用于角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變的治療劑或預(yù)防劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了對(duì)角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變有效且安全的預(yù)防和治療藥品或補(bǔ)充劑。具體而言，本發(fā)明提供了一種用于角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變的治療劑或預(yù)防劑，其特征在于包含如下物質(zhì)作為活性成分：二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸、含有所述脂肪酸作為組成脂肪酸的甘油酯或磷脂，或所述脂肪酸的低級(jí)醇酯。優(yōu)選的是，治療劑或預(yù)防劑以精制魚油或精制磷蝦油的形式包含EPA和/或DHA。當(dāng)以EPA和/或DHA或其酯的總量計(jì)，每日攝取約50mg至5,000mg劑量的所述治療劑或預(yù)防劑時(shí)，可減輕角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變，或者可以恢復(fù)眼淚量。
【專利說明】
用于角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變的治療劑或預(yù)防劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及諸如角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變等眼病的治療和預(yù)防，所述角 膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變是由下列因素引起的：由于干眼、隱形眼鏡和眼瞼內(nèi)倒長睫 毛產(chǎn)生的刺激、結(jié)膜結(jié)石、病毒性結(jié)膜炎和過敏性結(jié)膜炎。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著個(gè)人電腦、手機(jī)等的普及，患眼疲勞或感覺眼睛有某種不適的人數(shù)正在增加。 特別是，對(duì)于隱形眼鏡的使用者，因凝視屏幕而造成不適（如眼干和砂礫感）的主訴病例越 來越多。眼干(也就是干眼病)作為所述癥狀的原因引起了人們的關(guān)注。
[0003] 干眼病是由于淚液減少或性質(zhì)改變而在眼睛表面上產(chǎn)生病變的疾病，因此由于淚 量的降低而造成眼睛發(fā)干并容易損傷，并且使得隱形眼鏡使用困難。
[0004] 根據(jù)2006年干眼病協(xié)會(huì)(Dry Eye Society)對(duì)于干眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)確認(rèn)存在 如下全部三項(xiàng)癥狀時(shí)，則診斷為干眼?。鹤杂X癥狀(通過VAS測試對(duì)疼痛和干燥進(jìn)行評(píng)價(jià)）； 淚液異常(通過淚液膜破壞時(shí)間或SchirmeH式驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)）；以及角膜和結(jié)膜病變(通過熒 光素染色或孟加拉玫瑰紅染色進(jìn)行評(píng)價(jià)），當(dāng)確認(rèn)存在其中兩項(xiàng)癥狀時(shí)，則懷疑為干眼病。
[0005] 生理鹽水滴眼液和粘性滴眼液（例如硫酸軟骨素）被用作干眼病的對(duì)癥治療。此 外，一種治療涉及到封閉淚液排出口，以便讓淚液盡可能長時(shí)間地留在眼睛表面上。
[0006] 除了干眼病之外，由于隱形眼鏡和眼瞼內(nèi)倒長睫毛產(chǎn)生的刺激、結(jié)膜結(jié)石、病毒性 結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎等還可能會(huì)導(dǎo)致在角膜上皮和/或結(jié)膜上皮上產(chǎn)生細(xì)小的傷痕。
[0007] 專利文獻(xiàn)1中描述了用于干眼病的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，其包括合并使用富含GLA的亞麻籽 油、二十碳五烯酸（以下稱為EPA)和/或二十二碳六烯酸（以下稱為DHA)。非專利文獻(xiàn)1描述 了必需脂肪酸對(duì)于干眼病的效果。
【背景技術(shù)】 [0008] 文獻(xiàn)
[0009] 專利文獻(xiàn)
[0010] 專利文獻(xiàn)1:日本未審查專利申請(qǐng)公開(PCT申請(qǐng)的翻譯)No.2005-535733
[0011] 非專利文獻(xiàn)
[0012] 非專利文獻(xiàn)1: "干眼病治療中的必需脂肪酸（Essential Fatty Acids in the Treatment of Dry Eye)"，The Ocular Surface，8(l)，18_28頁，2010。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明要解決的問題
[0014] 干眼病即使在不嚴(yán)重時(shí)也會(huì)損害日常生活的舒適度。本發(fā)明的目標(biāo)是研究導(dǎo)致干 眼病的原因并提供一種安全的治療方法，而不用擔(dān)心不是對(duì)癥治療的副作用。
[0015] 解決問題的手段
[0016] 在對(duì)n-3脂肪酸缺乏小鼠的深入研究中，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)n-3脂肪酸缺乏小鼠 的眼淚量減少，推測n-3脂肪酸與眼淚量有關(guān)。此外，本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，通過給n-3月旨 肪酸缺乏小鼠施用具有高含量EPA和DHA(其為n-3脂肪酸）的精制魚油，可以使眼淚量恢復(fù) 到正常水平，從而完成了本發(fā)明。
[0017] 本發(fā)明概括為（1)至（7)所述的用于角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變的治療劑 和/或預(yù)防劑以及(8)至（13)所述的眼淚量恢復(fù)劑。
[0018] (1)一種用于角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變的治療劑和/或預(yù)防劑，包含EPA 和/或DHA或其酯作為活性成分。
[0019] (2)(1)所述的治療劑和/或預(yù)防劑，其中所述角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變是 由以下因素構(gòu)成的組中的任意一者所引起的病變：由于干眼病、隱形眼鏡和眼瞼內(nèi)倒長睫 毛產(chǎn)生的刺激、結(jié)膜結(jié)石、病毒性結(jié)膜炎和過敏性結(jié)膜炎。
[0020] (3)(1)或(2)所述的治療劑和/或預(yù)防劑，其中以甘油酯、低級(jí)醇酯、磷酸酯或精制 魚油的形式包含EPA和/或DHA的酯。
[0021] (4)(1)至(3)中的任一項(xiàng)所述的治療劑和/或預(yù)防劑，其目的為每日攝取總計(jì)至少 約50mg至5，OOOmg的二十碳五稀酸和/或二十二碳六稀酸或其酯。
[0022] (5)(1)至(3)中任一項(xiàng)所述的治療劑和/或預(yù)防劑，其目的為每日攝取總計(jì)至少約 300mg至3，OOOmg的二十碳五稀酸和/或二十二碳六稀酸或其酯。
[0023] (6)(1)至(3)中任一項(xiàng)所述的治療劑和/或預(yù)防劑，其目的為每日攝取總計(jì)至少約 1，OOOrng至2，OOOrng的二十碳五稀酸和/或二十二碳六稀酸或其酯。
[0024] (7)(1)至(6)中任一項(xiàng)所述的治療劑和/或預(yù)防劑，還包含生育酚作為抗氧化劑。
[0025] (8)-種眼淚量恢復(fù)劑，包含EPA和/或DHA或其酯作為活性成分。
[0026] (9)(8)所述的眼淚量恢復(fù)劑，其中以甘油酯、低級(jí)醇酯、磷酸酯或精制魚油的形式 包含EPA和/或DHA的酯。
[0027] (10) (8)或（9)所述的眼淚量恢復(fù)劑，其目的為每日攝取總計(jì)至少約50mg至5， OOOrng的二十碳五稀酸和/或二十二碳六稀酸或其酯。
[0028] (11) (8)或（9)所述的眼淚量恢復(fù)劑，其目的為每日攝取總計(jì)至少約300mg至3， OOOrng的二十碳五稀酸和/或二十二碳六稀酸或其酯。
[0029] (12) (8)或(9)所述的眼淚量恢復(fù)劑，其目的為每日攝取總計(jì)至少約l，000mg至2， 100mg的二十碳五稀酸和/或二十二碳六稀酸或其酯。
[0030] (13)(8)至(12)中任一項(xiàng)所述的眼淚量恢復(fù)劑，還包含生育酚作為抗氧化劑。
[0031]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
[0032]可以通過施用EPA和DHA(其為n-3脂肪酸)來治療或預(yù)防由下列因素引起的角膜上 皮病變和/或結(jié)膜上皮病變：由于干眼、隱形眼鏡和眼瞼內(nèi)倒長睫毛產(chǎn)生的刺激、結(jié)膜結(jié)石、 病毒性結(jié)膜炎和過敏性結(jié)膜炎。EPA和DHA能夠增加眼淚量，從而緩解所述癥狀。因此，可以 提供能夠減輕上述癥狀(如干眼病)的、為精制魚油形式的藥劑、補(bǔ)充劑等，這種精制魚油形 式的藥劑、增補(bǔ)劑等食用歷史長并且不用擔(dān)心其副作用。
[0033]附圖簡要說明
[0034] 圖1示出了利用VAS測試評(píng)價(jià)的眼睛疼痛的自覺評(píng)估的結(jié)果。在該圖中，根據(jù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)，*Ρ〈0 · 05、#Ρ〈0 · 1表明存在顯著差異。
[0035] 圖2為示出了利用VAS測試評(píng)價(jià)眼睛干燥的結(jié)果的圖。
[0036]圖3為示出了測量淚液膜破壞時(shí)間的結(jié)果的圖。η = 24或30。在該圖中，根據(jù)Mann- Whitney U檢驗(yàn)，*P〈0 · 05、#P〈0 · 1表明存在顯著差異。
[0037]圖4為示出了利用熒光素染色評(píng)價(jià)眼睛傷痕的結(jié)果的圖。n = 24或30。
[0038]圖5為示出了圖4的變化量的圖。
[0039]圖6為示出了利用孟加拉玫瑰紅染色評(píng)價(jià)眼睛傷痕的結(jié)果的圖。n = 24或30。
[0040] 圖7為示出了圖6的變化量的圖。在該圖中，根據(jù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)，*P〈0.05表 明存在顯著差異。在該圖中，根據(jù)雙因素4從^4，*撲〈0.05表明存在顯著差異。
[0041 ]圖8為示出了利用Schirmer試驗(yàn)評(píng)價(jià)眼淚量的結(jié)果的圖。n = 24或30。
[0042]本發(fā)明的實(shí)施方式
[0043]本發(fā)明涉及用于角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變的預(yù)防劑和/或治療劑，包含 EPA和/或DHA或其酯作為活性成分。雖然有幾項(xiàng)報(bào)告中將亞麻籽油等n-6型脂肪酸用作干眼 病的治療，但是單獨(dú)攝入n-3脂肪酸(尤其是EPA和DHA)會(huì)如何影響角膜上皮病變和/或結(jié)膜 上皮病變?nèi)允俏粗摹?br>[0044]本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，缺乏n-3脂肪酸會(huì)使眼淚量顯著減少，并證實(shí)通過攝入包含 EPA和DHA的精制魚油會(huì)使所述的眼淚量恢復(fù)。
[0045]用于本發(fā)明中的EPA和/或DHA優(yōu)選為與甘油的酯，即甘油三酯、甘油二酯、單甘油 酯；或磷脂，即磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、心磷 月旨、磷脂酸(全部包含溶菌酶體）；或與低級(jí)醇(碳數(shù)：1至5)的酯，即甲酯、乙酯，等等。優(yōu)選以 諸如EPA和DHA等n-3脂肪酸為主要成分并且基本上不含n-6型脂肪酸。特別是，n-6型脂肪酸 的總量優(yōu)選為10重量％以下，更優(yōu)選為5重量％以下。
[0046]具體而言，可將精制魚油、濃縮油(通過酶反應(yīng)或化學(xué)反應(yīng)將精制魚油中的EPA和 DHA濃縮的油）等用作甘油三酯。此外，可將磷蝦油等用作磷脂。包含EPA和DHA的n-3多不飽 和脂肪酸的來源包括:魚或貝類提取物、動(dòng)物提取物、蛋黃提取物、植物提取物、菌類提取物 等等，優(yōu)選磷蝦油、魚油、魚提取物、魷魚提取物、鰹魚卵巢提取物、基因修飾植物提取物、網(wǎng) 黏菌類(labyrinthulea)提取物等等。磷蝦油、魷魚提取物和鰹魚卵巢提取物是具有高磷脂 含量的物質(zhì)。利用包括濃縮、提取和/或精制、混合等技術(shù)領(lǐng)域中常規(guī)已知的技術(shù)，可以根據(jù) 需要調(diào)節(jié)所述物質(zhì)的磷脂濃度和純度。
[0047]已知EPA和/或DHA對(duì)于高脂血癥和過敏癥狀是有效的，很多的藥劑和各種補(bǔ)充劑 已是可商購的?？蓪⑴c這些藥劑和補(bǔ)充劑類似的膠囊形式用于本發(fā)明的目的。另外，可通過 將其添加到各種飲料和食品中來進(jìn)行攝取。
[0048] 具體而言，通常使用的是由油脂加工得到的膠囊，其中精制魚油中添加有抗氧化 劑。
[0049] 精制魚油可以是來自于任何魚的魚油，只要所述魚油包含EPA和DHA即可。EPA含量 高的魚油的例子包括沙丁魚油、鱈魚肝油等，而DHA含量高的魚油的例子包括金槍魚油、鰹 魚油等。
[0050] 濃縮EPA/DHA油是指這樣的脂肪或油，其中通過使用脂肪酶等，由于位置選擇性和 脂肪酸選擇性使得精制魚油的甘油三酯中EPA/DHA的濃度增加（參見日本審查的專利申請(qǐng) 公開 Νο·Η4-16519)。
[0051] 對(duì)患有干眼病癥狀的患者經(jīng)口施用本發(fā)明的治療劑和/或預(yù)防劑，其中EPA和/或 DHA或其酯的每日總劑量為大約50mg至5，000mg、優(yōu)選為300mg至3，OOOmg、更優(yōu)選為大約 900mg至2，100mg、并且最優(yōu)選為1，100至l，900mg，所述劑量一次或分次服用。連續(xù)施用至少 4周后觀察到效果。
[0052] EPA和/或DHA在其他施用方法中使用歷史悠久，因此相信沒有安全性問題。
[0053]可將已經(jīng)確定為對(duì)恢復(fù)眼疲勞有利的花青素、葉黃素、小米草、毛果槭、維生素等 添加至本發(fā)明的用于角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變的治療劑和/或預(yù)防劑或眼淚量恢 復(fù)劑中。
[0054]現(xiàn)在利用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明更詳細(xì)地說明，但是本發(fā)明決不局限于這些實(shí)施例。
[0055] 實(shí)施例1
[0056] 產(chǎn)生n-3脂肪酸缺乏動(dòng)物
[0057]實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用飼料一般包含具有適當(dāng)DHA含量的n-3脂肪酸；因此，為了產(chǎn)生n-3脂肪 酸缺乏動(dòng)物，必須使用不包含n-3脂肪酸的特殊飼料。此外，正常飼養(yǎng)的動(dòng)物從出生之前到 斷奶期會(huì)從胎盤和母獸乳汁中接受到充分的DHA攝入，因此僅在一代之內(nèi)便產(chǎn)生目標(biāo)n-3月旨 肪酸缺乏動(dòng)物并不是容易的?？紤]到這些事實(shí)，以AIN93G(美國營養(yǎng)研究所(American Institute of Nutrition)發(fā)表的用于小鼠和大鼠營養(yǎng)研究的標(biāo)準(zhǔn)精制飼料組成)作為基 礎(chǔ)飼料來制備包含7%的脂肪和油的n-3脂肪酸缺乏飼料(n-3Def，亞麻酸：14.4% ;α-亞麻 酸:0.1 % )。將含有α-亞麻酸（18:3，η_3)的n-3脂肪酸(n_3Adq，亞麻酸：14.3 % ;α-亞麻酸： 2.6%)用作正常飼料。雌性小鼠斷奶之后(3周齡)立即喂食這些飼料，然后飼養(yǎng);接下來，使 所述小鼠在成熟之后進(jìn)行交配，得到第二代小鼠，所述第二代雄性小鼠長到11月齡時(shí)用于 實(shí)驗(yàn)。另外，為了在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行時(shí)避免來自母獸的任何影響，這樣設(shè)定試驗(yàn)，使得各組中的樣 本均具有不同的母獸。
[0058] 制備測試藥
[0059] 將魚油（日本水產(chǎn)株式會(huì)社生產(chǎn)的精制魚油ΕΡΑ-28(含有28%以上的ΕΡΑ和12%以 上的DHA))用作測試藥，并且調(diào)節(jié)劑量，使得DHA含量為5mg/頭，ΕΡΑ含量為llmg/頭。對(duì)照組 中使用棕櫚油，這樣制備所述棕櫚油，使得其脂肪酸含量與魚油組相當(dāng)。魚油的主要脂肪酸 組成顯示在表1中（18:2的n-6型脂肪酸含量為1.1 %，20:4的n-6型脂肪酸含量為1.3% )。
[0060] 表 1
[0061]
[0062] 操作過程
[0063] 使用用以檢查淚液量的酚紅棉線（Zone-Quick，得自SH0WAYAKUHIN ΚΑΚΟ株式會(huì) 社)來測量n_3Def和n_3Adq小鼠在30秒內(nèi)分泌的眼淚量(棉線顯示為紅色處的長度）。將這 些小鼠分成兩組，每組經(jīng)口施用魚油或棕櫚油混合飼料7天；隨后，在第8天再次測量淚液 量，在第9天對(duì)與視力相關(guān)的視網(wǎng)膜和與淚液分泌相關(guān)的淚腺和瞼板腺取樣，并測量脂肪酸 組成。
[0064] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論
[0065]淚液依次由瞼板腺分泌的脂質(zhì)層、淚腺分泌的水層和結(jié)膜分泌的粘液層構(gòu)成，其 中與外部接觸的層為第一層。干眼病也稱為角膜干燥病，是由于眼球表面干燥而產(chǎn)生傷痕 和病變的眼病，伴有眼睛不適和視覺功能損害;其中，淚腺分泌的水層淚液減少的淚液缺乏 型干眼病和由瞼板腺分泌的脂質(zhì)層不足造成的蒸發(fā)型干眼病是已知的。
[0066] 在大齡的n-3脂肪酸缺乏小鼠中表現(xiàn)出淚液量明顯減少，這表明出現(xiàn)了干眼病癥 狀(表2)。與對(duì)照組相比，魚油組(其中，對(duì)所述n-3脂肪酸缺乏小鼠施用了7天魚油)觀察到 表現(xiàn)出眼淚量的顯著增加(眼淚量恢復(fù)）（表3)。另外，因?yàn)樗鲅蹨I量幾乎與正常小鼠的眼 淚量相同，因此認(rèn)為眼淚量幾乎完全恢復(fù)。從與眼淚量有關(guān)的器官中EPA和DHA的脂肪酸組 成結(jié)果來看，觀察到由于施用魚油而在淚腺和瞼板腺中都發(fā)生EPA和DHA增加(表4)。
[0067] 從以上結(jié)果明確看出，n-3脂肪酸缺乏動(dòng)物表現(xiàn)出明顯的干眼病癥狀，并且所述癥 狀因攝取魚油而恢復(fù)。另外，從施用魚油之后脂肪酸組成的反應(yīng)結(jié)果來看，認(rèn)為n-3脂肪酸 缺乏動(dòng)物的干眼病癥狀是由于淚腺和瞼板腺這二者或者其中任一者的功能降低導(dǎo)致淚液 分泌量減少所造成的。
[0068] 表 2
[0069]
[0070] (**:P〈0.01，t 檢驗(yàn)）
[0071] 表3
[0072]
[0073] (*: P〈0 · 05，與對(duì)照組相比，t檢驗(yàn)）
[0074] 表 4
[0075] 主要器官的脂肪酸組成(相對(duì)于總脂肪酸的百分比，％ )
[0076]
[0077] (#: P〈0 · 01，與對(duì)照組相比，t檢驗(yàn)）
[0078] 實(shí)施例2
[0079]使用與實(shí)施例1相同的魚油（日本水產(chǎn)株式會(huì)社生產(chǎn)的精制魚油EPA_28(含有28% 以上的EPA和12 %以上的DHA))，證實(shí)對(duì)人角膜上皮病變的效果。
[0080] 試驗(yàn)方案概要
[0081] 針對(duì)根據(jù)干眼病診斷標(biāo)準(zhǔn)（2006,干眼病協(xié)會(huì)(Dry Eye Society))確診干眼病的 27例受試者，利用雙盲試驗(yàn)來評(píng)價(jià)EPA和DHA的效力。服用活性補(bǔ)充劑或安慰補(bǔ)充劑12周，同 時(shí)使用滴眼劑等繼續(xù)正常的干眼病治療?；钚詣┙M施用精制魚油膠囊（15個(gè)膠囊），以每日 攝取l，245mg的EPA和540mg的DHA。安慰劑組施用中鏈甘油三酯(MCT)膠囊（15個(gè)膠囊）。測定 總共5個(gè)時(shí)間的效力:施用之前;施用后第4周、第8周和第12周;和施用后隨訪期的第4周。 [0082] 對(duì)以下6項(xiàng)進(jìn)行評(píng)價(jià)：
[0083] ?利用VAS測試的眼睛疼痛的主觀評(píng)價(jià):使用視覺模擬評(píng)分法對(duì)疼痛度進(jìn)行視覺 評(píng)價(jià)。
[0084] ?利用VAS測試的眼睛干燥的主觀評(píng)價(jià):使用視覺模擬評(píng)分法對(duì)干燥度進(jìn)行視覺 評(píng)價(jià)。
[0085] #淚液膜破壞時(shí)間（BUT，Tear film breakup time):干眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。在 該測試中，要求受試者在滴入熒光素后停止眨眼，測量這之后直到角膜表面淚液膜破壞的 時(shí)間。測量淚液保持力。10秒以上評(píng)為正常，5秒以下評(píng)為疑似干眼病。
[0086] ?利用熒光素染色法的眼睛傷痕的評(píng)價(jià):滴入被稱為熒光素的黃色染色液，以染 色眼睛表面上的傷痕，從而評(píng)價(jià)干眼病的嚴(yán)重程度。所述熒光素還會(huì)將結(jié)膜染色，但是其主 要使得能夠?qū)悄ど蟼奂右栽u(píng)價(jià)。
[0087] ?利用孟加拉玫瑰紅染色對(duì)眼睛傷痕的評(píng)價(jià):滴入被稱為孟加拉玫瑰紅的紅色染 色液，以染色眼睛表面上的傷痕，從而評(píng)價(jià)干眼病的嚴(yán)重程度。玫瑰紅主要使得能夠?qū)φ骋?層受損的結(jié)膜加以評(píng)價(jià)。
[0088] ?利用Schirmer試驗(yàn)的眼淚量評(píng)價(jià):Schirmer試驗(yàn)是測量淚液分泌量的測試，包 括將細(xì)長的濾紙夾在下眼瞼上5分鐘，測量被淚液潤濕的長度。5_以下評(píng)為異常值。
[0089]題
[0090]活性組中的受試者數(shù)量為12人，安慰劑組中為15人。
[0091]各評(píng)價(jià)項(xiàng)的結(jié)果顯示在圖1至8中。
[0092]關(guān)于利用VAS測試的眼睛疼痛的評(píng)價(jià)、淚液膜破壞時(shí)間和孟加拉玫瑰紅染色測試， 發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比存在具有統(tǒng)計(jì)差異的影響。同樣在其他的評(píng)價(jià)中，也觀察到活性組與 安慰劑組相比更有利的趨勢(shì)。
[0093] 實(shí)施例3
[0094] 以有眼疲勞癥狀的患者為對(duì)象，利用雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來比較活性組與安慰劑組 之間的效果，其中活性組以膠囊形式每日服用162mg的EPA、784mg的DHA、59mg的花色素和 17mg的葉黃素，安慰劑組服用包含中鏈甘油三酯的膠囊。
[0095] 莖里
[0096] 活性組中的受試者數(shù)量為11人，安慰劑組中為9人。在開始施用之后4周進(jìn)行主觀 癥狀評(píng)價(jià)，此時(shí)與安慰劑組相比，在活性組中，在眼睛癥狀中的干燥方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著 的改善。另外，在活性組中，與施用之前相比，在施用開始之后4周，在眼睛癥狀中的疲勞感、 眨眼、眼充血和視力模糊方面觀察到顯著改善。
[0097] 工業(yè)實(shí)用性
[0098] 本發(fā)明可以提供用以緩解眼睛病變(尤其是角膜上皮病變和結(jié)膜上皮病變)并改 善不適感等的藥劑和補(bǔ)充劑，其中所述角膜上皮病變和結(jié)膜上皮病變由各種原因引起，例 如由于干眼病、使用隱形眼鏡和眼瞼內(nèi)倒長睫毛產(chǎn)生的刺激、結(jié)膜結(jié)石、病毒性結(jié)膜炎和過 敏性結(jié)膜炎。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變的治療劑或預(yù)防劑，包含下列物質(zhì)作為 活性成分:二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸、含有所述脂肪酸作為組成脂肪酸的甘油酯 或磷脂、或所述脂肪酸的低級(jí)醇酯，其中所述治療劑或預(yù)防劑不包含n-6型脂肪酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療劑或預(yù)防劑，其中所述角膜上皮病變和/或結(jié)膜上皮病變 是由以下因素構(gòu)成的組中的任意一者所引起的病變：由于干眼病、隱形眼鏡和眼瞼內(nèi)倒長 睫毛產(chǎn)生的刺激;結(jié)膜結(jié)石;病毒性結(jié)膜炎;和過敏性結(jié)膜炎。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療劑或預(yù)防劑，其中以精制魚油或精制磷蝦油的形式包含 所述的含有二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸作為組成脂肪酸的甘油酯或磷脂。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的治療劑或預(yù)防劑，其目的為每日攝取總計(jì)50mg至 5，OOOmg的二十碳五稀酸和/或二十二碳六稀酸。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的治療劑或預(yù)防劑，其目的為每日攝取總計(jì)300mg 至3，OOOmg的二十碳五稀酸和/或二十二碳六稀酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的治療劑或預(yù)防劑，其目的為每日攝取總計(jì)900mg 至2, lOOmg的二十碳五稀酸和/或二十二碳六稀酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的治療劑或預(yù)防劑，還包含生育酚作為抗氧化劑。8. -種眼淚量恢復(fù)劑，包含如下物質(zhì)作為活性成分:二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯 酸、含有所述脂肪酸作為組成脂肪酸的甘油酯或磷脂、或所述脂肪酸的低級(jí)醇酯，其中所述 眼淚量恢復(fù)劑不包含n-6型脂肪酸。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的眼淚量恢復(fù)劑，其中以精制魚油或精制磷蝦油的形式包含所 述的含有二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸作為組成脂肪酸的甘油酯或磷脂。10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的眼淚量恢復(fù)劑，其目的為每日攝取總計(jì)50mg至5，OOOmg的 二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸。11. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的眼淚量恢復(fù)劑，其目的為每日攝取總計(jì)300mg至3,000mg 的二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸。12. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的眼淚量恢復(fù)劑，其目的為每日攝取總計(jì)900mg至2，100mg 的二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸。13. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的眼淚量恢復(fù)劑，還包含生育酚作為抗氧化劑。
【文檔編號(hào)】A61P27/02GK105997973SQ201610474982
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2011年11月18日
【發(fā)明人】原馬明子, 川端二功, 守口徹, 川北哲也, 坪田男, 坪田一男
【申請(qǐng)人】日本水產(chǎn)株式會(huì)社, 學(xué)校法人麻布獸醫(yī)學(xué)園, 學(xué)校法人慶應(yīng)義塾