSS)，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。消極癥狀包括:感情遲鈍、情感病理學(xué)退隱、關(guān) 系冷漠、被動(dòng)/冷淡的社交病理學(xué)退隱、抽象思維困難、缺乏自發(fā)和流利的交談以及刻板的 思維。一般精神病理學(xué)癥狀包括:身體關(guān)注、焦慮、有罪感、緊張、裝相和做作的舉止、抑郁、 運(yùn)動(dòng)延遲、不合作、不尋常的想法、方向障礙、注意力不集中、缺乏判斷和洞察力、意志障礙、 沖動(dòng)控制差、心事重重和主動(dòng)社交回避。殘余癥狀還可以包括抑郁、認(rèn)知損傷和睡眠障礙 (例如失眠）。在這些殘余癥狀中，式I化合物特別可用于治療被動(dòng)社交病理學(xué)退隱、刻板的 思維、身體關(guān)注、焦慮、緊張、主動(dòng)社交回避和抑郁。絕大多數(shù)患有精神分裂癥的患者在社交 功能中表現(xiàn)出缺陷，無(wú)法成功重新融入社會(huì)。社交功能缺陷可以使用PANSS-衍生的親社會(huì) 因素測(cè)量。親社會(huì)因素由積極、消極和一般精神病理學(xué)子量表的項(xiàng)目組成，例如主動(dòng)社交回 避、情感病理學(xué)退隱、被動(dòng)社交病理學(xué)退隱、刻板的思維、幻覺(jué)行為和多疑。該因素顯示出對(duì) 臨床試驗(yàn)環(huán)境下的變化敏感。因?yàn)槭絀化合物，特別是實(shí)施例1中定義的化合物A，減少消極 癥狀并且還治療多種其它癥狀區(qū)域，所以認(rèn)為式I化合物可用于治療社交功能缺陷。因此， 本發(fā)明化合物特別可用于改善患有精神分裂癥的患者的社交融合和社交功能。社交功能是 認(rèn)知、理解、加工和使用外部線索解決問(wèn)題、維持工作行為和進(jìn)行人際間關(guān)系的能力。
[0161 ]這些殘余癥狀的治療還在同時(shí)患有抑郁癥的精神分裂癥患者中特別有效。60mg式 I化合物，特別是實(shí)施例1中定義的甲苯磺酸加成鹽形式的化合物A，每天早晨施用一次改善 了與精神分裂癥相關(guān)的癥狀，這是28天治療后通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和PANSS總得分的臨床有 意義的降低來(lái)測(cè)量的?；衔顰還不會(huì)導(dǎo)致高催乳素血癥、EPS/靜坐不能、體重增加或心血 管安全性問(wèn)題。在相同劑量下，化合物A還統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性地改善了積極癥狀子量表和PANSS 的一般精神病理學(xué)子量表。此外，60mg式I化合物，特別是實(shí)施例1中定義的甲苯磺酸加成鹽 形式的化合物A改善了基線具有顯著消極癥狀的子群體患者的消極癥狀。與改善社交功能 一致，它還顯著改善了消極癥狀和一般精神病理學(xué)子量表的某些項(xiàng)目。
[0162] 術(shù)語(yǔ)精神病或精神分裂癥的"急性癥狀"表示PANSS的積極癥狀，例如妄想、概念混 亂、幻覺(jué)行為和多疑。
[0163] 術(shù)語(yǔ)"精神病"表示疾病例如精神分裂癥、妄想性障礙、具有精神病的重癥抑郁、具 有精神病癥狀的雙相性精神障礙、短時(shí)精神病性精神障礙、精神分裂樣障礙、分裂情感性障 礙或醫(yī)療條件或物質(zhì)使用導(dǎo)致的精神病。遭受精神病殘余癥狀的患者優(yōu)選是遭受精神分裂 癥殘余癥狀的患者。
[0164] 術(shù)語(yǔ)"雙相性精神障礙"表示特征在于情緒極端變化的障礙?；加须p相性精神障礙 的個(gè)體可能經(jīng)歷過(guò)度激動(dòng)的強(qiáng)烈情緒、易怒，并且具有夸張的信念和競(jìng)技想法的沖動(dòng)行為， 稱為躁狂性發(fā)作。抑郁的癥狀可以包括情感疲憊、絕望和悲痛、難以集中精力和自殺想法。 一些人在相同的"混合"發(fā)作中經(jīng)歷兩種類型的癥狀。雙相性精神障礙的嚴(yán)重癥狀可以伴隨 幻覺(jué)和妄想，也稱為精神病。
[0165] 因此，單詞"治療"應(yīng)當(dāng)理解為包括預(yù)防和治療或緩解疾病癥狀和/或治療疾病原 因。
[0166] 術(shù)語(yǔ)"患者"可以包括人或非人患者。
[0167] 如果沒(méi)有特別說(shuō)明或上下文澄清，本文的下列術(shù)語(yǔ)具有如下含義：
[0168] (i)本文所用的"烷基"是飽和的或不飽和的烴基，例如長(zhǎng)度為1至21個(gè)碳原子，其 可以是直鏈的或分支的（例如正丁基或叔丁基），優(yōu)選是直鏈的，除非另外說(shuō)明。例如，"Cm 烷基"表示含有1至21個(gè)碳原子的烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基任選被一個(gè)或多個(gè)羥基或 &-22烷氧基(例如乙氧基)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基包含1至21個(gè)碳原子，優(yōu)選直鏈， 并且任選是飽和的或不飽和的，例如R!是含有1至21個(gè)碳原子，優(yōu)選6-15個(gè)碳原子，16-21個(gè) 碳原子的烷基鏈，例如從而與它相連的-C(0)-(例如當(dāng)從式I化合物裂開(kāi)時(shí))一起形成天然 或非天然、飽和的或不飽和的脂肪酸殘余部分。
[0169] 制備式I化合物的方法
[0170]式I化合物及其可藥用鹽可以用下列專利或申請(qǐng)中任意一項(xiàng)描述和舉例的方法制 備：美國(guó)專利號(hào) 6,548,493 ;7,238,690;6,552,017;6,713,471 ;U.S.RE39680;U.S.RE39679; PCT/US08/03340;美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào) 10/786,935;TO 2011/133224A1;TO 2009/114181 和TO 2013/155505。如果不是商購(gòu)可獲得的，這些方法的原料可以通過(guò)下列方法制備，其選自使 用與合成已知化合物類似或相似的技術(shù)的化學(xué)工藝。本文所引用的所有參考的全部?jī)?nèi)容并 入本文作為參考。
[0171]式I化合物表示游離或可藥用鹽形式的式I化合物或方法1.1-1.50中描述的任意 一項(xiàng)化合物，其包括：
[0172] .，.
?
[0173] 式I化合物還包括其它具體的游離或可藥用鹽形式的化合物，其中Y是-C(H)(0H)_ 或-CXHKORO,其中R!是先前定義的并且X是-〇-、-N(H)_或-N(CH 3)-。這些包括，例如：
[0174] 7
/
[0175] 具體的式I化合物還包括化合物A，其是式I化合物，其中X是-N(CH3)_并且Y是-C (0)-。術(shù)語(yǔ)"式I化合物"可以互換使用并且可以用作單獨(dú)的治療劑，或者它們還可以與其它 活性劑組合使用或共同施用。同時(shí)，在本發(fā)明方法中，術(shù)語(yǔ)"式I化合物"可以包括多于一個(gè) 式I化合物。
[0176] 在某些情況中，式I化合物還可以以前藥形式存在。前藥形式是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性 式I化合物的化合物。術(shù)語(yǔ)"前藥"是技術(shù)認(rèn)可的術(shù)語(yǔ)，并且表示在施用前的一種藥物前體， 施用后在體內(nèi)通過(guò)一些化學(xué)或生理過(guò)程產(chǎn)生或釋放出活性代謝物。例如，當(dāng)式I化合物含有 羥基或羧基取代基時(shí)，這些取代基可以形成生理學(xué)可水解的和可接受的酯。本文所用的"生 理學(xué)可水解的和可接受的酯"表示在生理學(xué)條件下可水解產(chǎn)生酸(在式I化合物含有羥基取 代基的情況下）或醇(在式I化合物含有羧基取代基的情況下）的式I化合物的酯，其自身在 所施用的劑量下是可耐受的。例如，其中式I化合物的Y是-CXHKORi)并且辦是生理學(xué)可水解 的和可接受的?；?(Χ〇)-&- 21烷基，例如-c(o)-c3烷基或-c(o)-c9烷基，這些化合物在 生理學(xué)條件下可水解產(chǎn)生式I化合物，其中一方面Y是-C(H)(0H)，并且另一方面是(^- 21烷 基-C(0)0H，例如C3烷基-C(0)0H或C9烷基-C(0)0H。特別是，式I化合物，其中Y是-〇-、-C(R 2) (OH) -、-C (R3) (OR!)或-C (0)-;辦是&―6烷基(例如甲基)并且R2和R3是!1或&- 6烷基（例如甲基） 是活性基團(tuán)。相反，式I化合物，其中辦是-(：⑹-Cm烷基，其是生理學(xué)不穩(wěn)定基團(tuán)，具有弱活 性或無(wú)活性，但在生理學(xué)條件下進(jìn)行水解產(chǎn)生式I化合物，心斷裂離去-c(R 2)(〇H)或-c(r3) (OH)，并且另外的水解產(chǎn)物在相關(guān)濃度下例如一定劑量前藥化合物體內(nèi)水解產(chǎn)生的濃度下 是無(wú)毒的。在一些生理學(xué)條件下，式I化合物，其中心是心^烷基（例如甲基），還可以進(jìn)行體 內(nèi)轉(zhuǎn)化成更具活性的化合物，其中心是11，因此，這些化合物可以被認(rèn)為是活性基團(tuán)和前藥。
[0177] 因此，應(yīng)當(dāng)理解的是術(shù)語(yǔ)前藥包括常規(guī)的藥物前藥形式。其中使用前藥(例如式I 化合物，其中辦是-C⑹_&-21烷基），劑量是基于活性式I化合物的量計(jì)算的，例如Y是-o-、-c (尺2)(0田-、-(：(1?3)(01?1)或-(：(0)- ;1?1是(：1-6烷基（例如甲基），1?2和1? 3是!1或(：1-6烷基（例如甲 基），特別是游離堿形式或鹽形式，例如甲苯磺酸加成鹽形式的式I化合物其中Y是c(=0)或 Y是C(H)(0H)。
[0178] 式I化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性碳原子。因此，化合物以單獨(dú)的異構(gòu)體，例如 對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式或單獨(dú)形式的混合物，例如外消旋體/非對(duì)映異構(gòu)體混合 物存在。可以存在任何異構(gòu)體，其中不對(duì)稱中心是(R) _、（S)-或(R，S)-構(gòu)型。本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理 解為包括單獨(dú)的旋光異構(gòu)體以及其混合物(例如外消旋體/非對(duì)映異構(gòu)體混合物）。因此，式 I化合物可以是外消旋混合物或它們可以是主要是例如純的或基本上純的異構(gòu)體形式，例 如高于70%對(duì)映異構(gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量（"ee"），優(yōu)選高于80%ee，更優(yōu)選高于90%ee， 最優(yōu)選高于95%ee。所述的異構(gòu)體的純化和所述的異構(gòu)體混合物的分離可以通過(guò)本領(lǐng)域已 知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)完成(例如柱色譜法、制備型TLC、制備型HPLC、模擬移動(dòng)床等）。
[0179] 幾何異構(gòu)體基于雙鍵或環(huán)的取代基特性存在順式(Z)或反式(E)形式，兩種異構(gòu)體 形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0180] 式I化合物可以包括持續(xù)或延遲釋放制劑，例如儲(chǔ)庫(kù)制劑，例如通過(guò)將式I化合物 分散、溶解或包裹在P.1-P. 7中描述的聚合物基質(zhì)中，以便式I化合物歷經(jīng)一段時(shí)間隨聚合 物降解而持續(xù)釋放。式I化合物從聚合物基質(zhì)的釋放提供了可控的和/或延遲的和/或持續(xù) 的化合物釋放，例如從藥物儲(chǔ)庫(kù)組合物中進(jìn)入施用藥物儲(chǔ)庫(kù)的個(gè)體，例如溫血?jiǎng)游?，例?人。因此，歷經(jīng)持續(xù)一段時(shí)間，例如14-180天，優(yōu)選約30天、約60天或約90天，藥物儲(chǔ)庫(kù)以有 效用于治療特別的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的濃度將式I化合物遞送給個(gè)體。
[0181] 本發(fā)明組合物(例如本發(fā)明的儲(chǔ)庫(kù)組合物）中用于聚合物基質(zhì)的聚合物可以包括 羥基-脂肪酸及其衍生物的聚酯或其它試劑例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚檸檬酸、聚蘋(píng)果酸、 聚-β-羥基丁酸、ε-己內(nèi)酯開(kāi)環(huán)聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物、2-羥基丁酸-乙醇酸共聚物、聚 乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物）、烷基α-氰基丙烯酸酯的聚合物(例如 聚（2-氰基丙烯酸丁酯））、聚亞烷基草酸酯(例如聚三亞甲基草酸酯或聚四亞甲基草酸酯）、 聚原酸酯、聚碳酸酯（例如聚亞乙基碳酸酯或聚亞乙基亞丙基碳酸酯）、聚原酸碳酸酯、聚氨 基酸（例如聚-γ -L-丙氨酸、聚-γ -芐基-L-谷氨酸或聚-y-甲基-L-谷氨酸）、透明質(zhì)酸酯 等，并且可以使用一種或多種這些聚合物。
[0182] 如果聚合物是共聚物，那么它們可以是任意隨機(jī)、嵌段和/或接枝的共聚物。當(dāng)上 述α_羥基羧酸、羥基二羧酸和羥基三羧酸的分子具有旋光活性時(shí)，可以使用D-異構(gòu)體、L-異 構(gòu)體和/或DL-異構(gòu)體中的任意一個(gè)。其中可以使用α-羥基羧酸聚合物(優(yōu)選乳酸-乙醇酸聚 合物）、它的酯、聚-α_氰基羧酸酯等，并且優(yōu)選乳酸-乙醇酸共聚物(還稱為聚(丙交酯-α_乙 交酯）或聚（乳酸-共-乙醇酸），下文稱為PLGA)。因此，一方面，可用于聚合物基質(zhì)的聚合物 是PLGA。本文所用的術(shù)語(yǔ)PLGA包括乳酸聚合物（也稱為聚乳酸、聚（乳酸)或PLA)。最優(yōu)選聚 合物是生物可降解的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
[0183] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚合物基質(zhì)是生物可相容的和生物可降解的聚合 物材料。術(shù)語(yǔ)"生物可相容的"定義為聚合物材料是無(wú)毒的，沒(méi)有致癌性的，并且在機(jī)體組織 內(nèi)不會(huì)顯著誘導(dǎo)炎癥的?；|(zhì)材料應(yīng)當(dāng)是生物可降解的，其中聚合物材料應(yīng)當(dāng)通過(guò)機(jī)體過(guò) 程降解成機(jī)體易于處理的產(chǎn)物，并且不會(huì)在機(jī)體內(nèi)蓄積。生物降解的產(chǎn)物還應(yīng)當(dāng)是與機(jī)體 生物可相容的，其中聚合物基質(zhì)是與機(jī)體生物可相容的。特別有用的聚合物基質(zhì)材料實(shí)例 包括聚（乙醇酸）、聚-D，L_乳酸、聚-L-乳酸、上述的共聚物、聚(脂肪族羧酸）、共聚草酸酯、 聚已內(nèi)酯、聚二烷酮、聚（原酸碳酸酯）、聚(縮醛）、聚（乳酸-已內(nèi)酯）、聚原酸酯、聚（乙醇 酸-已內(nèi)酯）、聚酸酐以及天然聚合物，包括白蛋白、酪蛋白和蠟，例如甘油單-和二硬脂酸酯 等。用于實(shí)踐本發(fā)明的優(yōu)選聚合物是dl-(聚丙交酯-共-乙交酯）。這類共聚物中丙交酯與乙 交酯的摩爾比優(yōu)選范圍為約75:25至50:50。
[0184] 可用的PLGA聚合物重量平均分子量可以為約5，000至500，000道爾頓，例如約150， 000道爾頓或20，000至200，000道爾頓，例如24，000至38，000道爾頓或約113，000道爾頓或 約159，000道爾頓。例如，PLGA聚合物重量平均分子量是24，000至38，000。取決于獲得的降 解速率，可以使用不同分子量的聚合物。對(duì)于藥物釋放的分散機(jī)制，聚合物應(yīng)當(dāng)保持完整直 到所有藥物從聚合物基質(zhì)中釋放，然后降解。藥物還可以隨聚合物賦形劑生物侵蝕而從聚 合物基質(zhì)中釋放。
[0185] PLGA可以通過(guò)常規(guī)方法制備或可以是商購(gòu)可獲得的。例如，PLGA可以通過(guò)用合適 的催化劑由環(huán)狀丙交酯、乙交酯等的開(kāi)環(huán)聚合制備(參見(jiàn)EP-0058481B2;聚合變量對(duì)PLGA性 質(zhì)的影響:分子量、組合物和鏈結(jié)構(gòu)）。
[0186] 認(rèn)為PLGA是通過(guò)整個(gè)固體聚合物組合物的降解來(lái)生物降解，這是由于可水解的和 可酶裂解的酯連接在生物學(xué)條件下斷裂(例如在溫血?jiǎng)游锢缛说慕M織中可見(jiàn)的水和生物 學(xué)酶的存在下），形成乳酸和乙醇酸。乳酸和乙醇酸是正常代謝的水溶性的無(wú)毒產(chǎn)物，其可 以進(jìn)一步生物降解形成二氧化碳和水。換而言之，PLGA被認(rèn)為在水存在下，例如在溫血?jiǎng)游?例如人的體內(nèi)通過(guò)其酯基水解而降解，形成乳酸和乙醇酸，并且產(chǎn)生酸性微環(huán)境。乳酸和乙 醇酸是溫血?jiǎng)游锢缛嗽谡Ｉ韺W(xué)條件下多種代謝途徑的副產(chǎn)物，因此被很好地耐受并 且產(chǎn)生最小的全身毒性。
[0187] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明的聚合物基質(zhì)可以包括星狀聚合物，其中聚 酯的結(jié)構(gòu)是星形的。這些聚酯具有單個(gè)聚醇?xì)埢鳛樗釟埢湴鼑闹行牟糠?。聚醇部?可以是例如葡萄糖或例如甘露醇。這些酯是已知的并且在GB 2,145,422和美國(guó)專利號(hào)5， 538,739中有描述，將其內(nèi)容并入作為參考。
[0188] 星狀聚合物可以用聚羥基化合物例如聚醇，例如葡萄糖或甘露醇作為引發(fā)劑制 備。聚醇包含至少3個(gè)羥基，并且分子量高達(dá)約20,000道爾頓，至少1個(gè)，優(yōu)選至少2個(gè)例如平 均3個(gè)聚醇的羥基是酯基形式，其包含聚丙交酯或共聚丙交酯鏈。分支的聚酯例如聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)具有中心葡萄糖部分，含有放射狀的線性聚丙交酯鏈。
[0189] 上述的持續(xù)或延遲釋放制劑可以包括微粒(例如微球)或納米粒形式或液體形式 的聚合物，其中式I化合物分散或包裹在其中。"微粒"表示包含溶液或固體形式的式I化合 物的固體顆粒，其中化合物分散或溶解在作為顆?；|(zhì)的聚合物中。通過(guò)適當(dāng)選擇聚合物 材料，可以制備微粒制劑，其中產(chǎn)生的微粒表現(xiàn)出分散釋放和生物降解釋放特性。
[0190] 當(dāng)聚合物是微粒形式時(shí)，微?？梢杂萌魏魏线m的方法制備，例如通過(guò)溶劑蒸發(fā)方 法或溶劑提取方法。例如，在溶劑蒸發(fā)方法中，式I化合物和聚合物可以溶于揮發(fā)性有機(jī)溶 劑(例如酮例如丙酮，鹵代烴例如氯仿或二氯甲烷，鹵代芳香烴，環(huán)狀醚例如二巧惡烷，酯例 如乙酸乙酯，腈例如乙腈，或醇例如乙醇）中和分散在含有合適的乳化穩(wěn)定劑（例如聚乙烯 醇，PVA)的水相中。然后將有機(jī)溶劑蒸發(fā)，提供包裹式I化合物的微粒。在溶劑提取方法中， 式I化合物和聚合物可以溶于極性溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或甲酸甲酯） 中，然后分散在水相(例如水/PVA溶液）中。制成乳劑提供包裹式I化合物的微粒。噴霧干燥 是制備微粒的可選擇的制備技術(shù)。
[0191] 制備本發(fā)明微粒的另一種方法還在美國(guó)專利號(hào)4,389,330和美國(guó)專利號(hào)4,530， 840中有描述，將其內(nèi)容并入作為參考。
[0192] 本發(fā)明的微粒可以通過(guò)能制備微粒的任何方法制備，尺寸范圍是用于可注射組合 可接受的。一個(gè)優(yōu)選的制備方法是美國(guó)專利號(hào)4,389,330中描述的。在該方法中，活性劑溶 于或分散在合適的溶劑中。向包含活性劑的介質(zhì)中加入相對(duì)于活性成分的一定量的聚合物 基質(zhì)材料，以提供包含所需載量活性劑的產(chǎn)品。任選地，微粒產(chǎn)物的所有成分可以在溶劑介 質(zhì)中一起混合。
[0193] 可以應(yīng)用于本發(fā)明的實(shí)踐的式I化合物和聚合物基質(zhì)材料的溶劑包括有機(jī)溶劑， 例如丙酮;鹵代烴，例如氯仿、二氯甲烷等;芳香烴化合物；鹵代芳香烴化合物;環(huán)醚;醇例如 苯甲醇；乙酸乙酯等。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于實(shí)踐本發(fā)明的溶劑可以是苯甲醇和乙酸乙酯 的混合物。制備可用于本發(fā)明的微粒的進(jìn)一步的信息可以在美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?008/0069885 中找到，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。
[0194] 微粒中摻入的式I化合物的量通常范圍為約lwt%至約90wt%，優(yōu)選30至50wt%， 更優(yōu)選35至40wt %。重量％表示式I化合物占微粒的總重量的部分。
[0195] 持續(xù)或延遲釋放制劑可以包含可藥用稀釋劑或載體，例如水可混溶的稀釋劑或載 體。
[0196] 在一個(gè)實(shí)施方案中，持續(xù)或延遲釋放制劑是長(zhǎng)效可注射制劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方 案中，長(zhǎng)效可注射是用聚合微球配制，例如包含PLGA基質(zhì)的微球，其中分散、溶解或包裹游 離或可藥用鹽形式的式I化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，PLGA聚合物是帶有羧酸或羧酸酯末 端基團(tuán)的約75:25PLA/PLG(丙交酯：乙交酯）。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物是以其游離 堿存在于微球中。微球可以用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如，通過(guò)不帶微篩分的乳化-溶劑 蒸發(fā)，或帶有干微篩分的乳化-溶劑蒸發(fā)，或帶有濕微篩分的乳化-溶劑蒸發(fā)。
[0197] PLGA微球降解速率大部分取決于所選的聚合物分子的分子量范圍和微球的大小。 在一個(gè)實(shí)施方案中，PLGA聚合物的平均分子量范圍是24,000至38,000道爾頓。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，PLGA聚合物平均分子量為約113，000道爾頓。在另一個(gè)實(shí)施方案中，PLGA聚合物 平均分子量為約159,000道爾頓。在一些實(shí)施方案中，微球完全降解和釋放包裹的藥物化合 物的時(shí)間范圍例如小于6個(gè)月，小于4個(gè)月，小于3個(gè)月，小于2個(gè)月或小于1個(gè)月。
[0198] 微球的直徑，例如平均直徑(或D5Q)，第10個(gè)百分位數(shù)直徑(D1Q)，第25個(gè)百分位數(shù) 直徑(D 25)，第75個(gè)百分位數(shù)直徑(D75)或第90個(gè)百分位數(shù)直徑(D9Q)可以為約Ιμπι至約100μπι、 或約2μηι至約80μηι、或約2μηι至約60μηι、或約2μηι至約5 Ομπι、或約2μηι至約40μηι、或約2μηι至約30 μπι、或約5μηι至約3 5μηι、或約5μηι至約2 5μηι、或約5μηι至約20μηι、或約1 Ομπι至約20μηι、或約1 Ομπι 至約200μηι、約20μηι至約160μηι、或約20μηι至約120μηι、或約20μηι至約100μπι、或約20μηι至約80μ m、或約20μηι至約70μηι、或約20μηι至約60μηι、或約20μηι至約50μηι、或約20μηι至約40μηι、或約20μ m至約30μηι、或約25μηι至約70μηι、或約25μηι至約60μηι、或約25μηι至約50μηι、或約25μηι至約40μ m、或約30μηι至約60μηι、或約30至50μηι、或約30μηι至約40μηι、或約30μηι至約120μηι、或約40μηι至 約 120μηι、或約40μηι至約 100μπι、或約40μηι至約80μηι、或約40μηι 至約70μηι、或約40μηι 至約60μηι、 或約40μηι至約5 Ομπι、或約50μηι至約10 Ομπι、或約50μηι至約80μηι、或約5 Ομπι至約70μηι、或約50μηι 至約60μηι、或約60μηι至約100μπι、或約60μηι至約90μηι、或約60μηι至約80μηι、或約60μηι至約70μ m、或約70μηι至約100μπι、或約70μηι至約90μηι、或約70μηι至約80μηι、或約75μηι至約ΙΙΟμπι、或約 40μηι 至約 160μηι、或約 50μηι 至約 160μηι、或約50μηι 至約 120μηι、或約 20μηι、約30μηι、約 40μηι、約 50 μπι、約60μηι、約70μηι、約80μηι、約90μηι、或約1 ΟΟμπι。這些顆粒大小可以例如使用顯微照相術(shù)、 掃描電子顯微術(shù)、激光衍射、光散射和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它技術(shù)測(cè)量。
[0199] 每個(gè)微球中包裹的藥物的量平均可以為約5 %重量至約5 0 %重量，例如10 %重量 至約50 %重量，或約20 %重量至約40 %重量，或約30 %重量至約35 %重量，或約8.5 %重量， 或約16%重量，或約30%重量，或約35%重量，或約40%重量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)微 球中包裹的藥物的量為約8.5%重量或約16%重量。
[0200] 滲透可控釋放口服遞送系統(tǒng)組合物的細(xì)節(jié)可以在Ε Ρ 1 5 3 9 1 1 5 (U.S.Pub.No. 2009/0202631)和W0 2000/35419中找到，將每個(gè)全部?jī)?nèi)容并入本文作為參 考。
[0201] "治療有效量"是當(dāng)施用于患有疾病或障礙的個(gè)體時(shí)，式I化合物歷經(jīng)治療期能有 效引起疾病或障礙的減輕、緩解或消退的任何量。
[0202] 估計(jì)抑郁發(fā)生在50%的精神分裂癥患者中。當(dāng)與僅患精神分裂癥的患者相比，具 有共病抑郁的精神分裂癥患者通常存在更差的全部精神和身體健康，更低的生活質(zhì)量，更 大的社交關(guān)系的損傷，對(duì)睡眠、完成日常活動(dòng)的能力、工作能力、運(yùn)動(dòng)、社交支持和自尊的更 少滿意度。因此，抑郁癥狀加重了社會(huì)心理功能缺陷并且提高了精神病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。不像多 巴胺受體拮抗劑，式I化合物，特別是實(shí)施例1中定義的式A使得腦多巴胺活性，特別是前額 皮質(zhì)中的多巴胺活性正?；?。式I化合物，特別是實(shí)施例1中定義的式A結(jié)合5-HT 24P多巴胺 D2受體。此外，式I化合物還調(diào)節(jié)谷氨酸能磷酸化蛋白質(zhì)(Di/Glufe)和多巴胺磷酸化蛋白質(zhì) (DPPM)。與已知的抗抑郁劑相比，式I化合物還表現(xiàn)出對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體納摩爾的結(jié)合親和 力。因此，除了治療急性癥狀(例如幻覺(jué)和妄想)和殘余癥狀，式I化合物還可用于治療抑郁 和/或睡眠障礙。對(duì)于還患有抑郁的精神分裂癥患者，式I化合物特別可用于改善總體PANSS 和消極癥狀。盡管一種非典型抗精神病藥利培酮還可用于治療一些消極癥狀，但是與用式I 化合物治療基線患有抑郁的患者亞群相比，該化合物效果差（參見(jiàn)圖2和3以及實(shí)施例）。因 此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法特別可用于治療患有精神病急性和/或殘余癥狀的患者 的抑郁和/或睡眠障礙以及可用于治療患有抑郁和/或睡眠障礙的患者的精神病急性和/或 殘余癥狀。
[0203] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療殘余癥狀的方法，通過(guò)施用式I化合物 組合一種或多種其它治療劑例如抗精神病劑和/或抗抑郁劑和/或安眠劑。在這類方法中， 抗精神病劑和/或抗抑郁劑和/或安眠劑可以是式I化合物的輔助，或者式I化合物可以是抗 精神病劑和/或抗抑郁劑和/或安眠劑的輔助。本文所用的術(shù)語(yǔ)"輔助"表示與另外的藥物組 合使用，以增加治愈機(jī)會(huì)或增加第一治療的功效的任何治療。換言之，輔助治療充當(dāng)主要治 療的幫助(aid)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物用作單一療法，以治療患有精神分裂癥患 者中精神分裂癥的急性癥狀和/或殘余癥狀以及抑郁和/或睡眠障礙(例如失眠）。
[0204] 可以任選施用于需要的患者的其它治療劑包括調(diào)節(jié)GABA活性的化合物(例如增強(qiáng) 活性和促進(jìn)GABA傳遞）、GABA-B受體激動(dòng)劑、5-HT調(diào)節(jié)劑(例如5-HTu受體激動(dòng)劑、5-HT 2/^ 體拮抗劑、5_!11^受體反激動(dòng)劑等）、褪黑激素受體激動(dòng)劑、離子通道調(diào)節(jié)劑(例如阻斷劑）、 5-羥色胺-2受體拮抗劑/再攝取抑制劑(SARI s )、食欲肽受體拮抗劑、H3受體激動(dòng)劑、去甲腎 上腺素能受體拮抗劑、甘丙肽受體激動(dòng)劑、CRH受體拮抗劑、人生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素受體激動(dòng) 劑、雌激素、雌激素受體激動(dòng)劑、神經(jīng)激肽-1藥物和抗精神病藥物，例如非典型抗精神病劑， 游離或可藥用鹽形式。
[0205] 術(shù)語(yǔ)"GABA"表示γ -氨基丁酸。GABA化合物是結(jié)合GABA受體的化合物，并且包括但 不限于一種或多種多塞平、阿普唑侖、溴西泮、氧異安定、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、氟硝 西泮、氟西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、奧沙西泮、羥基安定、三唑侖、茚地普隆 (indiplon)、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎來(lái)普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己稀酸、噻加賓、 EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals)或艾司挫侖。
[0206] 其它任選的治療劑是5!11^受體拮抗劑例如酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林 (Sanof i-Aventis，法國(guó)）、普凡色林、哌馬色林(ACP-103)、MDL 100907(Sanof i-Aventis，法 國(guó)）、HY10275(Eli Lilly)、APD125(Arena Pharmaceuticals，San Diego,加拿大）或 AVE8488(Sanofi_Aventis，法國(guó)）。
[0207] 其它任選的治療劑包括苯噻啶。
[0208]其它任選的治療劑是5HT1A受體激動(dòng)劑例如瑞匹諾坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺環(huán) 酮或MN_305(MediciNova，San Diego,加拿大）。
[0209] 其它任選的化合物是褪黑激素受體激動(dòng)劑例如褪黑激素、雷美爾通（ ROZEREM? ，Takeda Pharmaceuticals，日本）、VEC_162(Vanda Pharmaceuticals , Rockville，MD)、PD_6735(Phase II Discovery)或阿戈美拉汀。
[0210] 其它任選的治療劑是離子通道阻斷劑例如拉莫三嗪、加巴噴丁或普瑞巴林。
[0211] 其它任選的治療劑是食欲肽受體拮抗劑例如食欲肽、1，3_二芳基脲、SB-334867-a (GlaxoSmithKline，英國(guó)）、GW649868(GlaxoSmithKline)或苯甲酰胺衍生物。
[0212]其它任選的治療劑是5-羥色胺-2受體拮抗劑/再攝取抑制劑（SARI)例如Org 50081 (Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法挫酬(nefazodone)、奈法挫酬（serzone)或 曲唑酮。
[0213]其它任選的治療劑是神經(jīng)激肽-1藥物例如卡索匹坦（Casopitant ) (GlaxoSmithKline)〇
[0214] 另外的治療劑的具體實(shí)例包括莫達(dá)非尼、阿莫非尼(armodafinil)、多塞平、阿普 唑侖、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯卓酸鉀(clorazepate)、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、勞拉 西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、奧沙西泮、羥基安定、三唑侖、茆地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、 扎來(lái)普隆、挫吡坦、gabaxadol、氨己稀酸、噻加賓、EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals)、艾 司挫侖、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林（Sanof i-Aventis，法國(guó)）、普凡色林、MDL 100907(Sanof i-Aventis，法國(guó)）、HY10275(Eli Lilly)、APD125(Arena Pharmaceuticals， San Diego,加拿大）、AVE8488( Sanof i-Aventis，法國(guó)）、瑞匹諾坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁 螺環(huán)酮、MN-305(MediciN〇Va，San Diego,加拿大）、褪黑激素、雷美爾通（ROZEREM?， Takeda Pharmaceuticals，日本）、VEC_162(Vanda Pharmaceuticals，Rockville，MD)、PD_ 6735(Phase II Discovery)、阿戈美拉汀、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林、食欲肽、1,3-二 芳基脈、313-334867-&(61&1〇3111；[1:111(1;[116，英國(guó)）、6￥649868(61&103111；[1:111(1;[116)、苯甲酰胺衍 生物、Org 50081 (Organon-Netherlands )、利坦色林、奈法唑酬（nefazodone)、奈法唑酬 (serzone)、曲唑酮、卡索匹坦(GlaxoSmithKline)、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普 蘭、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依地普侖、氟西汀、氟伏沙明、丙咪嗪、異卡波 肼、麥普替林、米氮平、奈法唑酮（nefazodone)、去甲替林、帕羅西汀、硫酸苯乙肼 (phenlzine sulfate)、普羅替林、舍曲林、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、氯丙 嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奮乃靜、洛沙平、美索達(dá)嗪?jiǎn)彳嵬?、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪 丙嗪、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西 酮、帕潘立酮、阿塞那平、魯拉西酮、伊潘立酮、卡利拉嗪、氨磺必利、澤坦平、舍吲哚，游離或 可藥用鹽形式。
[0215] 本發(fā)明的組合物可以包含組合的藥物以及兩種或多種分開(kāi)的藥物組合物的混合 物，其中單獨(dú)的組合物可以例如在相同或不同時(shí)間一起共施用于患者。
[0216] 另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物或包含方法A或1.1-1.50中描述的游離或可藥 用鹽形式的式I化合物的上述任意藥物組合物(組合物P. 1-P.7和組合物2以及2.1-2.17)， 其中化合物與抗氧化劑混合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的長(zhǎng)效可注射微球制劑包含抗 氧化劑。在一些實(shí)施方案中，抗氧化劑是水溶性抗氧化劑(例如抗壞血酸、硫辛酸），而在其 它實(shí)施方案中，抗氧化劑是脂溶性抗氧化劑(例如硫辛酸、維生素 E、生育酚、胡蘿卜素和酚抗 氧化劑）。在一些實(shí)施方案中，抗氧化劑是中性或弱堿性抗氧化劑。其它可能的抗氧化劑包 括催化型抗氧化劑(例如依布硒)和含金屬的抗氧化劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗氧化劑是 酚抗氧化劑，例如丁基羥基甲苯(BHT)或丁基羥基茴香醚(BHA)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗 氧化劑是BHT。
[0217] 在實(shí)踐本發(fā)明中所用的劑量當(dāng)然取決于例如所治療的具體疾病或病癥、所用的具 體式I化合物、施用方式和所需的療法而不同。除非另外說(shuō)明，否則施用的式I化合物的量 (無(wú)論作為游離堿、前藥還是鹽形式施用)表示或基于游離堿形式的式I化合物的量（即量的 計(jì)算是基于游離堿的量）。但是，在特別的實(shí)施方案中，式I化合物的劑量是基于鹽形式、例 如甲苯磺酸鹽形式的量施用。式I化合物可以通過(guò)任何合適的途徑包括口服、非腸道或透皮 施用，但優(yōu)選口服施用。作為單一療法，式I化合物可以以每天約lmg至120mg或每天lOmg至 120mg，或每天10mg至60mg，或每天10mg至40mg，或每天lmg至10mg，或每天10mg，每天20mg， 每天40mg或每天60mg，優(yōu)選每天約60mg甲苯磺酸加成鹽形式的化合物施用。其中當(dāng)施用 120mg時(shí)，優(yōu)選晚上施用。
[0218] 作為長(zhǎng)效可注射微球制劑，式I化合物的劑量取決于微球內(nèi)藥物的平均載量（以％ w/w表示)和所施用的微球劑量(mg/kg)。作為單一療法，式I化合物可以以微球施用，以提供 劑量1至50mg/kg的式I化合物，例如5至25mg/kg，優(yōu)選5-10mg/kg，例如約5mg/kg。例如通過(guò) 應(yīng)用60mg/kg劑量的微球可以提供約5mg/kg式I化合物的劑量，其中每個(gè)微球包含平均載量 約8.5w/w的式I化合物。
[0219] 方法A的式I化合物和/或其它抗精神病和/或抗抑郁劑的劑量可以與藥物批準(zhǔn)劑 量、臨床或文獻(xiàn)試驗(yàn)劑量或藥物作為單一療法所用的劑量相同或低于。例如與其它抗精神 病劑和/或抗抑郁劑組合施用的式I化合物的每日劑量為約lmg至約140mg，在另一個(gè)實(shí)施方 案中，約lmg至約120mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中，約10mg至約120mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中，約 10mg至約60mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中，約10mg至約40mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中，約20mg至約 40mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中，約lmg至約10mg，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，約60mg游離或甲苯 磺酸加成鹽形式的化合物。與式I化合物組合施用的抗精神病劑的量為約〇 . 〇 lmg至約 lOOOmg，在另一個(gè)實(shí)施方案中，約0 . lmg至約600mg，例如約lmg至約200mg，例如約lmg至約 50mg，例如約lmg至約15mg，例如約4mg。與式I化合物組合施用的抗抑郁劑的量為約0.0 lmg 至約2000mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中，約0. lmg至約200mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中，約10mg至約 200mg。在特別的實(shí)施方案中，第二治療劑是抗精神病劑利培酮，日劑量為約2mg至約4mg，并 且抗抑郁劑是舍曲林，并且舍曲林的日劑量為約20mg至1 OOmg。
[0220] 在特別的實(shí)施方案中，方法A的式I化合物和/或第二(或第三)治療劑的劑量比單 一療法時(shí)更低。因此，在特別的實(shí)施方案中，式I化合物的日劑量小于每日一次l〇〇mg，或小 于60mg，或小于40mg，或小于30mg，或小于20mg，或小于10mg。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中， 方法A的式I化合物和抗精神病劑和/或抗抑郁劑的劑量低于單一療法時(shí)單個(gè)藥物所用的劑 量。因此，在特別的實(shí)施方案中，例如，方法A包括施用⑴劑量小于每日一次100mg的式I化 合物，例如小于60mg或小于40mg;和/或(2)抗抑郁癥藥物，例如SSRI，例如舍曲林，日劑量小 于50mg，更優(yōu)選小于20mg，更優(yōu)選小于10mg，最優(yōu)選小于6mg;和/或（3)抗精神病劑，例如利 培酮，日劑量小于4mg，游離或可藥用鹽形式。
[0221] 對(duì)于治療本文公開(kāi)的障礙，其中使用持續(xù)或延遲釋放制劑以獲得更長(zhǎng)的作用時(shí) 間，相比更短作用的組合物，該劑量更高，例如高于1 -1 〇〇mg，例如25mg，50mg，100mg，500mg， lOOOmg或高于lOOOrng。在特別的實(shí)施方案中，用于持續(xù)或延遲釋放制劑的劑量方案包括最 初口服立即釋放劑量和儲(chǔ)庫(kù)釋放，以提供穩(wěn)定狀態(tài)的血藥濃度。式I化合物的作用持續(xù)時(shí)間 可以通過(guò)調(diào)節(jié)聚合物組合物來(lái)控制，即聚合物:藥物比例和微粒尺寸。其中本發(fā)明的制劑是 儲(chǔ)庫(kù)制劑時(shí)，優(yōu)選通過(guò)注射施用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，制劑是上述的長(zhǎng)效可注射微球制 劑。
[0222]本發(fā)明方法中施用的化合物可以是游離酸或游離堿或可藥用鹽形式。短語(yǔ)"可藥 用鹽"表示上述公開(kāi)的化合物的衍生物，其中母體化合物是通過(guò)制成其酸或堿鹽而被修飾。 可藥用鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基例如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽;酸性殘基例如羧酸的堿 或有機(jī)鹽等。可藥用鹽包括例如由無(wú)毒無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽或季 銨鹽。例如，這類常規(guī)無(wú)毒鹽包括衍生自無(wú)機(jī)酸的那些，所述的無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有機(jī)酸制備的鹽，所述的有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀 酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、 苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲 磺酸、乙二磺酸、草酸、羥基乙磺酸等。優(yōu)選式I化合物是甲苯磺酸加成鹽形式。
[0223] 本發(fā)明方法中所用的化合物的可藥用鹽可以由包含堿性或酸性基團(tuán)的母體化合 物通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法合成。通常，這類鹽可以通過(guò)這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)算量 的合適的酸在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)而制備;通常，優(yōu)選非水介質(zhì)例如乙醚、 乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。制備這些鹽例如無(wú)定形或結(jié)晶形式的甲苯磺酸鹽的其它細(xì) 節(jié)可以在PCT/US08/03340(TO 2008/112280)和/或TO 2009/114181 和W02011/133224中找 到。
[0224] 包含式I化合物的藥物組合物可以用常規(guī)稀釋劑或賦形劑以及蓋倫領(lǐng)域已知的技 術(shù)制備。例如化合物可以以不同劑型寬變化施用，即它們可以與多種可藥用惰性載體組合 成片劑、膠囊劑、錠劑、糖錠劑、硬糖果、散劑、噴霧劑、水混懸劑、可注射溶液劑、酏劑、糖漿 劑等。
[0225] 對(duì)于口服施用，藥物組合物可以采取例如片劑或膠囊劑形式，通過(guò)與可藥用賦形 劑例如粘合劑(例如預(yù)膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素）；填充劑(例 如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣）；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅）；崩解劑(例如 馬鈴薯淀粉或淀粉羥基乙酸鈉）；或潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉）以常規(guī)方式制備。片劑可 以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法包衣。口服施用的液體制劑可以采用例如溶液劑、糖漿劑或混懸 劑形式，或它們以干燥的產(chǎn)品存在，在使用前與水或其它合適的介質(zhì)配制。這類液體制劑可 以通過(guò)與可藥用添加劑例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪）；乳 化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水介質(zhì)(例如杏仁油、油酯或乙醇）；和防腐劑(例如對(duì)-羥 基苯甲酸甲酯或?qū)?羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)通過(guò)常規(guī)方法制備。
[0226] 對(duì)于立即釋放制劑，上述的游離或可藥用鹽形式的式I化合物可以與可藥用稀釋 劑或載體配制。對(duì)于持續(xù)或延遲釋放制劑，上述的游離或可藥用鹽形式的式I化合物可以如 上述組合物P. 1-P. 7任意一項(xiàng)描述的配制。
[0227] 在特別的實(shí)施方案中，式I化合物如下配制在膠囊劑中：
[0228]
[0229] 對(duì)于口腔施用，組合物可以采用常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。
[0230] 式I化合物可以配制成非腸道注射施用，包括應(yīng)用常規(guī)的插管技術(shù)或輸注。注射制 劑可以以單位劑型存在，例如在安瓿或多劑量容器中，并且添加防腐劑。組合物可以采用例 如在油或水介質(zhì)中的混懸劑、溶液劑或乳劑形式，并且可以包含配制試劑例如助懸劑、穩(wěn)定 劑和/或分散劑。可選擇的是，活性成分可以是粉末形式，在使用前用合適的介質(zhì)例如無(wú)菌 無(wú)熱源的水重構(gòu)。
[0231] 式I化合物還可以配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如包含常規(guī)栓劑 基質(zhì)例如可可脂或其它甘油酯。
[0232] 對(duì)于鼻內(nèi)施用或吸入施用，式I化合物是以溶液劑或混懸劑形式方便地遞送，通過(guò) 患者按壓或栗送從栗噴霧容器中遞送或以氣溶膠噴霧劑形式從加壓的容器或噴霧器中遞 送，使用合適的拋射劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合 適的氣體。在加壓的氣霧劑情況下，劑量單位可以通過(guò)提供閥遞送計(jì)量量來(lái)確定。加壓容器 或噴霧器可以包含活性化合物的溶液或混懸液。吸入器或吹入器中所用的膠囊和藥筒(例 如由明膠制備）可以配制成包含活性化合物和合適粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合 物。當(dāng)口服施用需要水混懸劑和/或酏劑時(shí)，其中必需的活性成分可以與多種甜味劑或矯味 劑、著色劑或染料組合，如果需要，也可以組合乳化劑和/或助懸劑以及連同稀釋劑例如水、 乙醇、丙二醇、甘油和其多種組合。
[0233] 將上述所有的參考的全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。
[0234] 下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)理解為限制。
[0235] 實(shí)施例1:精神分裂癥的急性及殘余癥狀的治療
[0236] 對(duì)于該實(shí)施例的目的，化合物A表示式I化合物，其中X是-N(CH3)_并且Y是-C(0)_; 甲苯磺酸鹽，除非另外說(shuō)明。進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑控制住院病人試驗(yàn)。4個(gè)治療組(arms)， 4周治療周期，進(jìn)行如下QAM給藥:60mg化合物A; 120mg化合物A;陽(yáng)性對(duì)照(4mg利培酮)和安 慰劑。主要結(jié)果是第28天根據(jù)積極和消極癥狀量表(PANSS)總得分測(cè)量與基線的變化。第二 測(cè)量發(fā)現(xiàn)主要的區(qū)分特征。
[0237] 60mg化合物A治療組接受每天一次60mg化合物A，達(dá)28天。120mg化合物A治療組在 研究第1天接受60mg化合物A，隨后接受每天一次120mg化合物，達(dá)27天。利培酮治療組在研 究第1天接受2mg利培酮，隨后接受每天一次4mg利培酮，達(dá)27天。安慰劑治療組接受每天一 次安慰劑，達(dá)28天。所有劑量是在早晨與早餐一起施用的。
[0238] 主要包含標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)DSM-IV-TR的精神分裂癥臨床診斷通過(guò)修飾的SCID-CT確認(rèn)。 篩選短暫的精神病學(xué)閱讀量表(BPRS)得分40或更高（18項(xiàng)每個(gè)得分1-7)。在下列積極項(xiàng)中 至少兩項(xiàng)的最小得分4或更高：多疑、概念紊亂、幻覺(jué)行為、不尋常的思想內(nèi)容。目前加重發(fā) 作持續(xù)不超過(guò)4周。足夠的病史和/或獨(dú)立報(bào)告者必須確認(rèn)目前的狀態(tài)是患者的加重狀態(tài)。 在最近5年內(nèi)對(duì)抗精神病治療的先前響應(yīng)定義為在記錄的加重發(fā)作期間妄想和/或幻覺(jué)在 臨床上顯著并且有記錄的降低(并且至少在進(jìn)行抗精神病治療暴露前3個(gè)月）。
[0239] 相比其它4周抗精神病試驗(yàn)平均62 %的完成率，本試驗(yàn)具有高的個(gè)體完成率 (74 % )。19 %在研究治療期期間（第1 -28天期間）中止。7 %完成28天的研究治療，但沒(méi)有跟 隨。對(duì)于60mg，試驗(yàn)顯示化合物A證明在第28天對(duì)于基線的主要終點(diǎn)總PANSS變化的抗精神 病療效：
[0240] 表 1 ? ?
[0242] 對(duì)于在基線具有顯著消極癥狀的患者（例如在基線在至少3種消極癥狀方面具有 評(píng)分為4或更高的患者），60mg化合物A定性改善了消極癥狀(參見(jiàn)圖1)。
[0243] 具有繼發(fā)于精神分裂癥的抑郁癥狀的患者亞群中，所述的患者是通過(guò)在基線（其 占本研究約16 %的患者）的抑郁(卡爾加里精神分裂癥抑郁量表，CDSS，得分> 6)的分割評(píng) 分來(lái)測(cè)定，60mg化合物A顯著降低抑郁，如⑶SS所測(cè)量的(p = 0.044) jOmg化合物A還顯著改 善總的PANSS(參見(jiàn)圖2)和消極癥狀(參見(jiàn)圖3)。
[0244] 相比安慰劑，60mg化合物A還顯示出顯著改善親社會(huì)PANSS因子相對(duì)于基線的變化 (參見(jiàn)圖4)。
[0245] 實(shí)施例2-10:制備長(zhǎng)效可注射微球制劑
[0246] 實(shí)施例2:制備化合物A游離堿的PLGA(PLA/PLG = 75/25，0 · 32-0 · 44dl/g)微球(批 次A)
[0247] 對(duì)于實(shí)施例2-10的目的，化合物A表示游離堿形式的式I化合物，其中X是-N(CH3)_ 并且Y是-c(o)-。
[0248] 將在400mL去離子水中的2g聚（乙烯醇）（PVA，87-89 %水解的，典型的分子量13， 000-23,000)在水浴超聲儀中超聲5-10分鐘，然后過(guò)濾，得到0.5%?￥4水溶液。將濾液轉(zhuǎn)移 到500mL平底燒瓶中。將0.80g化合物A和 1.2g PLGA聚合物(PLA/PLG = 75/25，0.32-0.44dl/ g，酸末端基團(tuán)）溶于15mL二氯甲烷中。將該溶液在劇烈攪拌下滴加到0.5%PVA水溶液中。使 用機(jī)械頂部攪拌器，并且加入過(guò)程中的攪拌速度為約700ppm。完成加入后，將混合物以該速 度攪拌1小時(shí)，然后以約550ppm攪拌4小時(shí)。整個(gè)過(guò)程中應(yīng)用氬氣流，以促進(jìn)二氯甲烷從水溶 液中蒸發(fā)。尺寸為75μπι的微篩疊加在20μπι微篩的上面。將混懸液緩慢倒入疊加的微篩上，然 后用水洗滌至少5次。將在20μηι微篩上收集的微球轉(zhuǎn)移到含有去離子水的50mL fa 1 con管 中，然后冷凍干燥，得到1.43g化合物A PLGA微球，尺寸分布20-60μπι。獲得的微球中藥物含 量為37.5%，通過(guò)HPLC測(cè)量。該制劑的最初載量是40% (基于1.2g PLGA聚合物中0.8g游離 堿化合物A計(jì)算）。藥物包埋(entrapment)效率為93.8%。
[0249] 實(shí)施例3:制備化合物A游離堿的PLGA(PLA/PLG = 75/25，0 · 32-0 · 44dl/g)微球(批 次B)
[0250] 該批次的化合物A PLGA微球是用類似于實(shí)施例2描述的方法制備，除了整個(gè)過(guò)程 中用滅菌水替代去離子水，并且接觸微球的所有實(shí)驗(yàn)室器具是滅菌的。獲得1.49g化合物A PLGA微球，尺寸分布20-50μπι。獲得的微球中藥物含量為38 %，通過(guò)HPLC測(cè)量。該批次的最初 藥物載量為40 %，藥物包埋效率為85.8 %。
[0251] 實(shí)施例4:制備化合物Α游離堿的？11^(?1^/?1^ = 75/25,0.89(11/^)微球(批次〇
[0252] 將在4001^滅菌水中的28聚（乙烯醇）（？￥4,87-89%水解的，典型的分子量13,000-23，000)在水浴超聲儀中超聲5-10分鐘，然后過(guò)濾，得到0.5 %PVA水溶液。將濾液轉(zhuǎn)移到 500mL平底燒瓶中。在超聲下，將0.80g化合物A和1.2g PLGA聚合物（PLA/PLG = 75/25， 0. 89dl/g;MW:159,000d，酯末端基團(tuán)）溶于16mL二氯甲烷中。在劇烈攪拌下，將該溶液滴加 到O. 5%PVA水溶液中。使用機(jī)械頂部攪拌器，并且加入過(guò)程中的攪拌速度為~700ppm。完成 加入后，將混合物以該速度攪拌1小時(shí)，然后以約550ppm攪拌4小時(shí)。整個(gè)過(guò)程中應(yīng)用氬氣 流，以促進(jìn)二氯甲烷從水溶液中蒸發(fā)。尺寸為75μπι的微篩疊加在20μπι微篩的上面。將混懸液 緩慢倒入疊加的微篩上，然后用水洗滌至少5次。將在20μπι微篩上收集的微球轉(zhuǎn)移到含有去 離子水的50mL falcon管中，然后冷凍干燥，得到0.78g化合物A PLGA微球，尺寸分布20-70μ m。獲得的微球中藥物含量為36%，通過(guò)HPLC測(cè)量。該制劑的最初載量是40% (基于1.2g PLGA聚合物中0.8g化合物A游離堿計(jì)算）。藥物包埋效率為90 %。
[0253] 實(shí)施例5:制備化合物A游離堿的PLGA(PLA/PLG = 75/25,0.68dl/g)微球(批次D)
[0254] 該批次的化合物A PLGA微球是用類似于實(shí)施例4描述的方法制備，除了在微球制 備中使用新型PLGA聚合物(？1^斤1^ = 75/25;0.68(11/^;11:113,000(1;酸末端基團(tuán)）。獲得 1. llg化合物A PLGA微球，尺寸分布25-75μπι。獲得的微球中藥物含量為36%，通過(guò)HPLC測(cè) 量。該批次的最初藥物載量為40 %，并且藥物包埋效率為90 %。
[0255] 實(shí)施例6:制備化合物Α游離堿的PLGA(PLA/PLG = 75/25,0.68dl/g)微球(批次Ε)
[0256] 該批次的PLGA微球是用類似于實(shí)施例4描述的方法制備，除了在微球制備中使用 不同類型的PLGA聚合物(PLA/PLG = 75/25 ;0.68dl/g ;MW: 113，000d;酸末端基團(tuán)）和孔尺寸 75μπι的微篩。獲得0.25g化合物A PLGA微球，尺寸分布75-1 ΙΟμπι。獲得的微球中藥物含量為 37%，通過(guò)HPLC測(cè)量。該批次的最初藥物載量為40 %，并且藥物包埋效率為93 %。
[0257] 實(shí)施例7:制備化合物Α游離堿的PLGA(PLA/PLG = 75/25,0.68dl/g)微球(批次F)
[0258] 該批次的化合物A PLGA微球是用類似于實(shí)施例4描述的方法制備，除了在微球制 備中使用新型PLGA聚合物(PLA/PLG = 75/25; 0.68dl/g;Mff: 113，000d;酸末端基團(tuán)）以及分 別使用孔尺寸53μπι和106μπι的微篩。獲得1.22g PLGA微球，尺寸分布52-101μπι。獲得的微球 中藥物含量為37%，通過(guò)HPLC測(cè)量。該批次的最初藥物載量為40%，并且藥物包埋效率為 93%〇
[0259] 實(shí)施例7-Α:制備化合物Α游離堿的PLGA(PLA/PLG = 75/25,0.32-0.44dl/g)微球 (批次F)
[0260] 將在4001^滅菌水中的28聚（乙烯醇）（？￥六，87-89%水解的，典型的分子量13,000-23，000)在水浴超聲儀中超聲5-10分鐘，然后過(guò)濾，得到0.5 %PVA水溶液。將濾液轉(zhuǎn)移到 500mL平底燒瓶中。在超聲下，將0.40g化合物A和2. lg PLGA聚合物(？1^/?1^ = 75/25;0.32-0.44dl/g;酸末端基團(tuán)）溶于21mL二氯甲烷中。在劇烈攪拌下，將該溶液滴加到0.5%PVA水 溶液中。使用機(jī)械頂部攪拌器，加入過(guò)程中的攪拌速度為~500ppm。完成加入后，將混合物 以約500ppm攪拌5小時(shí)。整個(gè)過(guò)程中應(yīng)用氬氣流，以促進(jìn)二氯甲烷從水溶液中蒸發(fā)。尺寸為 75μηι的微篩疊加在30μηι微篩的上面。將混懸液緩慢倒入疊加的微篩上，然后用水洗滌至少5 次。將在30μπι微篩上收集的微球轉(zhuǎn)移到1/4οζ玻璃瓶中，然后真空干燥，得到1.43g化合物A 游離堿PLGA微球，尺寸分布25-70μπι。獲得的微球中藥物含量為8.5 %，通過(guò)HPLC測(cè)量。該制 劑的最初載量是16% (基于2. lg PLGA聚合物中的0.4g化合物Α游離堿計(jì)算的）。藥物包埋效 率為53%。
[0261] 實(shí)施例8:制備化合物B游離堿的PLGA(PLA/PLG = 75/25,0.68dl/g)微球(批次G)
[0262] 對(duì)于本實(shí)施例的目的，化合物B表示式I化合物，其中X是-N(CH3)_并且Y是-CH (0H)-。將在400mL去離子水中的2g聚（乙烯醇）（PVA，87-89%水解的，典型的分子量13,000-23，000)在水浴超聲儀中超聲5-10分鐘，然后過(guò)濾，得到0.5 %PVA水溶液。將濾液轉(zhuǎn)移到 500mL平底燒瓶中。將0.80g化合物B和 1.2g PLGA聚合物(PLA/PLG = 75/25，0.32-0.44dl/g; 酸末端基團(tuán)）溶于15mL二氯甲烷中。在劇烈攪拌下，將該溶液滴加到0.5%PVA水溶液中。使 用機(jī)械頂部攪拌器，并且加入過(guò)程中的攪拌速度為約700ppm。完成加入后，將混合物以該速 度攪拌1小時(shí)，然后以約550ppm攪拌4小時(shí)。整個(gè)過(guò)程中應(yīng)用氬氣流，以促進(jìn)二氯甲烷從水溶 液中蒸發(fā)。尺寸為75μπι的微篩疊加在20μπι微篩的上面。將混懸液緩慢倒入疊加的微篩上，然 后用水洗滌至少5次。將在20μηι微篩上收集的微球轉(zhuǎn)移到含有去離子水的50mL fa 1 con管 中，然后冷凍干燥，得到1.36g化合物B游離堿PLGA微球，尺寸分布13-60μπι。獲得的微球中藥 物含量為29 %，通過(guò)HPLC測(cè)量。該制劑的最初載量是40 % (基于1.2g PLGA聚合物中的0.8g 化合物B游離堿計(jì)算的）。藥物包埋效率為72.5%。
[0263] 實(shí)施例9:長(zhǎng)效可注射微球的載量測(cè)定
[0264] 將約5mg微球溶于10mL的1: 2v/v二氯甲烷/乙腈混合物中。將lmL溶液轉(zhuǎn)移到1 · 5mL 微管中，并且使用Savant Speed Vac除去溶劑;然后將殘留物在95%乙腈/5%水中重構(gòu)。過(guò) 濾該溶液(Waters 0.2μπι尼龍注射過(guò)濾器），并且測(cè)量是通過(guò)配備PDA UV吸光度檢測(cè)器(在 314nm處）的Waters Acquity UPLC進(jìn)行，一式三份。流動(dòng)相是含有v/v 0.1%甲酸的梯度乙 腈-水。使用Waters Acquity UPLC HSS T3(2.1X50mm)柱，流速0.3mL/分鐘。制備包括約 0.1 -0.7mg/mL預(yù)計(jì)的化合物A濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線。
[0265] 藥物載量如下測(cè)定:藥物載量百分?jǐn)?shù)=100 X (10 X過(guò)濾的溶液的濃度)/所用微球 的重量。結(jié)果以平均值土SD報(bào)告。
[0266] 實(shí)施例10:長(zhǎng)效可注射微球的藥物釋放測(cè)定
[0267] 微球藥物釋放試驗(yàn)是在含有10mM抗壞血酸的0.1M磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中進(jìn)行。 將含有已知量的藥物（約30mg)的微球混懸液放置再生的纖維素膜透析裝置(Float-a-Lyzer)中。將Float-a-Lyzer放在含有40mL緩沖液的45-mL falcon管中，釋放介質(zhì)維持在37 °C，并且在爐中以lOOrpm水平振搖。在預(yù)設(shè)的時(shí)間間隔點(diǎn)用新鮮溶液替換緩沖液。釋放介質(zhì) 中的藥物含量是通過(guò)UPLC使用314nm處的UV-vis吸光度測(cè)定，標(biāo)準(zhǔn)曲線是用已知濃度的 ΙΤΙ07(3 ~30yg/mL)繪制。
[0268] 實(shí)施例11:長(zhǎng)效可注射微球的藥物代謝動(dòng)力學(xué)
[0269]對(duì)于體內(nèi)表征，測(cè)定體內(nèi)藥物釋放(藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究）。制劑的藥物代謝動(dòng)力 學(xué)是在成年雄性Sprague-Dawley大鼠中研究。在大鼠（N=12/試驗(yàn)）肩胛內(nèi)皮下注射化合物 A游離堿的混懸液（2mL/kg)，所述的化合物A游離堿配制在生物可降解的PLGA微球中（約 60mg/只大鼠），所述的微球混懸于含有0.1 %吐溫-20的0.5%低粘度羧甲基纖維素的無(wú)菌 鹽水溶液中。注射后在特別的時(shí)間點(diǎn)（即24小時(shí)至28天），測(cè)試大鼠 （N = 2或3/時(shí)間點(diǎn)）的5-HT2A激動(dòng)劑-誘導(dǎo)（由于化合物A循環(huán)水平）的頭部顫搐行為，作為5-HT2A詰抗劑活性的功能 指示。對(duì)于這些測(cè)量，大鼠腹膜內(nèi)注射體積2mL/kg的2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（D0I) (2.5!1^/1^)。5分鐘后觀察到大鼠刻板的頭部顫搐行為，其是手工計(jì)數(shù)和記錄的。在特別的 時(shí)間點(diǎn)（即注射制劑后24小時(shí)-28天)斷頭處死大鼠，并且采集軀干血和腦組織，使用HPLC-MS/MS方法分析化合物A及其已知的代謝物(化合物B)水平。
[0270] 使用上述描述的或類似上述的方法，分析多種長(zhǎng)效可注射微球制劑中式I化合物 (其中X是_N(CH3)并且Y是-C(0)_)的體內(nèi)釋放特性(化合物A游離堿）。下表中概括了結(jié)果。 表2顯示LAI微球制劑2-7和7A的物理特性。粒度分布是用顯微照相術(shù)測(cè)定的。
[0271] 表2
[0272]
[0273]
[0274] 實(shí)際藥物載量描述了微球中化合物六的％重量/重量。微球以60mg/kg或30mg/kg給 動(dòng)物施用。表2中化合物A的劑量表示給動(dòng)物施用的藥物的量(實(shí)際藥物載量X微球劑量）。 大鼠皮下注射后在第1天、第3天、第7天、第10天、第14天和第21天測(cè)量化合物A和化合物A的 主要代謝物(化合物B)的血漿和腦水平。表3顯示了結(jié)果。
[0275] 表 3
[0276]
[0277] 預(yù)料不到地觀察到使用更低微球載量獲得優(yōu)異的釋放特性（延長(zhǎng)釋放）。載量 8.5 %重量的微球制劑(實(shí)施例7-A)獲得釋放特性為在第7天腦藥物水平峰值，研究的第21 天可測(cè)量水平的藥物(第21天腦水平llng/mL)。相反，更高藥物載量的微球?qū)е赂绲乃幬?釋放峰值，在研究第10天后沒(méi)有可測(cè)量水平的藥物或低水平的藥物被維持。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 治療殘余癥狀的方法，該方法包括給需要的患者施用有效量的式I化合物：其中： X是-〇-、-NH-或-N(CH3)-; Y 是-0-、-(：(化）（(^)-、-(：(1?3)(0虹）或-(：(0)-;并且 化是-Cl-6烷基(例如甲基)或-C(0)-Cl-21烷基（例如-C(0)-Cl-5烷基、-C(0)-C6-化烷基或- C(0)-Cl6-21烷基），優(yōu)選所述的烷基是直鏈的，任選飽和的或不飽和的，并且任選被一個(gè)或多 個(gè)徑基或Cl-22烷氧基(例如乙氧基)取代，例如Rl是-C ( 0 ) -C6烷基、-C ( 0 ) -C7烷基、-C(0) -C9燒 基、-C(0)-C11烷基、-C(0)-Ci3烷基或-C(0)-Ci5烷基，其中運(yùn)類化合物水解形成天然或非天 然的、飽和的或不飽和的脂肪酸的殘基，例如化合物水解一方面形成徑基化合物，并且另一 方面形成辛酸、癸酸、十二酸、十四酸或十六酸）； 化是Η或-Ci-6烷基(例如甲基）；并且 化是Η或-Ci-6烷基(例如甲基）； 游離或可藥用鹽形式。2. 權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物是化合物，其中： X是-〇-、-NH-或-N(CH3)-; Y 是-0-、-(：化）（(^)-、-(：化）（0化）或-(：(0)-;并且 Ri 是-C(0)-Ci-2i 烷基（例如-C(0)-Ci-5 烷基、-C(0)-C6-i5 烷基或-C(0)-Ci6-2i 烷基），優(yōu)選 所述的烷基是直鏈的，任選飽和的或不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)徑基或Cl-22烷氧基 (例如乙氧基)取代，例如化是-C(0)-C6烷基、-C(0)-C7烷基、-C(0)-C9烷基、-C(0)-Cii烷基、- C(0)-Ci3烷基或-C(0)-Ci5烷基，其中運(yùn)類化合物水解形成天然或非天然的、飽和的或不飽 和的脂肪酸的殘基，例如化合物水解一方面形成徑基化合物，并且另一方面形成辛酸、癸 酸、十二酸、十四酸或十六酸）， 游離或可藥用鹽形式。3. 權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物選自式I化合物，其中： X 是-0-并且 Y 是-(ΧΗΚΟΗ)-， X 是-ΝΗ-并且 Υ 是-(ΧΗΚΟΗ)-， X是-N(C出）-并且Υ是-(ΧΗ) (OH)-， X是-0-并且Y是-c(o)-， X是-0-并且Y是-0-， X是-N(c出)-并且Y是-c(0)-， X是-N(C出)-并且Y是-0-， X 是-NH-并且 Y 是-C(0)-， X是-NH-并且Υ是-0-， X是-N(C出)-并且Υ是-(ΧΗ) (ORi)， X是-NH-并且Υ是-C化）（0化），或 X 是-0-并且 Y 是-(XHKORi); X 是-0-并且 Y 是-C(C出）（OH)-， X是-NH-并且 Y是 C(C出）（OH)-， X是-N(C出)-并且Y是C(C出）（OH)-。4. 權(quán)利要求1的方法，其中X是-N(C出)-并且Y是-C(0)-或-(ΧΗΚΟΗ)。5. 上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其中患者遭受精神病，例如精神分裂癥、妄想性障 礙、具有精神病的重癥抑郁、具有精神病癥狀的雙相性精神障礙、短時(shí)精神病性精神障礙、 精神分裂樣障礙、分裂情感性障礙或者醫(yī)療條件或物質(zhì)使用導(dǎo)致的精神病，優(yōu)選患者遭受 精神分裂癥的殘余癥狀。6. 上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其中所述的殘余癥狀選自消極癥狀，例如感情遲純、 情感病理學(xué)退隱、關(guān)系冷漠、被動(dòng)或淡漠社交病理學(xué)退隱、抽象思維困難、缺乏自發(fā)和流利 的交談W及刻板的思維;常規(guī)的精神病理學(xué)癥狀例如身體關(guān)注、焦慮、有罪感、緊張、裝相和 做作的舉止、抑郁、運(yùn)動(dòng)延遲、不合作、不尋常的想法、方向障礙、注意力不集中、缺乏判斷和 桐察力、意志障礙、沖動(dòng)控制差、屯、事重重和主動(dòng)社交回避;認(rèn)知損傷和睡眠障礙（例如失 眠）。7. 上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括施用一種或多種其它治療劑，例如另 外的抗精神病劑和/或抗抑郁劑和/或安眠劑。8. 權(quán)利要求7的方法，其中一種或多種其它治療劑選自抗抑郁劑，例如調(diào)節(jié)GABA活性 (例如增強(qiáng)活性并且便于GABA傳輸)的化合物、GABA-B激動(dòng)劑、5-HT調(diào)節(jié)劑(例如5-HTla激動(dòng) 劑、5-肌姑括抗劑、5-肌^1反激動(dòng)劑等）、稱黑激素激動(dòng)劑、離子通道調(diào)節(jié)劑(例如阻斷劑）、 5-徑色胺-2括抗劑/再攝取抑制劑(SARIs)、食欲膚受體括抗劑、冊(cè)激動(dòng)劑、去甲腎上腺素能 括抗劑、甘丙膚激動(dòng)劑、C畑括抗劑、人生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素激動(dòng)劑、雌激素、雌激素激動(dòng)劑、 神經(jīng)激膚-1藥物;和抗精神病劑，例如非典型抗精神病劑，游離或可藥用鹽形式。9. 權(quán)利要求7或8的方法，其中一種或多種其它治療劑選自莫達(dá)非尼、阿莫非尼、多塞 平、阿普挫侖、漠西泮、氯己占、氯硝西泮、氯卓酸鐘、地西泮、氣硝西泮、氣西泮、勞拉西泮、 咪達(dá)挫侖、硝西泮、奧沙西泮、徑基安定、Ξ挫侖、巧地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎來(lái) 普隆、挫化坦、gabaxadol、氨己締酸、嚷加賓、EVT 2〇UEvotec曲armaceuticals)、艾司挫 侖、酬色林、利培酬、依利色林、氣利色林(Sanofi-Aventis，法國(guó)）、普凡色林、Μ化100907 (Sanof i-Aventis，法國(guó)）、肌10275化li Lilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals，San Diego，加拿大）、AVE8488(Sanof i-Avent is，法國(guó)）、瑞匹諾坦、沙立佐坦、依他匹隆、下螺環(huán) 酬、MN-305(MediciNova，SanDiego，加拿大）、稱黑激素、雷美爾通（ROZEREM?, Takeda Pharmaceuticals,日本）、VEC-162(化nda Pha;rmaceuticals，Rockville，MD)、PD- 6735(Phase II Discove巧）、阿戈美拉汀、拉莫Ξ嗦、加己噴下、普瑞己林、食欲膚、1，3-二 芳基脈、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，英國(guó)）、GW649868(GlaxoSmithKline)、苯甲酯胺衍 生物、Org 50081 (Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法挫酬（nefazodone)、奈法挫酬 (serzone)、曲挫酬、卡索匹坦(GlaxoSmithKline)、阿米替林、阿莫沙平、安非他酬、西獻(xiàn)普 蘭、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依地普侖、氣西汀、氣伏沙明、丙咪嗦、異卡波 阱、麥普替林、米氮平、奈法挫酬(nefazodone)、去甲替林、帕羅西汀、硫酸苯乙阱、普羅替 林、舍曲林、反苯環(huán)丙胺、曲挫酬、曲米帕明、文拉法辛、氯丙嗦、氣贓晚醇、氣贓利多、氣奮乃 靜、洛沙平、美索達(dá)嗦嗎巧酬、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗦丙嗦、硫利達(dá)嗦、替沃嚷噸、Ξ氣 拉嗦、氯氮平、阿立贓挫、奧氮平、哇硫平、利培酬、齊拉西酬、帕潘立酬、阿塞那平、魯拉西 酬、伊潘立酬、卡利拉嗦、氨橫必利、澤坦平、舍嗎I噪，游離或可藥用鹽形式。10. 權(quán)利要求7-9任意一項(xiàng)的方法，其中施用式I化合物是施用一種或多種其它治療劑 例如抗精神病劑和/或抗抑郁劑和/或安眠劑的輔助。11. 權(quán)利要求7-10任意一項(xiàng)的方法，其中一種或多種其它治療劑是抗精神病劑，選自氯 丙嗦、氣贓晚醇、氣贓利多、氣非那嗦、洛沙平、美索達(dá)嗦嗎巧酬、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉 嗦丙嗦、硫利達(dá)嗦、替沃嚷噸、立氣拉嗦、氯氮平、阿立贓挫、奧氮平、哇硫平、利培酬、齊拉西 酬、帕潘立酬、阿塞那平、魯拉西酬、伊潘立酬、卡利拉嗦、氨橫必利、佐替平、舍嗎I噪，游離或 可藥用鹽形式。12. 權(quán)利要求7-11任意一項(xiàng)的方法，其中施用一種或多種其它治療劑例如抗精神病劑 和/或抗抑郁劑和/或安眠劑是施用式I化合物的輔助。13. 權(quán)利要求7-12任意一項(xiàng)的方法，其中一種或多種其它治療劑是抗抑郁劑，選自阿米 替林、阿莫沙平、安非他酬、西獻(xiàn)普蘭、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依地普侖、氣 西汀、氣伏沙明、丙咪嗦、異卡波阱、麥普替林、米氮平、奈法挫酬(nefazodone)、去甲替林、 帕羅西汀、硫酸苯乙阱、普羅替林、舍曲林、反苯環(huán)丙胺、曲挫酬、曲米帕明和文拉法辛的一 種或多種。14. 權(quán)利要求7-13任意一項(xiàng)的方法，其中一種或多種其它治療劑是抗抑郁劑，選自選擇 性5-徑色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-^色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)和Ξ環(huán) 抗抑郁劑。15. 權(quán)利要求14的方法，其中抗抑郁劑是SSRI。16. 上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其中式I化合物是作為組合物口服施用的，所述的 組合物包含可藥用稀釋劑或載體，作為口服單元?jiǎng)┬停涫瞧瑒┗蚰z囊劑。17. 上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其中式I化合物的有效量是每日劑量為約Img至約 140mg〇18. 上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其中式I化合物的有效量是每日劑量為約lOmg至約 120mg〇19. 上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其中式I化合物的有效量是每日劑量為約20mg至約 60mg〇20. 上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其中式I化合物的有效量是每日劑量為約20mg、約 40mg 或約 60mg。21. 上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其中患者對(duì)另外的抗精神病劑或抗精神病劑的組 合的治療沒(méi)有足夠的響應(yīng)。22. 權(quán)利要求21的方法，其中患者對(duì)一種或多種抗精神病劑的治療沒(méi)有響應(yīng)，所述的抗 精神病劑選自氯丙嗦、氣贓晚醇、氣贓利多、氣非那嗦、洛沙平、美索達(dá)嗦嗎巧酬、奮乃靜、匹 莫齊特、丙氯拉嗦丙嗦、硫利達(dá)嗦、替沃嚷噸、Ξ氣拉嗦、氯氮平、阿立贓挫、奧氮平、哇硫平、 利培酬、齊拉西酬、帕潘立酬、阿塞那平、魯拉西酬、伊潘立酬、卡利拉嗦、氨橫必利、佐替平、 舍嗎I噪。23. 權(quán)利要求22的方法，其中患者對(duì)利培酬治療沒(méi)有響應(yīng)。24. 上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的方法，其中式I化合物配制成持續(xù)或延遲釋放制劑。25. 權(quán)利要求24的方法，其中持續(xù)或延遲釋放制劑是長(zhǎng)效可注射微球制劑。26. 治療殘余癥狀的方法，該方法包括給需要的患者施用長(zhǎng)效可注射組合物，所述的組 合物包含含有簇酸或簇酸末端基團(tuán)的75:25PLA/PLG的PLGA基質(zhì)和有效量的式I化合物：其中： X是-〇-、-NH-或-N(CH3)-; Y 是-0-、-(：(化）（(^)-、-(：(1?3)(0虹）或-(：(0)-;并且 化是Ci-6烷基（例如甲基）或-C (0) -Ci-21烷基（例如-C (0) -Ci-5烷基、-C (0) -C6-化烷基或-C (0)-Cl6-21烷基），優(yōu)選所述的烷基是直鏈的，任選飽和的或不飽和的，并且任選被一個(gè)或多 個(gè)徑基或Cl-22烷氧基(例如乙氧基)取代，例如Rl是-C ( 0 ) -C6烷基、-C ( 0 ) -C7烷基、-C(0) -C9燒 基、-C(0)-C11烷基、-C(0)-Ci3烷基或-C(0)-Ci5烷基，其中運(yùn)類化合物水解形成天然或非天 然的、飽和的或不飽和的脂肪酸的殘基，例如化合物水解一方面形成徑基化合物，并且另一 方面形成辛酸、癸酸、十二酸、十四酸或十六酸）； 化是Η或-Ci-6烷基(例如甲基）；并且 化是Η或-Ci-6烷基(例如甲基）； 游離或可藥用鹽形式。27. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)中描述的游離或可藥用鹽形式的式I化 合物，其與可藥用稀釋劑或載體混合或組合，用于治療權(quán)利要求1-25任意一項(xiàng)的殘余癥狀。28. 權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)中描述的式I化合物在制備用于治療權(quán)利要求1-25任意一項(xiàng) 的殘余癥狀的藥物中的用途。29. 長(zhǎng)效可注射組合物，其包含含有簇酸或簇酸末端基團(tuán)的75: 25PLA/PLG的化GA基質(zhì) 和有效量的式I化合物，例如上述游離或可藥用鹽形式的組合物1或組合物2.1的任意一項(xiàng) 等。30. 權(quán)利要求29的長(zhǎng)效可注射組合物，其中分散、溶解或包裹在每個(gè)微球中的式I化合 物的量平均為約5 %重量至約50 %重量，例如約10 %重量至約50 %重量，或約20 %重量至約 40%重量，或約30%重量至約40%重量，或例如約8.5%重量，或約16%重量，或約30%重 量，或約35 %重量，或約40 %重量。
【文檔編號(hào)】A61K31/4985GK105939712SQ201480074647
【公開(kāi)日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2014年12月3日
【發(fā)明人】K·瓦諾維爾, 李鵬, S·梅特斯, R·戴維斯, L·P·文諾格勒
【申請(qǐng)人】細(xì)胞內(nèi)治療公司