一種可注射型生物活性骨水泥材料及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種可注射型生物活性骨水泥材料及其制備方法，其解決了現(xiàn)有材料力學(xué)性能較差、耐壓及及抗折強(qiáng)度不高的技術(shù)問題，其由具有生物活性的陶瓷粉末、高分子聚合物、添加劑組成，本發(fā)明同時(shí)提供了其制備方法。本發(fā)明可廣泛用于外科手術(shù)用修復(fù)材料制備領(lǐng)域。
【專利說明】
一種可注射型生物活性骨水泥材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及外科手術(shù)用修復(fù)材料，具體地說涉及一種可注射型生物活性骨水泥材料及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]骨科每天面臨眾多因創(chuàng)傷、腫瘤、感染、先天性缺陷等原因?qū)е碌墓侨睋p，然而，自體移植的痛苦和異體移植的排異使傳統(tǒng)的骨移植技術(shù)難以滿足治療的需求，一直是骨科醫(yī)生面臨的難題之一。
[0003]多年來，各國科學(xué)家一直致力于理想的骨修復(fù)材料的研制與開發(fā)，但是目前臨床上使用的傳統(tǒng)骨缺損修復(fù)材料，由于各自本身的缺陷而限制了應(yīng)用。理想的骨缺損修復(fù)材料應(yīng)滿足下列要求:①易于成型，可填充不規(guī)則的骨腔;②在環(huán)境中能自行凝固，硬化時(shí)間合理;③有優(yōu)良的生物活性和骨再生的潛能;④良好的機(jī)械性能和耐久性能;⑤無毒和無免疫原性。
[0004]磷酸I丐骨水泥(Caleium phosphate Cement，CPC)，又叫自固化磷酸I丐，在上世紀(jì)80年代中期，由E.Brown和L.Chow發(fā)明。它主要由磷酸鈣粉末和液相(蒸餾水，溶液以及血液等)組成。當(dāng)兩者混合成漿體后，在短時(shí)間內(nèi)及一定的生理環(huán)境(37°C，濕度100%)下發(fā)生水化凝固，最終的產(chǎn)物為骨骼的主要無機(jī)成分一一羥基磷灰石。由于磷酸鈣骨水泥具有優(yōu)良的生物活性、生物相容性、自固化能力以及易塑性，因此在修復(fù)骨缺損、骨折治療以及骨病治療等骨科臨床中顯示出良好的效果，在骨修復(fù)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景。此外磷酸鈣骨水泥在牙科、整形外科和腦外科也有廣泛的應(yīng)用，目前磷酸鈣骨水泥已成為生物醫(yī)用材料領(lǐng)域的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。
[0005]與自體骨、異體骨、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等傳統(tǒng)骨缺損修復(fù)材料相比，磷酸鈣骨水泥的優(yōu)勢非常明顯。與自體骨和異體骨相比，磷酸鈣骨水泥不僅來源廣泛，避免了異體骨的排斥反應(yīng)以及可能的病源傳播，而且不像自體骨需承受第二次手術(shù)痛苦及供區(qū)并發(fā)癥;與PMMA相比，PMMA固化反應(yīng)放熱較大，易灼傷周圍組織，且與人體骨結(jié)合不牢，易松動(dòng)，壽命短，而磷酸鈣骨水泥固化放熱很少，性能穩(wěn)定。而且隨著研究的不斷深入，磷酸鈣骨水泥的可降解被組織逐步吸收，被新生骨代替；可作為多種藥物的載體等諸多優(yōu)點(diǎn)不斷被發(fā)掘出來。
[0006]目前，磷酸鈣骨水泥已成為生物材料研究中最為活躍的研究領(lǐng)域之一，但磷酸鈣骨水泥在實(shí)際應(yīng)用中仍存在許多問題。例如，磷酸鈣骨水泥的力學(xué)性能卻普遍較差，耐壓及抗折強(qiáng)度僅與松質(zhì)骨相當(dāng)，只能用于骨缺損的填充、修復(fù)及某些受力較小的非承重骨替換，應(yīng)用范圍較小。此外，磷酸鈣骨水泥本身固化時(shí)間長，粘結(jié)性能差，抗水溶性(血溶性)差，降解緩慢等缺點(diǎn)也限制了其應(yīng)用的進(jìn)一步推廣。
[0007]隨著醫(yī)學(xué)和材料學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，迫切需要研制出一種新型骨水泥材料，既能繼承傳統(tǒng)磷酸鈣骨水泥優(yōu)良的生物活性、生物相容性、自固化能力以及易塑性，又能具有較高的力學(xué)性能，合適的固化時(shí)間，優(yōu)良的粘結(jié)性能和抗水溶性(血溶性)。
[0008]硅酸鹽水泥具有較好的可塑性，適應(yīng)性強(qiáng)，耐久性好，還可以與各種有機(jī)、無機(jī)材料制成各種用途的水泥基復(fù)合材料，因此，對硅酸鹽水泥進(jìn)行適當(dāng)?shù)母男?，制備成具生物活性的硅酸鹽骨水泥，將會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明就是為了解決現(xiàn)有材料力學(xué)性能較差、耐壓及及抗折強(qiáng)度不高的技術(shù)問題，提供一種力學(xué)性能較好、耐壓及抗折強(qiáng)度高的可注射型生物活性骨水泥材料及其制備方法。
[0010]為此，本發(fā)明提供可注射型生物活性骨水泥材料，其由具有生物活性的陶瓷粉末、高分子聚合物、添加劑組成。
[0011]優(yōu)選的，具有生物活性的陶瓷粉末為硅酸三鈣、硅酸二鈣、硅酸鈣、鋁酸三鈣和鐵鋁酸四鈣中的一種或多種。
[0012]優(yōu)選的，高分子聚合物為丙三醇、丙二醇和聚乙二醇中的一種或多種。
[0013]優(yōu)選的，添加劑為羥丙甲纖維素、氯化鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、氧化鍶和酒石酸中的一種或多種。
[0014]優(yōu)選的，生物活性骨水泥材料為糊狀材料。
[0015]優(yōu)選的，生物活性骨水泥材料中陶瓷粉末材料的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為30%?80%，高分子聚合物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為15%?65%，余為添加劑。
[0016]本發(fā)明同時(shí)提供一種可注射型生物活性骨水泥材料的制備方法，其具有生物活性的陶瓷粉末的制備過程采用固相燒結(jié)方法，包括原料球磨、壓片、燒結(jié)、粉碎、篩分步驟。
[0017]優(yōu)選的，可注射型生物活性骨水泥材料的制備方法，其特征在于包括如下步驟:
(I)稱量115?126質(zhì)量份的碳酸鈣、23?28質(zhì)量份的二氧化硅、2.4?2.9質(zhì)量份的三氧化二鋁、3.4?4.1質(zhì)量份的四氧化三鐵，放入球磨罐中，球料比(5?30):1，轉(zhuǎn)速400轉(zhuǎn)每分鐘，球磨2?12小時(shí)；(2)球磨完成后，將混合好的材料取出烘干冷卻，裝入模具中，在油壓機(jī)上以1Mpa的壓力壓成圓片狀，保壓15分鐘；(3)將壓制好的圓片放入馬弗爐中煅燒，升溫速度10°C/min，800°C保溫3h，然后升至1450°C，保溫2h，取出空冷至室溫；(4)將制得的材料利用高能球磨機(jī)粉碎，過200目篩，制得粉末狀材料；(5)取步驟(4)所得陶瓷粉末狀材料與高分子聚合物、添加劑按比例稱量混合，即得可注射型糊狀生物活性骨水泥材料。
[0018]優(yōu)選的，具有生物活性的陶瓷粉末為硅酸三鈣、硅酸二鈣、硅酸鈣、鋁酸三鈣和鐵鋁酸四鈣中的一種或多種;所述高分子聚合物為丙三醇、丙二醇和聚乙二醇中的一種或多種;所述添加劑為羥丙甲纖維素、氯化鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、氧化鍶和酒石酸中的一種或多種。
[0019]優(yōu)選的，步驟(5)中的比例為:陶瓷粉末材料的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為30%?80 %，高分子聚合物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為15%?65%，余為添加劑。
[0020]本發(fā)明的有益效果為:
[0021](I)本發(fā)明通過將硅酸鹽與液態(tài)高分子聚合物混合，得到糊狀的骨水泥材料，該材料流動(dòng)性好，在使用前不用再與液劑混合，可直接注射到缺損部位，固化成型，具有良好的臨床可操作性。
[0022](2)本發(fā)明所制得的生物活性骨水泥材料與成骨相關(guān)細(xì)胞具有良好的親和性，可促進(jìn)成骨細(xì)胞的粘附、增殖和分化;體內(nèi)植入后可見材料具有良好的組織相容性。
[0023](3)本發(fā)明所采用的制備和加工方法簡單，可控性強(qiáng)，能用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0024]本發(fā)明所提供的可注射型生物活性骨水泥材料在宏觀性能和微觀結(jié)構(gòu)上均具有良好的性能，在骨修復(fù)過程中，為成骨相關(guān)細(xì)胞的粘附、生長和分化提供更適宜的微環(huán)境；此外，該制備方法可使得骨修復(fù)材料具有良好的臨床操作性，有助于進(jìn)一步拓展其臨床應(yīng)用范圍。
【附圖說明】
[0025]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1中可注射型生物活性骨水泥材料的掃描電子顯微鏡照片；
[0026]圖2為本發(fā)明實(shí)施例1中可注射型生物活性骨水泥材料的EDS圖譜；
[0027]圖3為本發(fā)明實(shí)施例1中可注射型生物活性骨水泥材料的XRD圖譜；
[0028]圖4為本發(fā)明實(shí)施例1中可注射型生物活性骨水泥材料的體外細(xì)胞毒性檢測結(jié)果(CCK-8法)；
[0029]圖5為本發(fā)明實(shí)施例1中成骨細(xì)胞在可注射型生物活性骨水泥材料上生長I天后的SEM照片；
[0030]圖6為本發(fā)明實(shí)施例1中可注射型生物活性骨水泥材料的體內(nèi)修復(fù)骨缺損12周組織切片的光鏡照片。
【具體實(shí)施方式】
[0031]本發(fā)明提供了一種可注射型生物活性骨水泥材料及其制備方法，下面結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0032]實(shí)施例1
[0033](I)稱量115g碳酸鈣、28g二氧化硅、2.9g三氧化二鋁、4.1g四氧化三鐵，放入球磨罐中，球料比30:1，轉(zhuǎn)速400轉(zhuǎn)每分鐘，球磨12h ；
[0034](2)球磨完成后，將混合好的材料取出烘干冷卻，裝入模具中，在油壓機(jī)上以1Mpa的壓力壓成圓片狀，保壓15min;
[0035](3)將壓制好的圓片放入馬弗爐中煅燒，升溫速度10 °C /min，800 °C保溫3h，然后升至1450 0C，保溫2h，取出空冷至室溫；
[0036](4)將制得的材料利用高能球磨機(jī)粉碎，過200目篩，制得粉末狀材料；
[0037](5)取步驟(4)所得粉末狀材料60%，其中，硅酸三鈣35%，硅酸二鈣10%，硅酸鈣6%，鋁酸三鈣5%，鐵鋁酸四鈣4% ;丙三醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%，羥甲基纖維素2%，氯化鈣2%，氧化鍶I %混合均勻，即得糊狀生物活性骨水泥材料。
[0038](6)將步驟(5)所得的材料經(jīng)冷凍干燥、壓片成型、滅菌處理后，接種骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，I天后取樣固定經(jīng)掃描電鏡觀察細(xì)胞形貌。
[0039](7)將步驟(5)所得的材料經(jīng)無菌處理后植入大鼠顱骨缺損，術(shù)后12周取樣進(jìn)行組織學(xué)觀察。
[0040]實(shí)施例2
[0041 ] (I)稱量120g碳酸鈣、25g 二氧化硅、2.4g三氧化二鋁、3.4g四氧化三鐵，放入球磨罐中，球料比20:1，轉(zhuǎn)速400轉(zhuǎn)每分鐘，球磨1h ；
[0042](2)球磨完成后，將混合好的材料取出烘干冷卻，裝入模具中，在油壓機(jī)上以1Mpa的壓力壓成圓片狀，保壓15min;
[0043](3)將壓制好的圓片放入馬弗爐中煅燒，升溫速度10 °C /min，800 °C保溫3h，然后升至1450 0C，保溫2h，取出空冷至室溫；
[0044](4)將制得的材料利用高能球磨機(jī)粉碎，過200目篩，制得粉末狀材料；
[0045](5)取步驟(4)所得粉末狀材料50%，其中，硅酸三鈣25%，硅酸二鈣5%，硅酸鈣6%，鋁酸三鈣8%，鐵鋁酸四鈣6% ;丙二醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%，羥甲基纖維素2%，硫酸鈣2%，氧化鍶I %混合均勻，即得可注射型糊狀生物活性骨水泥材料。
[0046](6)將步驟(5)所得的材料經(jīng)冷凍干燥、壓片成型、滅菌處理后，接種骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，I天后取樣固定經(jīng)掃描電鏡觀察細(xì)胞形貌。
[0047](7)將步驟(5)所得的材料經(jīng)無菌處理后植入大鼠顱骨缺損，術(shù)后12周取樣進(jìn)行組織學(xué)觀察。
[0048]實(shí)施例3
[0049](I)稱量126g碳酸鈣、23g二氧化硅、2.4g三氧化二鋁、3.4?4.1g四氧化三鐵，放入球磨罐中，球料比10:1，轉(zhuǎn)速400轉(zhuǎn)每分鐘，球磨5h;
[0050](2)球磨完成后，將混合好的材料取出烘干冷卻，裝入模具中，在油壓機(jī)上以1Mpa的壓力壓成圓片狀，保壓15min;
[0051 ] (3)將壓制好的圓片放入馬弗爐中煅燒，升溫速度10 °C /min，800 °C保溫3h，然后升至1450 0C，保溫2h，取出空冷至室溫；
[0052](4)將制得的材料利用高能球磨機(jī)粉碎，過200目篩，制得粉末狀材料；
[0053](5)取步驟(4)所得粉末狀材料30%，其中，硅酸三鈣20%，硅酸二鈣2%，硅酸鈣3%，鋁酸三鈣1%，鐵鋁酸四鈣4% ;聚乙二醇醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%，羥甲基纖維素2%，碳酸鈣2%，氧化鍶I %混合均勻，即得可注射型糊狀生物活性骨水泥材料。
[0054](6)將步驟(5)所得的材料經(jīng)冷凍干燥、壓片成型、滅菌處理后，接種骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，I天后取樣固定經(jīng)掃描電鏡觀察細(xì)胞形貌。
[0055](7)將步驟(5)所得的材料經(jīng)無菌處理后植入大鼠顱骨缺損，術(shù)后12周取樣進(jìn)行組織學(xué)觀察。
[0056]實(shí)施例4
[0057](I)稱量125g的碳酸鈣、23?28g的二氧化硅、2.4?2.9g的三氧化二鋁、3.4?4.1g的四氧化三鐵，放入球磨罐中，球料比5:1，轉(zhuǎn)速400轉(zhuǎn)每分鐘，球磨2h ；
[0058](2)球磨完成后，將混合好的材料取出烘干冷卻，裝入模具中，在油壓機(jī)上以1Mpa的壓力壓成圓片狀，保壓15min;
[0059](3)將壓制好的圓片放入馬弗爐中煅燒，升溫速度10 °C /min，800 °C保溫3h，然后升至1450 0C，保溫2h，取出空冷至室溫；
[0060](4)將制得的材料利用高能球磨機(jī)粉碎，過200目篩，制得粉末狀材料；
[0061 ] (5)取步驟(4)所得粉末狀材料80%，其中，硅酸三鈣35%，硅酸二鈣20%，硅酸鈣10%,鋁酸三鈣5 %，鐵鋁酸四鈣10 % ;丙三醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15 %，羥甲基纖維素2 %，氯化鈣2%，氧化鍶I %混合均勻，即得可注射型糊狀生物活性骨水泥材料。
[0062](6)將步驟(5)所得的材料經(jīng)冷凍干燥、壓片成型、滅菌處理后，接種骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，I天后取樣固定經(jīng)掃描電鏡觀察細(xì)胞形貌。
[0063](7)將步驟(5)所得的材料經(jīng)無菌處理后植入大鼠顱骨缺損，術(shù)后12周取樣進(jìn)行組織學(xué)觀察。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種可注射型生物活性骨水泥材料，其特征是所述生物活性骨水泥材料由具有生物活性的陶瓷粉末、高分子聚合物、添加劑組成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射型生物活性骨水泥材料，其特征在于所述具有生物活性的陶瓷粉末為硅酸三鈣、硅酸二鈣、硅酸鈣、鋁酸三鈣和鐵鋁酸四鈣中的一種或多種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射型生物活性骨水泥材料，其特征在于所述高分子聚合物為丙三醇、丙二醇和聚乙二醇中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射型生物活性骨水泥材料，其特征在于所述添加劑為羥丙甲纖維素、氯化鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、氧化鍶和酒石酸中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射型生物活性骨水泥材料，其特征在于所述生物活性骨水泥材料為糊狀材料。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射型生物活性骨水泥材料，其特征在于所述生物活性骨水泥材料中陶瓷粉末材料的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為30%?80%，高分子聚合物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為15%?65%，余為添加劑。7.如權(quán)利要求1所述的可注射型生物活性骨水泥材料的制備方法，其特征在于所述具有生物活性的陶瓷粉末的制備過程采用固相燒結(jié)方法，包括原料球磨、壓片、燒結(jié)、粉碎、篩分步驟。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的可注射型生物活性骨水泥材料的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)稱量115?126質(zhì)量份的碳酸鈣、23?28質(zhì)量份的二氧化硅、2.4?2.9質(zhì)量份的三氧化二鋁、3.4?4.1質(zhì)量份的四氧化三鐵，放入球磨罐中，球料比(5?30):1，轉(zhuǎn)速400轉(zhuǎn)每分鐘，球磨2?12小時(shí)； (2)球磨完成后，將混合好的材料取出烘干冷卻，裝入模具中，在油壓機(jī)上以1Mpa的壓力壓成圓片狀，保壓15分鐘； (3)將壓制好的圓片放入馬弗爐中煅燒，升溫速度10°C/min，80(TC保溫3h，然后升至1450 0C，保溫2h，取出空冷至室溫； (4)將制得的材料利用高能球磨機(jī)粉碎，過200目篩，制得陶瓷粉末狀材料； (5)取步驟(4)所得陶瓷粉末狀材料與高分子聚合物、添加劑按比例稱量混合，即得可注射型糊狀生物活性骨水泥材料。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的可注射型生物活性骨水泥材料的制備方法，其特征在于所述具有生物活性的陶瓷粉末為硅酸三鈣、硅酸二鈣、硅酸鈣、鋁酸三鈣和鐵鋁酸四鈣中的一種或多種;所述高分子聚合物為丙三醇、丙二醇和聚乙二醇中的一種或多種;所述添加劑為羥丙甲纖維素、氯化鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、氧化鍶和酒石酸中的一種或多種。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的可注射型生物活性骨水泥材料的制備方法，其特征在于所述步驟(5)中的比例為:陶瓷粉末材料的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為30%?80%，高分子聚合物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為15 %?65 %，余為添加劑。
【文檔編號】A61L27/42GK105999418SQ201610443208
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月20日
【發(fā)明人】張學(xué)慧, 袁慎坡, 柴媛
【申請人】北京大學(xué)口腔醫(yī)院