專利名稱：柔性多腔室藥物容器及其制造方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于藥劑和稀釋劑液體在無(wú)菌環(huán)境下貯存和混合以及將混合物進(jìn)行分配的柔性的無(wú)菌容器。更具體地說(shuō)，這種容器是用薄膜織物在模式化腔室形成設(shè)備上制成的。這種容器在制造過(guò)程中具有進(jìn)料入口管，使容器能被裝載并被傳輸通過(guò)模式化盛裝隔離體裝置。
背景技術(shù)：
許多藥劑溶液一般是從無(wú)菌的容器中通過(guò)靜脈注射(Ⅳ)而注射給病人的。這種溶液常常含有液體稀釋劑如葡萄糖或氯化鈉水溶液和藥劑的混合物。為了防止藥劑的降解，藥劑和稀釋劑最好在無(wú)菌條件下的容器中分開來(lái)貯存，直到在注射之前再將它們混合。由于藥劑很可能是一種對(duì)濕氣侵蝕敏感的粉末，或是一種在接觸光或氧氣下易于降解的粉末或液體，因此稀釋劑和藥劑的即使是普通的包裝往往也是非常復(fù)雜的。
許多以溶液形式在長(zhǎng)時(shí)間下變得不穩(wěn)定的藥劑如抗生素在使用前單獨(dú)貯存在隔絕濕氣和空氣的玻璃藥瓶或容器等中。在注射給病人之前，這種方式貯存的藥劑必須混合或稀釋于也是單獨(dú)貯存的生理溶液或稀釋劑中。雖然能夠保持藥劑的穩(wěn)定性和功效，但組分的分別貯存在操作上比較麻煩，而且在開啟、混合和給病人注射的過(guò)程中有可能會(huì)受到細(xì)菌的感染。因此，現(xiàn)已開發(fā)出包括貯存不穩(wěn)定藥劑的腔室和盛裝稀釋劑液體的腔室的醫(yī)用容器。在體內(nèi)靜脈注射給病人之前使這些腔室相互連通，這樣就能夠在無(wú)菌條件下將其中的藥劑和稀釋劑相混合。
能夠分別貯存液體稀釋劑和藥劑的多腔室容器現(xiàn)已為人所知。例如美國(guó)專利No.4,608,403(Larkin)和No.5,176,634(Smith等)等已公開了這種容器。美國(guó)專利No.4,608,403和No.5,176,634的全部?jī)?nèi)容均特別作為本申請(qǐng)的參考并入本文。這些專利所公開的容器的多個(gè)腔室相互之間采用易于破壞的熱密封分隔。通過(guò)作用于容器的手動(dòng)操作將密封進(jìn)行破壞而使各腔室中的內(nèi)含物混合在一起，形成可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的靜脈注射方式來(lái)注射給病人的藥劑溶液。
目前市場(chǎng)上的藥液容器通常是用含有聚氯乙烯塑料的材料而制成的。聚氯乙烯外觀上一般很不透明，要觀察到由它所制成的容器中的內(nèi)含物是不容易的。因此觀察這種容器是否泄漏和被濕氣污染，以及判斷在注射給病人之前藥劑和稀釋劑是否充分混合是十分困難的。此外，由于在制造聚氯乙烯的過(guò)程中使用了許多有害的化學(xué)物質(zhì)，對(duì)聚氯乙烯的處理必須采用環(huán)境保護(hù)所允許的方式。由于聚氯乙烯焚燒時(shí)會(huì)放出有毒氣體，而且如果聚氯乙烯容器掩埋于土壤中，它所含有的毒性增塑劑會(huì)泄漏到周圍環(huán)境中，因此對(duì)聚氯乙烯容器使用后的處理必須十分小心。毒性增塑劑也可能逸出到藥劑溶液中，因此對(duì)某些種類的藥物來(lái)說(shuō)不宜采用聚氯乙烯容器。
這種多腔室容器的藥劑腔室應(yīng)該能夠防止?jié)駳夂涂諝獾那治g，而且能夠防止紫外線和周圍輻射的輻照，以免其中所含的藥劑發(fā)生降解。一種已知的防止藥劑腔室受到例如濕氣和氧氣侵蝕的方法被美國(guó)專利No.5,267,646(Inouye等)所公開，該專利中的藥劑腔室被一個(gè)含有干燥劑和氧吸收劑的第二腔室所包圍。游離的氧氣和濕氣可以穿透第二腔室的材料，但在它們能夠侵蝕到藥劑腔室材料之前就被干燥劑和氧吸收劑所吸收。
雖然該方法能夠?qū)λ巹┣皇姨峁┮欢ǖ姆乐褂坞x氧氣和濕氣的保護(hù)作用，但該方法需要對(duì)藥劑多加一層材料(第二腔室)的保護(hù)，使得在配藥中觀察藥劑腔室中的內(nèi)含物變得更為困難。而且，該方法也沒有提供防止紫外線或周圍射線所引起的藥劑腔室中藥劑降解的保護(hù)手段。
美國(guó)專利No.5,176,634(Smith等)公開了具有多個(gè)腔室的藥物容器，腔室之間被可剝離的密封所隔開，用手在容器的外部施加壓力就可以將密封破壞。這種容器用兩張沿周邊密封在一起的柔性材料的薄片制成。容器中含有用易破裂的熱密封所隔開的稀釋劑腔室和藥劑腔室。背面一張薄片是防水汽透過(guò)的，它是用內(nèi)層為聚丙烯，中層為鋁箔和外層為聚酯薄膜的層壓材料制成的。背面這張薄片的防透氣性可以半數(shù)地降低稀釋劑蒸氣從容器中的透出量和空氣中的濕氣向容器腔室中的滲透量，因此延長(zhǎng)了藥劑的貯存期。在藥劑腔室區(qū)域的容器的前薄片上粘貼與后薄片相同的可剝離的第三張層壓材料的薄片可以進(jìn)一步降低藥劑腔室的透氣性。該第三張層壓材料薄片的大小應(yīng)能夠覆蓋整個(gè)藥劑腔室，它與后薄片一起構(gòu)成防透氣的包裹層。
然而，一旦防透氣的第三張薄片從藥劑腔室上被剝離，藥劑腔室就不再象先前那樣被完全包封，空氣中的水汽就容易透入其中。另外濕氣也能夠透過(guò)用以分割腔室的可剝離的密封材料從稀釋劑腔室進(jìn)入藥劑腔室。在醫(yī)院的進(jìn)藥檢查中這種防透氣的保護(hù)層經(jīng)常從藥劑腔室上被剝離，因此這種容器的長(zhǎng)久貯存性就成了問題。當(dāng)藥劑是對(duì)濕氣引起的降解特別敏感的粉末時(shí)，被剝?nèi)シ劳笟獗Ｗo(hù)層的容器的貯存期往往不足幾天。
綜上所述，對(duì)現(xiàn)有的容器的改進(jìn)應(yīng)該是藥物容器的制造和處理應(yīng)符合環(huán)境保護(hù)要求。這種容器應(yīng)能夠防止粉末藥劑和其它敏感性藥劑受到濕氣和空氣的侵蝕，同時(shí)也能夠容易觀察藥劑腔室中的內(nèi)含物。還應(yīng)具有對(duì)紫外線和可見光輻射的防護(hù)性能。
在現(xiàn)有的多腔室容器中，采用簡(jiǎn)單的可破壞的或可剝離的密封來(lái)將藥劑腔室和稀釋劑腔室分割開來(lái)以預(yù)防在混合前的任何組分的非有意識(shí)的轉(zhuǎn)移。這種簡(jiǎn)單的密封沿寬度方向縱穿容器，整個(gè)密封具有均勻的橫截面厚度和長(zhǎng)度。當(dāng)為破壞密封并在給藥前混合藥劑和稀釋劑而操作容器時(shí)，密封稍許的破壞、稀釋劑進(jìn)入藥劑腔室時(shí)，立即會(huì)使液體稀釋劑對(duì)密封的壓力釋放。這種密封的部分破壞往往不能夠使稀釋劑腔室中的液體內(nèi)含物完全地轉(zhuǎn)移到藥劑腔室中。相當(dāng)量的稀釋劑可能殘余在稀釋劑腔室中，停留在腔室的側(cè)壁和密封左右兩端所構(gòu)成的角落中。這種部分破壞也導(dǎo)致藥劑與稀釋劑不充分的混合，也不能保證將混合后的藥劑充分地施用于病人。
因此有必要提供單一組件形式的具有多個(gè)用于貯存稀釋劑和藥劑的腔室和具有分隔腔室的可剝離密封的靜脈注射藥液的容器，其中密封的設(shè)計(jì)基本上能夠沿其整個(gè)長(zhǎng)度方向完全被破壞以保證腔室中內(nèi)含物的充分混合，并確保最終混合藥液全部施用于病人。
這種容器的設(shè)計(jì)進(jìn)一步地還應(yīng)能夠防止在混合前有任何成分的非有意識(shí)的釋放，在醫(yī)院的藥物供給系統(tǒng)收到容器之后，但在貯存和隨后的分發(fā)之前能夠目視觀察其中所含成分的狀況。還應(yīng)該在防止容器的一個(gè)或多個(gè)腔室中的內(nèi)含物受到濕氣、氧氣的侵蝕或光降解方面提高防護(hù)能力。
發(fā)明概論本發(fā)明提供一種具有由通過(guò)人工在容器外部施加壓力就可以被破壞的可剝離的密封所分隔的多個(gè)腔室的容器。該容器由兩張沿周邊被密封在一起的柔性層壓材料而制成。容器采用可剝離的熱密封分隔成多個(gè)腔室。在本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案中，容器包含有三個(gè)腔室；第一個(gè)腔室中含有液體稀釋劑，第二個(gè)腔室中含有粉末狀藥劑，在將隔離兩個(gè)腔室的可剝離的密封破壞后粉末狀藥劑可以與液體稀釋劑相混合，以及第三個(gè)腔室是導(dǎo)出腔室，混合的藥液從此處被分配。
一方面，本發(fā)明的容器由一張柔性的后薄片和與后薄片沿一個(gè)共同的周邊密封在一起的一張柔性的前薄片而制成。第一條可剝離的密封在共同的周邊的兩邊之間貫穿并將前薄片和后薄片可剝離地粘連在一起，構(gòu)成含有稀釋劑的腔室。第二條可剝離的密封在共同的周邊的兩邊之間貫穿并將前薄片和后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成導(dǎo)出腔室和位于導(dǎo)出腔室和稀釋劑腔室之間的含有藥劑的腔室。一張透明的高阻隔性的層壓膜被剪裁成適當(dāng)?shù)某叽绺采w在藥劑腔室上并與前薄片密封連接。一張不透明的高阻隔性保護(hù)薄膜被剪裁成適當(dāng)?shù)某叽绺采w在透明的高阻隔性膜和藥劑腔室上，并可剝離地與透明的高阻隔性層壓膜密封粘連。透明的高阻隔性膜和不透明的高阻隔性膜共同構(gòu)成藥劑腔室的高阻隔性保護(hù)覆蓋層。
在一個(gè)實(shí)施方案中，不透明的高阻隔性保護(hù)薄膜在其內(nèi)表面含有一層乙烯醋酸乙烯聚合物層，外表面含有熔點(diǎn)高于乙烯醋酸乙烯聚合物層的聚酯聚合物層，和在乙烯醋酸乙烯聚合物層和聚酯層之間含有不透明的高阻隔性鋁箔層。為便于剝?nèi)ズ瓦M(jìn)行觀察藥劑腔室中的內(nèi)含物，該不透明的高阻隔性保護(hù)薄膜可剝離地粘貼在藥劑腔室上。
另一方面，透明的高阻隔性層壓膜含有透明的防濕氣和氧氣的層壓膜，構(gòu)成在藥劑腔室區(qū)域的容器的前薄片與不透明的含鋁箔保護(hù)膜的中間過(guò)渡層。具體地說(shuō)，透明的高阻隔性層壓膜含有與容器的前薄片相粘連的聚丙烯內(nèi)層，聚酯外層和位于內(nèi)外層之間的一層透明的高濕氣阻隔性層或透明的高氧氣阻隔性層或這兩種阻隔性層。
進(jìn)一步地，本發(fā)明所形成的可剝離的密封對(duì)操作容器所產(chǎn)生的施加于密封上的液壓具有曲線性的抵抗特性。這種曲線性的抵抗特性在可剝離的密封中央較強(qiáng)，從中央向兩側(cè)逐漸減弱。通過(guò)操作容器實(shí)現(xiàn)密封的分離而對(duì)第一腔室中的稀釋劑施加壓力，該壓力隨后在腔室間使密封基本上沿其長(zhǎng)度方向完全被液壓分離，從而使稀釋劑和藥劑實(shí)現(xiàn)完全混合。與第二腔室相鄰并與第一腔室相對(duì)的第三腔室含有分配混合藥液的出口。第二和第三腔室之間的可剝離的密封是防止前兩個(gè)腔室中的內(nèi)含物在混合之前就被分配?；旌现笤賹?duì)容器進(jìn)行操作，在容器內(nèi)產(chǎn)生壓力使第二密封沿其長(zhǎng)度方向基本上被完全破壞，進(jìn)而使藥液通過(guò)出口被分配。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)在分隔稀釋劑腔室和藥劑腔室的可剝離的密封之前再增加一條可剝離的熱密封的方式，在稀釋劑腔室和藥劑腔室之間構(gòu)建一個(gè)阻隔濕氣的額外腔室。該阻隔濕氣的額外腔室還可通過(guò)防止藥劑腔室密封的非有意的破壞而對(duì)藥劑腔室提供進(jìn)一步的保護(hù)。
本發(fā)明的另一方面是通過(guò)沿藥劑和稀釋劑腔室間的可剝離密封的區(qū)域?qū)⑷萜鬟M(jìn)行對(duì)折的方式來(lái)防止藥劑腔室過(guò)早地受到液體稀釋劑的影響。將容器對(duì)折使容器的材料在第一條可剝離密封前面的區(qū)域被壓縮在一起，增強(qiáng)了密封抵抗由非有意的容器操作而引起的液壓的能力。當(dāng)容器被對(duì)折后，采用一些方法來(lái)使容器保持這種對(duì)折的狀態(tài)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在一個(gè)永久性的凹槽中插入突出的小系片來(lái)保持對(duì)折，這種小系片和永久性凹槽是由容器材料與容器一起整體形成的。容器可以重復(fù)地打開以經(jīng)常觀察其中的內(nèi)含物，然后再對(duì)折貯存。
本發(fā)明的另一方面是，不透明的高阻隔性保護(hù)膜可剝離性地粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上，便于剝?nèi)ズ陀^察藥劑腔室。透明的高阻隔性層壓膜只有一部分表面粘貼在不透明的高阻隔性保護(hù)膜上，粘貼力直接正比于表面的接觸面積。不透明的高阻隔性保護(hù)膜通過(guò)一定圖案的熱密封頭而粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上，其中還保持有一串規(guī)則排列的通常為圓形的非接觸區(qū)。這種形式的可剝離的密封的強(qiáng)度可通過(guò)改變非接觸區(qū)的數(shù)目而較容易地調(diào)節(jié)。
本發(fā)明還有一個(gè)方面是，制備具有靜脈注射的藥劑和稀釋劑的貯存和施用雙重功能的柔性容器的方法，它包括將一張柔性透明的前薄片與一張柔性的抗透氣性的后薄片沿它們共同的周邊密封粘連在一起；在第一局部區(qū)加熱前后薄片以使鄰接的表面上的被加熱部分融為一體，從而在公共周邊的兩邊間貫穿形成第一條可剝離密封；以及在第二局部區(qū)加熱前后薄片以使鄰接的表面上的被加熱部分融為一體，從而形成第二條可剝離密封。第一條可剝離的密封將前薄片和后薄片可剝離地粘連，構(gòu)成用于盛裝稀釋劑的第一腔室。第二條可剝離的密封將前薄片和后薄片可剝離地粘連，構(gòu)成導(dǎo)出腔室以及在導(dǎo)出腔室和稀釋劑腔室之間構(gòu)成用于盛裝藥劑的腔室。第一和第二進(jìn)料入口管插入前后薄片之間，并分別與稀釋劑和藥劑腔室相通。稀釋劑腔室在無(wú)菌條件下通過(guò)其進(jìn)料入口管注入稀釋劑溶液，然后在進(jìn)料入口管區(qū)域沿容器的周邊完成密封。同樣，藥劑腔室在無(wú)菌條件下通過(guò)其進(jìn)料入口管加入藥劑，并沿容器的周邊將進(jìn)料入口管處密封，然后將進(jìn)料入口管從容器上抽離。在腔室盛裝步驟之后，不需要經(jīng)過(guò)容器的消毒處理步驟就可完成容器的制備和盛裝。
特別地，稀釋劑和藥劑腔室在無(wú)菌環(huán)境下無(wú)菌盛裝入已預(yù)消毒處理的稀釋劑和已預(yù)消毒處理的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，無(wú)菌環(huán)境是由其中的環(huán)境保持在無(wú)菌狀態(tài)下的一個(gè)隔離體提供的。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，未盛裝的容器放在一傳輸載體上，該載體隨后被密封以防止受環(huán)境的污染。傳輸載體和其中的容器被進(jìn)行電子束(E-beam)無(wú)菌處理。傳輸載體和其中的容器通過(guò)紫外線消毒通道進(jìn)入隔離體中，確保在隔離體中保持無(wú)菌的環(huán)境。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明除以上所述外，本發(fā)明還有其它的特征、方面和優(yōu)點(diǎn)，它們將通過(guò)下面的詳細(xì)說(shuō)明、權(quán)利要求書以及附圖得到充分的說(shuō)明，其中

圖1是根據(jù)本發(fā)明的容器的示例性實(shí)施方案的示意性前視圖，圖中表示出各腔室的位置排列和腔室之間的曲線性的密封，包括一個(gè)出口管和固定對(duì)折的小系片；圖2是圖1中沿2-2軸線的縱截面的示意圖，通過(guò)放大更清楚地表示出構(gòu)成容器的柔性薄片和薄片中各層的厚度；圖3是圖2中沿3-3軸線的橫斷面的示意圖，表示出不含有可選擇性使用的透明的高阻隔性中間層的本發(fā)明容器的第一種實(shí)施方案的柔性薄片的構(gòu)造；圖4是本發(fā)明第一種實(shí)施方案的柔性薄片構(gòu)造的橫斷面的示意圖，其中含有可選擇性使用的透明的高阻隔性中間膜；圖5是本發(fā)明容器的第二種實(shí)施方案的柔性薄片的層壓構(gòu)造的橫斷面的示意圖，其表示出可選擇性使用的透明的高阻隔性中間膜的第二種實(shí)施方案；圖6是圖1中容器的實(shí)施方案的示意性前視圖，此時(shí)為了貯存容器處于對(duì)折狀態(tài)；
圖7是根據(jù)本發(fā)明的容器的另一個(gè)實(shí)施方案的示意性前視圖，為保護(hù)藥劑腔室不受濕氣的滲透，此時(shí)增加了一條可剝離的密封和緩沖腔室；圖8是根據(jù)本發(fā)明的容器的示例性實(shí)施方案在其制造過(guò)程中的示意性前視圖，為盛裝容器而設(shè)置了幾個(gè)進(jìn)料入口管。
圖8a是容器的示例性實(shí)施方案的示意性側(cè)視圖，詳細(xì)表示了本發(fā)明的粉末和液體裝料的進(jìn)料入口管的設(shè)置和構(gòu)造，還包括入口管封蓋；圖8b是圖8a進(jìn)料入口管的示意性頂視圖，詳細(xì)表示了入口管的凸緣的形狀和位置；圖9是根據(jù)本發(fā)明的模式化容器制造設(shè)備的平面示意圖；圖10是根據(jù)本發(fā)明的傳輸載體的示意性透視圖，其中包括容納導(dǎo)軌支架并被可剝離的密封膜覆蓋的容器底盤；圖11a是圖10中導(dǎo)軌支架各組件的示意性透視圖，表示出分解成各組件形式并準(zhǔn)備進(jìn)行組裝的導(dǎo)軌支架；圖11b是已完成組裝的圖11a的導(dǎo)軌支架的示意性透視圖；圖12a是圖11a和圖11b的導(dǎo)軌支架的平面示意圖，表示出本發(fā)明的容器裝載在導(dǎo)軌上；圖12b是圖12a裝載導(dǎo)軌支架的正面示意圖，表示出容器是如何通過(guò)其進(jìn)料入口管而裝載在導(dǎo)軌上的；圖13是對(duì)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的容器進(jìn)行無(wú)菌盛裝過(guò)程的一個(gè)實(shí)施方案的流程圖；圖14是本發(fā)明的模式化容器盛裝設(shè)備的平面示意圖；圖15a是本發(fā)明的容器輸送帶的圖解斷面的示意圖；圖15b是說(shuō)明粉末進(jìn)料輪和輸送帶位置的部分透視圖的示意圖，表示出在進(jìn)料輪下的容器的輸送方向；圖16是表示為了在混合和使用前觀察藥劑，可剝離的藥劑腔室覆蓋膜被剝?nèi)サ氖疽庑酝敢晥D；圖17表示的是手動(dòng)操作容器而分離第一條可剝離密封以混合稀釋劑和藥劑的圖解示意圖18表示的是手動(dòng)操作容器而分離第二條可剝離密封以分配藥劑溶液的圖解示意圖；圖19是藥物容器的示例性實(shí)施方案的部分正面的示意圖，表示出了曲線性密封的構(gòu)造和位置；圖20是一般的可剝離密封正面的示意圖，以剖視的形式表示了密封未能完全剝離的原因；圖21是本發(fā)明的曲線性可剝離密封的示例性實(shí)施方案的正面示意圖，以剖視的形式表示了密封可被完全剝離的原因。
詳細(xì)說(shuō)明圖1和圖2分別是本發(fā)明的一種無(wú)菌容器10的優(yōu)選實(shí)施方案的正面示意圖和側(cè)截面示意圖。雖然可以從任何方向觀察容器10，但此處為了便于說(shuō)明，故選用圖1和圖2所示的位置來(lái)說(shuō)明容器的各腔室的相對(duì)位置。容器10由前薄片12和后薄片14組成(僅見圖2)。前后薄片可以是由后面將詳細(xì)介紹的單層柔性材料或多層層壓的柔性材料構(gòu)成。組成容器的薄片可以各自制備，然后沿它們共同的周邊密封連接在一起，所形成的邊緣密封16環(huán)繞容器的整個(gè)周邊。這種周邊密封可以采用不同的形狀和寬度?？梢圆捎靡欢ㄐ螤畹拿芊鈦?lái)提供使用者能夠?qū)θ萜鬟M(jìn)行操作和容器能夠固定在例如進(jìn)行靜脈注射的支架上的部位，例如圖1所示的頂端密封區(qū)16a和底部密封區(qū)16b。另外，前后薄片也可以由一張基本上對(duì)折并沿容器的周邊用熱密封的方法進(jìn)行密封的單層膜的片材所構(gòu)成。密封在一起的薄片這里稱它們?yōu)槿萜鞯摹皻ぁ被颉绑w”。
在圖1所示的實(shí)施方案中，容器10被分隔成三個(gè)均為無(wú)菌的獨(dú)立腔室，上腔室18，中腔室20和下腔室22。上腔室18和中腔室20之間用第一條可剝離的密封24分隔，中腔室20和下腔室22之間用第二條可剝離的密封26分隔。可剝離的密封24和26橫穿容器的兩邊即右邊10a和左邊10b將前后薄片粘連起來(lái)。“可剝離”的密封這里是指這種密封的牢靠性能夠允許對(duì)容器進(jìn)行正常的操作，但在手動(dòng)操作容器所產(chǎn)生的液壓下也能夠被剝離，使前后薄片在密封的部位產(chǎn)生分離，從而使容器中的內(nèi)含物進(jìn)行混合和分配?？蓜冸x的密封是由前后薄片相鄰的兩層膜中的聚合物部分熔融在一起而形成的。密封是采用后面將詳述的在不同時(shí)間、溫度和壓力條件下的熱密封方法而制成的。但是，周邊密封16要比“可剝離”的密封強(qiáng)得多，它在由分離“可剝離”密封時(shí)產(chǎn)生的壓力下不會(huì)被破壞。對(duì)手動(dòng)操作容器產(chǎn)生的液壓具有非線性承受力的可剝離密封，其結(jié)構(gòu)與通常的直線性密封不同，在使用容器的過(guò)程中基本上能夠使整個(gè)密封完全剝離，這一點(diǎn)將在后面進(jìn)行詳細(xì)介紹。
在本發(fā)明容器10的一個(gè)典型的應(yīng)用中，上腔室18盛裝液體稀釋劑，中腔室20盛裝通常為粉末狀的藥劑。下腔室22對(duì)出口管30起保護(hù)界面的作用，在容器使用之前一直保持空的狀態(tài)。出口管30從一個(gè)俯視為焦點(diǎn)端被切平的橢圓形的保形底座向下伸出，位于前薄片12和后薄片14之間的容器的低邊緣的中心。底座32被切平的焦點(diǎn)末端構(gòu)成凸緣34，凸緣沿底座32的切平邊緣方向呈錐形，見圖1。切平的橢圓形狀產(chǎn)生一個(gè)光滑的曲表面，前后薄片通過(guò)例如永久的熱密封(此處稱為“出口管密封”)36緊緊粘貼在該曲表面上(見圖2)。出口管30包括主體38和管嘴40，管嘴40形狀設(shè)計(jì)成可與標(biāo)準(zhǔn)的靜脈注射設(shè)備相連接。用一個(gè)封蓋掩住管嘴以保持其無(wú)菌狀態(tài)(圖中未表示)。在出口管與靜脈注射設(shè)備連接之前才將封蓋拔去。在出口管30的主體38上裝配肋拱39，提供了一個(gè)在靜脈注射設(shè)備和容器連接時(shí)便于抓握的表面。在此圖示的實(shí)施方案中，在容器10的出口管主體38的表面上沿縱向共有4個(gè)肋拱39。雖然此處給出了4個(gè)縱向的肋拱，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到也可以采用許多其它形式的表面連接來(lái)便于抓握出口，例如環(huán)繞肋拱、橫向肋拱、在主體表面上作凸邊或劃交叉線等等。
容器10的前后薄片所采用的材料根據(jù)其中所貯存的物質(zhì)而定。優(yōu)選至少其中一個(gè)薄片是透明的以便于觀察容器中的內(nèi)含物和在配藥中觀察容器中溶液的水平面。適于制備透明薄片的材料一般為單層或多層層壓的聚合物膜。
特別地，不論是否采用單層或多層層壓的聚合物膜，構(gòu)成前薄片12和后薄片14的材料應(yīng)選擇清亮透明性的材料。一般的聚氯乙烯(PVC)容器材料通常外觀上非常模糊，很難清楚地觀察容器的內(nèi)部和確定其中所含液體的水平面或是否存在有顆粒狀物質(zhì)。當(dāng)進(jìn)行靜脈注射時(shí)這種情況是十分危險(xiǎn)的。對(duì)護(hù)士和醫(yī)務(wù)人員來(lái)說(shuō)，通過(guò)一瞥就能看到從藥物容器中正在注射的藥液不含有顆粒狀物質(zhì)是十分必要的。第一種實(shí)施方案在圖3所示橫斷面示意圖的本發(fā)明的第一實(shí)施方案中，前薄片12由透明的單層的熱塑性聚合物膜44制成。在該實(shí)施方案中透明膜44含有約80％(重量)聚乙烯-聚丙烯共聚物(Fina油料和化學(xué)品公司，Deerpark,Texas，商品牌號(hào)Z9450)和約20％(重量)苯乙烯丁二烯彈性體橡膠(殼牌化學(xué)品公司，商品名Kraton，牌號(hào)G1652)。在實(shí)際中，膜的制備過(guò)程是將共聚物樹脂丸粒與Kraton碎屑以80％/20％的比例在高速剪切混合機(jī)中混合并將混合物熔融和再造粒；然后由共混的丸粒在商用擠出機(jī)上制成透明的薄膜44。構(gòu)成前薄片12的透明的聚合物膜44根據(jù)容器的用途和應(yīng)用所要求的耐用性可具有不同的厚度。構(gòu)成前薄片12的材料適用的厚度可以是約3至約15密耳。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，構(gòu)成前薄片12的透明聚合物膜44的厚度為12密耳。
除透明度外，透明聚合物膜44(也可以用“80∶20膜”來(lái)表示)特別適用于形成“可剝離”密封和容器10周邊的永久性密封邊緣。如后面將詳細(xì)敘述的那樣，根據(jù)本發(fā)明，80∶20膜能夠提供低溫可剝離的密封和高溫永久性的密封，成型工藝不會(huì)影響材料的整體性和形成有效可剝離密封的能力。
在某些稀釋劑與藥劑混合的情況下，后薄片14可具有與前薄片12相同的單層組成和結(jié)構(gòu)。也可以優(yōu)選采用包括例如防濕氣層和防光層的多層膜作為后薄片以延長(zhǎng)盛裝藥物的容器的貯存期。為了保持容器中兩種成分(未混合的藥劑和稀釋劑)的效能和活性，在圖3所示的容器所實(shí)施方案中采用了具有防水汽性和防光性的三層層壓的后薄片14，因而延長(zhǎng)了盛裝藥物的容器的貯存期。
在該示例性的實(shí)施方案中，后薄片14在其向內(nèi)的表面上含有厚度約為3至6密耳的由80％/20％(重量比)聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯丁二烯彈性體橡膠所構(gòu)成的一內(nèi)密封層46(80∶20膜)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，內(nèi)密封80∶20膜層46是6密耳厚的組合物膜，它通過(guò)適當(dāng)?shù)耐该髂z粘劑48與厚度大約為0.7至1.3密耳(優(yōu)選1.0密耳)的高阻隔性鋁箔層50粘連。在后薄片向外的表面上是一高熔融溫度的外層54，它通過(guò)適當(dāng)?shù)耐该髂z粘劑52與高阻隔性的鋁箔層50粘連。在圖3的實(shí)施方案中，膠粘劑層48和52含有Liofol公司(Liofo Co.of Cary,North Carolina)出品的Tycel 7909膠粘劑，它是一種改性的脂肪族聚酯聚氨酯膠粘劑。鋁箔層50由可購(gòu)買得到的厚度為1密耳的鋁箔構(gòu)成，例如Alcan輥壓品公司(Alcan Rolled Prodcts Company ofLouisville,Kentucky)出品的Alcan 1145鋁箔。
由于用以形成周邊密封和可逆性可剝離密封的熱密封工藝在鋁箔層直接暴露時(shí)可能會(huì)破壞高阻隔性的鋁箔層，采用具有相對(duì)較高熔點(diǎn)的聚合物形成外高溫層54來(lái)防止鋁箔和熱密封設(shè)備的加熱部位的接觸。由于高溫層54在形成密封的溫度下不發(fā)生熔化和與熱密封板產(chǎn)生粘接，因此它進(jìn)一步還作為熱密封的釋放劑(也稱為脫模劑)。
外高溫層54優(yōu)選采用Rhone-Poulanc出品的商品名為Terphane10.21的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(這里稱為PET或聚酯)，其厚度為約0.4至約0.6密耳。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，多層層壓膜14的各層厚度是高溫聚酯外層54為0.48密耳，高阻隔性鋁箔層為1.0密耳和80∶20膜內(nèi)密封層46為6.0密耳。
為獲得最佳性能的可剝離的密封，前后薄片材料的選擇使得在前后兩個(gè)薄片之間形成含有80∶20膜的中間密封層。但前薄片和后薄片之間的中間密封層雖都含有聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯丁二烯彈性體的共混物，但在相對(duì)百分組成上可能是不同的。相對(duì)百分含量取決于與具體藥物容器的使用相關(guān)的不同密封的預(yù)期特性和密封工藝中的溫度和壓力參數(shù)。可用來(lái)形成本發(fā)明容器10的殼的前后薄片以及兩個(gè)薄片之間的中間密封層的其它類型的柔性膜在美國(guó)專利No.4,803,102、4,910,085、5,157,634和5,462,526中有介紹，這些專利所有公開的內(nèi)容特別地均作為本申請(qǐng)的參考并入本文。
在有些應(yīng)用中，特別是當(dāng)藥物為粉末時(shí)，優(yōu)選還對(duì)容器10的第二或中間腔室20提供進(jìn)一步的保護(hù)。采用這種進(jìn)一步的保護(hù)是為了防止?jié)駳?、氧氣?或光透過(guò)構(gòu)成中間腔室的前薄片的膜，從而保護(hù)藥物粉末不發(fā)生降解。這種進(jìn)一步的保護(hù)在不喪失藥物功效的情況下延長(zhǎng)了容器10的貯存期。
在圖2和圖3所示的實(shí)施方案中，特別地采用了一層不透明的高阻隔性保護(hù)膜55覆蓋在中間腔室20上。該保護(hù)膜55作為一層阻隔層防止?jié)駳夂陀坞x氧氣滲透入藥劑腔室。在示例性的實(shí)施方案中，高阻隔性保護(hù)膜55是包括一高阻隔性鋁箔層的多層層壓結(jié)構(gòu)。采用不透明的鋁箔層壓膜進(jìn)一步有助于防止中間腔室20中的藥物被光和紫外線輻射進(jìn)行輻照而發(fā)生降解。因此，在該實(shí)施方案中，構(gòu)成保護(hù)膜55和后薄片14的不透明鋁箔防止了紫外線和可見光透入容器的中間腔室20中。
高阻隔性保護(hù)膜55是一多層層壓膜，在其向內(nèi)的表面上含有一內(nèi)密封層56。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，內(nèi)密封層56是含有杜邦公司出品的商品牌號(hào)為Appeel 118的改性乙烯醋酸乙烯聚合物的一種軟共擠出涂敷的樹脂，其厚度為約0.2密耳至0.4密耳。一厚度大約為0.7至1.3密耳(優(yōu)選約1.0密耳)的例如Alcan 1145的鋁箔層58通過(guò)適當(dāng)?shù)耐该髂z粘劑57與內(nèi)密封層56粘連。在外部，厚度大約為0.48密耳的含有例如Terphane 10.21的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜的熱密封釋放劑層60構(gòu)成了高阻隔性保護(hù)膜55的向外的表面，它通過(guò)適當(dāng)?shù)耐该髂z粘劑59與鋁箔層58粘連。在該實(shí)施方案中，膠粘劑層57和59含有Liofol公司(Liofo Co.of Cary,North Carolina)出品的Tycel 7909膠粘劑，它是一種改性的脂肪族聚酯聚氨酯膠粘劑。
由于高阻隔性保護(hù)膜55的內(nèi)密封層56是一種共擠出涂敷的樹脂，當(dāng)用于許多不同的材料上時(shí)，它可以在較寬的溫度范圍內(nèi)形成可剝離的密封。這種共擠出涂敷的樹脂在其上形成可剝離密封的材料包括丙烯腈-丁二烯-苯乙烯樹脂(ABS樹脂)、高密度聚乙烯(HDPE)、高沖擊聚苯乙烯(HIPS)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚氯乙烯(PVC)和構(gòu)成前薄片的80∶20膜。高阻隔性保護(hù)膜55可以可剝離地粘貼在前薄片12的外表面上，覆蓋著中間腔室20。
優(yōu)選在容器使用前高阻隔性保護(hù)膜55從容器10上是可以被剝離的，這樣就能夠觀察中間腔室20內(nèi)部藥劑粉末的狀態(tài)。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，保護(hù)膜55含有一個(gè)突出的小系片62(從圖1中可以很清楚地看到)，通過(guò)該小系片可以將保護(hù)膜55與透明的前薄片12進(jìn)行剝離。這樣中間腔室20中的內(nèi)含物就被暴露出來(lái)并可以用肉眼進(jìn)行觀察。
如圖1所示，高阻隔性保護(hù)膜55不是以其全部的面積密封粘貼在容器上；膜55只是部分地粘連在基底材料上。高阻隔性保護(hù)膜55的未密封的那些部分是規(guī)整排列的通常為圓形的多個(gè)隆起的泡51，它們是由其上已預(yù)切有呈矩形排列的多個(gè)圓孔的熱密封板觸壓后形成的。當(dāng)熱密封板熱壓在高阻隔性保護(hù)膜55的表面上時(shí)，僅在與熱密封板表面接觸的區(qū)域形成熱密封，而在熱密封板材料被切去的區(qū)域(圓孔)不形成熱密封。由于在工藝中在加熱的同時(shí)還采用了壓力，則高阻隔性保護(hù)膜55就帶有熱密封頭的壓痕，從而形成了隆起的泡結(jié)構(gòu)的表面。
多個(gè)泡51使高阻隔性保護(hù)膜55牢固地密封在藥物容器的基材上，同時(shí)在不需要過(guò)多力的作用下也可使膜55容易地被剝?nèi)?。如果整個(gè)保護(hù)膜55被熱密封在容器表面上的話，則需要用比預(yù)期更大的力才能將膜完全剝離。通過(guò)減少密封的面積，可以用較小的力(正比于密封面積)將可剝離的鋁條剝?nèi)?。從上述?nèi)容可以清楚地看到，剝?nèi)タ蓜冸x的鋁條所需的力與膜55上形成的泡(圖1中的51)的數(shù)量成反比。根據(jù)藥物容器不同的用途，在熱密封工藝中僅通過(guò)增加或減少保護(hù)膜上的泡51的數(shù)量就可以很容易地獲得更容易或更難于剝?nèi)サ母咦韪粜员Ｗo(hù)層。
在實(shí)際應(yīng)用中，醫(yī)院的藥房采購(gòu)盛裝藥劑和稀釋劑的容器，然后將它們進(jìn)行一定時(shí)間的貯存以備需要。藥劑師一般在配藥之前將高阻隔性鋁箔層55從容器的表面剝?nèi)?，露出藥劑腔?0以便于目視觀察其中內(nèi)含物的整體狀態(tài)。如果此時(shí)不使用該容器，則將它重新放回藥房以備在下次需要時(shí)再進(jìn)行配藥。從藥劑腔室上剝?nèi)タ蓜冸x的高阻隔性膜55使藥劑腔室中的內(nèi)含物易于受濕氣、光和滲透的氧氣的侵蝕而發(fā)生降解。因此在藥劑腔室上覆蓋的高阻隔性保護(hù)膜被剝?nèi)ズ?，本發(fā)明中盛裝有藥劑和稀釋劑的容器在使用前在藥房中的貯存期應(yīng)該能夠達(dá)到30天，其中的藥劑不會(huì)由于暴露在濕氣和游離氧氣下而發(fā)生嚴(yán)重的降解。因此，在如圖4所示的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在含有高阻隔性鋁箔的保護(hù)膜55和藥劑腔室20之間可選擇性地插入一透明的高阻隔性中間層壓膜64。在可剝離保護(hù)膜55從容器上被剝?nèi)ズ螅撏该鞯母咦韪粜灾虚g膜64覆蓋和保護(hù)藥劑腔室20中的內(nèi)含物在以后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)不受濕氣和游離氧氣的滲透侵蝕，這種隨后的保護(hù)時(shí)間根據(jù)藥劑腔室中內(nèi)含物的活性可以長(zhǎng)達(dá)30天。換言之，不透明的高阻隔性保護(hù)膜55和透明的高阻隔性中間膜64共同形成藥劑腔室的高阻隔性保護(hù)覆蓋層。
聚合物可以根據(jù)它們對(duì)滲透氣體通過(guò)的抵抗性來(lái)進(jìn)行分類。種類可以從高阻隔性(低滲透率)到低阻隔性(高滲透率)。根據(jù)不同的滲透氣體，聚合物的分類也有所不同。在本說(shuō)明書中，“高阻隔性”一詞以濕氣的滲透率表達(dá)時(shí)，它表示在38℃、相對(duì)濕度100％下，膜的滲透率小于約1.5克/密耳/米2/24小時(shí)/1大氣壓?！案咦韪粜浴币辉~以氧氣的滲透率表達(dá)時(shí)，它表示在25℃、相對(duì)濕度100％下，膜的滲透率小于約50毫升/密耳/米2/24小時(shí)/1大氣壓。
在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，透明的高阻隔性中間膜64含有耐游離氧氣和水汽滲透性很高的一個(gè)三層高阻隔性層壓結(jié)構(gòu)，以保護(hù)藥劑腔室中的內(nèi)含物和延長(zhǎng)二元容器的貯存期。在一個(gè)實(shí)施方案中，中間膜64含有硅石沉積的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯外層66(也稱為SiOx涂層聚酯或SiOx涂層PET，Mitusbishi Kasei公司出品，商品牌號(hào)為TechBarrierTMH)，它與高阻隔性保護(hù)膜55上的膠粘劑層66粘連。外層66與以硅石沉積(SiOx涂層)的聚乙烯醇膜(Mitusbishi Kasei公司出品，商品牌號(hào)為Tech BarrierTMS)為組成的中間層68粘連。在其向內(nèi)的表面上，透明的高阻隔性中間膜64含有以可以不同比例的苯乙烯丁二烯彈性性橡膠配混的聚丙烯-聚乙烯共聚物為組成的內(nèi)密封層70。但優(yōu)選是100％聚丙烯-聚乙烯共聚物層。中間層壓膜64的各層之間相互通過(guò)膠粘劑粘連在一起。為清晰起見，這些膠粘劑層沒有在圖中表示出來(lái)，但它們含有Liofol公司出品的Tycel 7909膠粘劑，它是一種改性的脂肪族聚酯聚氨酯膠粘劑。內(nèi)密封層70通過(guò)適當(dāng)?shù)挠谰眯缘臒崦芊饣虺暡芊狻⒛z粘劑觸壓密封等手段與容器的前薄片12的外表面牢固地粘合。透明的高阻隔性中間層壓膜64的大小從水平或垂直兩方向上都能覆蓋藥劑腔室的全部表面，同時(shí)也能進(jìn)一步覆蓋與藥劑腔室相鄰的可剝離和永久性的密封。
與容器的前薄片12采用柔性的塑料為組成材料一樣，中間層64的三層層壓結(jié)構(gòu)基本上應(yīng)為透明的，這樣便于觀察藥劑腔室20中的內(nèi)含物。因此，與聚氯乙烯(PVC)和其它相似的材料不同，本發(fā)明的中間層64在提供很大的保護(hù)以防止?jié)駳夂陀坞x氧氣所引起的降解的同時(shí)基本上也是清亮透明的，因而便于觀察藥劑腔室中的內(nèi)含物。
特別地，透明的高阻隔性中間層壓膜64的阻隔性能在構(gòu)成容器功能的重要方面，例如防濕氣和氧氣方面要比常規(guī)的聚合物膜大得多，所述常規(guī)聚合物例如低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、線性低密度聚乙烯(LLDPE)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)和這些聚合物的共混物。中間層64的氧氣滲透率大約為10毫升/密耳/米2/24小時(shí)/1大氣壓。相反地，EVA共聚物、LDPE和MDPE的氧氣滲透率分別大約為2500(EVA5％)、8300(LDPE)和8500(MDPE)毫升/密耳/米2/24小時(shí)/1大氣壓。LLDPE的氧氣滲透率約等于或稍高于LDPE的氧氣滲透率。因此，透明的高阻隔性中間層64的氧氣滲透率在以數(shù)量級(jí)的程度小于通常用于制造二元藥物容器的聚合物的氧氣滲透率。
由于中間層壓膜的阻隔性能，藥劑師可以在配藥之前剝?nèi)タ蓜冸x的含鋁箔保護(hù)膜55以觀察容器中的內(nèi)含物，容器隨后也可以在沒有氧氣或濕氣引起藥劑降解的危險(xiǎn)下繼續(xù)貯存一段時(shí)間。鋁箔保護(hù)層一旦被剝?nèi)?，容器的貯存期應(yīng)該約為30天。當(dāng)鋁箔層被剝?nèi)ズ?，含有透明的高阻隔性層壓?4的容器的確切貯存期取決于藥劑腔室中所含藥物對(duì)濕氣的敏感度。對(duì)于濕氣具有相對(duì)較低敏感度的藥物，由于透明高阻隔性層壓膜64的保護(hù)能夠使其藥效基本上保持超過(guò)30天以上。而對(duì)于濕氣非常敏感的藥物，即那些在剝?nèi)ヤX箔層后一般會(huì)馬上開始失去其藥效的藥物，由于覆蓋在藥劑腔室上的透明的高阻隔性膜的濕氣阻隔性能，它們能夠在不失去藥效的前提下貯存可達(dá)兩周的時(shí)間。
雖然在示例性的實(shí)施方案中所描述的中間阻隔膜64是粘貼在藥劑腔室的外表面上，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見地可根據(jù)需要將中間層放大至可以同時(shí)覆蓋藥劑腔室和稀釋劑腔室的尺寸。在不背離本發(fā)明范圍的前提下，中間層與容器外表面的粘貼方式也可以有所變化。中間層64可以通過(guò)適當(dāng)?shù)哪z粘劑和永久性的熱或超聲波密封的方式永久性地粘附于容器的外表面。此外，中間膜64也可以具有可剝離性，為此通過(guò)調(diào)節(jié)熱密封的溫度和壓力可以在容器的表面上密封粘貼可剝離的中間膜64。在這種情況下膜64與膜55一樣可以從容器10上被剝離。
應(yīng)該指出的是，在示例性的實(shí)施方案中所公開的藥劑是以干態(tài)粉末為存在形式。這種干態(tài)粉末例如可以是抗生素組合物或止吐劑組合物，非限定性的例子有頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢西丁、氨芐西林、萘夫西林、紅霉素、頭孢曲松、甲氧氯普胺以及羧噻吩青霉素/clav。但在該體系中也可以采用液體藥劑。當(dāng)液體藥劑和液體稀釋劑難于長(zhǎng)時(shí)間共存但在給病人配藥之時(shí)它們又必須混合在一起時(shí)，本發(fā)明的體系特別適用于這種情況。藥劑也可以是膠體、晶體、液體濃縮物、乳液或其它類似的形式。藥劑腔室也不必必須用來(lái)盛裝藥物。其它醫(yī)學(xué)組合物，例如冷凍干燥的血液分離物、血液因子8、血液因子9、凝血因子復(fù)合物等等也同樣適于盛裝在藥劑腔室中。雖然在本發(fā)明的容器中公開的是單個(gè)的藥劑腔室和稀釋劑腔室，但根據(jù)本發(fā)明也可以提供盛裝有不同稀釋劑和/或不同藥劑的具有多腔室的容器。第二種實(shí)施方案在圖5所示其橫截面的本發(fā)明的第二種實(shí)施方案中，用另一種結(jié)構(gòu)來(lái)替代透明的高阻隔性中間層壓膜(圖4中的64)覆蓋在藥劑腔室上。
與圖2、圖3和圖4所示的第一種實(shí)施方案相同，圖5中的透明的高阻隔性中間層壓膜71可以與粘貼在中間膜71上的不透明的高阻隔性含鋁箔的保護(hù)膜(圖2和圖3中的55)一道共同覆蓋在容器的藥劑腔室上。因此，透明的高阻隔性中間膜71與不透明的高阻隔性保護(hù)膜共同構(gòu)成粘貼在藥劑腔室上的高阻隔性保護(hù)覆蓋膜。如下面將要詳述的那樣，該高阻隔性保護(hù)覆蓋膜可以含有高濕氣阻隔層或高氧氣阻隔層或兩者兼而有之。不透明的含鋁箔保護(hù)膜55是根據(jù)需要用來(lái)防止紫外線和可見光穿透進(jìn)入容器的藥劑腔室中。
高阻隔性中間層壓膜由總稱為71的，具有高濕氣和氧氣阻隔性能的透明的多層熱塑性聚合物層壓膜所構(gòu)成。在圖5所示的示例性實(shí)施方案中，透明的多層高阻隔性膜71在其向內(nèi)的表面上是厚度約為3.0密耳的，由100％聚丙烯所構(gòu)成的密封層72。氧氣阻隔層74與密封層72通過(guò)第一粘接層76層壓在一起，該粘接層由商品化低密度聚乙烯(LDPE)擠出物與襯底組成，它位于氧氣阻隔層74和密封層72之間。如后面將要敘述的那樣，已有幾種柔性的聚合物膜被確定能夠提供合適的阻隔氧氣滲透的性能，但優(yōu)選多層高阻隔性膜71中的氧氣阻隔層74由商品化的乙烯乙烯基醇聚合物(EVOH)構(gòu)成，其厚度約為0.55密耳。
這里首選乙烯乙烯基醇聚合物主要是由于它的抗氧氣滲透的阻隔性能。它的氧氣滲透阻隔性能的大小一般比通常的包裝袋材料例如乙烯醋酸乙烯(EVA)、Srulyn、中密度和高密度聚乙烯(MDPE和HDPE)大4個(gè)數(shù)量級(jí)。雖然能夠提供很高的阻隔氧氣滲透的性能，但乙烯乙烯基醇聚合物單獨(dú)使用時(shí)不具有足夠的抗水汽性。因此，通過(guò)一個(gè)第二低密度聚乙烯(LDPE)粘接層80在乙烯乙烯基醇聚合物氧氣阻隔層74上層壓有一個(gè)濕氣阻隔層78。該濕氣阻隔層78是由取向的高密度聚乙烯(oHDPE,Tredegar Co.of Richmond,Virginia公司出品，商品牌號(hào)為MonaxTM，等級(jí)HD)組成的透明的柔性膜。所得的復(fù)合阻隔結(jié)構(gòu)在其向外的表面上是一個(gè)聚酯(PET)熱密封釋放層82(例如Terphane 10.21)，它是通過(guò)一個(gè)第三低密度聚乙烯擠出物粘接層84而層壓粘合在濕氣阻隔層78上。
圖5所示的示例性實(shí)施方案的多層高阻隔性聚合物層壓膜71是一種高氧氣阻隔性和濕氣阻隔性的柔性膜，它適于構(gòu)成覆蓋藥物容器中藥劑腔室(圖1中的20)的中間層(圖1中的64)。組成層壓膜的所有材料均為基本上不著色的清亮透明材料。因此，圖5所示的實(shí)施方案中的復(fù)合膜特別適用于覆蓋藥物容器的藥劑腔室，通過(guò)簡(jiǎn)單的一瞥人們就可以觀察到其中內(nèi)含物的狀態(tài)。
與圖4中含有SiOx的層壓膜64不同，圖5中的多層層壓膜71是可以獲得高透明性的。特別地，雖然含SiOx膜是透明的，但它具有輕微的黃色，因此在多層層壓膜71中不含有SiOx被認(rèn)為是層壓膜具有高透明性的主要原因。
此外，含有SiOx的材料相對(duì)較剛硬和發(fā)脆，在原始的容器制造、盛裝和/或操作過(guò)程中會(huì)發(fā)生破碎。由于其固有的剛度，如果SiOx膜被拉伸超過(guò)1％的長(zhǎng)度，含有SiOx的膜的阻隔性能就會(huì)下降，原因是SiOx膜基質(zhì)自身已產(chǎn)生破裂。另外，SiOx涂施技術(shù)的現(xiàn)狀是SiOx膜的阻隔性能在膜表面上的每一點(diǎn)上都可能是不同的。這是因?yàn)楝F(xiàn)有的SiOx噴鍍方法無(wú)法獲得厚度均勻的光滑涂膜。這種阻隔性能的變化一般比擠出型聚合物材料要大得多，后者由于固有的均勻的特性其阻隔性能的變化較小。均勻聚合物阻隔膜的阻隔性能主要取決于膜的厚度，它可在制備過(guò)程中非常精確地得到控制。
雖然用于透明的高阻隔性中間膜的優(yōu)選的材料應(yīng)同時(shí)包括氧氣阻隔層和濕氣阻隔層，但也可選用其它材料來(lái)覆蓋藥劑腔室以適應(yīng)特殊的用途。例如，可以省略一種阻隔層，得到僅包括濕氣阻隔層或僅包括氧氣阻隔層的高阻隔性中間膜。高阻隔性中間層也可以包括一如前所述的濕氣阻隔層和一由高熔點(diǎn)材料構(gòu)成并具有氧氣阻隔性能的熱密封釋放層。
表1非限制性地列出了適用于制備本發(fā)明的透明的高阻隔性中間層的各種實(shí)施方案的圖5中示例性的膜71和其它四種多層膜或?qū)訅耗さ睦?。在該表中，oHDPE表示取向的高密度聚乙烯如HD級(jí)Monax，聚偏二氯乙烯涂布的PET是指杜邦化學(xué)公司出品的商品牌號(hào)為50M44的一種產(chǎn)品，AclarTM是指Allied Signal Corporation出品的聚一氯三氟乙烯膜，它也被稱作ULTRX 2000。
表1
1.
2．
3.
4.
5.
根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施，上述每種多層層壓膜都可作為藥物容器10的藥劑腔室20的透明的高阻隔性覆蓋層。優(yōu)選每個(gè)容器的后薄片14由包括含鋁箔的高濕氣阻隔性膜的多層層壓結(jié)構(gòu)制成，該層壓結(jié)構(gòu)向內(nèi)的表面含有80％/20％膜(重量比)，如圖3的實(shí)施方案所述的那樣。
由不透明的含鋁箔的高阻隔性層壓膜制成容器的后薄片14可保護(hù)容器中的內(nèi)含物免受可使其發(fā)生降解的紫外線和可見光的輻照。在實(shí)際應(yīng)用中，覆蓋在藥劑腔室上的可剝離的含鋁箔膜在配藥之前一般由醫(yī)院的供藥部門將其剝?nèi)?。由于高阻隔性中間膜是透明的，它們不能夠提供防止光線輻照的保護(hù)，因此在隨后的貯存過(guò)程中必須十分仔細(xì)地防止藥劑腔室中的內(nèi)含物無(wú)意識(shí)地受到紫外線或較強(qiáng)的可見光的輻照。所以，在一個(gè)可剝離的密封區(qū)域?qū)⑷萜鬟M(jìn)行對(duì)折可使含鋁箔的膜(或后薄片)形成對(duì)折容器的外表面，這樣有助于保護(hù)藥劑腔室中的內(nèi)含物不受紫外線或強(qiáng)可見光的輻照。
在圖6中，所表示的容器10沿可剝離的密封中的一條或在可剝離的密封中的一條之前進(jìn)行對(duì)折。這樣對(duì)折之后，包裝袋的前后薄片的材料被對(duì)折壓縮在一起，對(duì)密封形成了附加的保護(hù)。這種對(duì)折也提供了額外的抗液壓的能力，例如抵抗容器中的稀釋劑腔室被不經(jīng)意地?cái)D壓而引起的液壓。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案提供了一些方法來(lái)確保容器處于對(duì)折狀態(tài)，結(jié)果是僅通過(guò)使含有鋁箔的后薄片承受周圍光線的輻照就可以避免發(fā)生藥劑意外的活化并有助于保護(hù)容器的內(nèi)含物免受輻射的影響。
在圖1和圖6中，使包裝袋維持對(duì)折狀態(tài)的適用的手段包括由原始包裝袋材料沿容器的一個(gè)邊緣形成的固定小系片28和匹配的接合凹槽27，當(dāng)包裝袋沿稀釋劑腔室和藥劑腔室間的第一可剝離密封24的區(qū)域內(nèi)的一條線進(jìn)行對(duì)折時(shí)，接合凹槽27正好接納小系片28。一旦容器被對(duì)折而且固定小系片28與匹配凹槽27相嚙合時(shí)，藥劑腔室中的內(nèi)含物通過(guò)含鋁箔的后薄片從前后兩個(gè)方向上得到免受意外的輻射的保護(hù)。
因此，我們可以看到使包裝袋處于對(duì)折的狀態(tài)有助于對(duì)藥劑腔室中的內(nèi)含物提供免受輻射降解的保護(hù)，同時(shí)通過(guò)增加包裝袋對(duì)折時(shí)所沿的密封的強(qiáng)度也有助于防止包裝袋的非有意的活化。此外，使包裝袋維持對(duì)折狀態(tài)的手段容易實(shí)現(xiàn)或去除，這樣可使藥物容器透明的內(nèi)表面周期性地暴露出來(lái)，使藥物容器中的內(nèi)含物通過(guò)目視觀察完整腔室而周期性地了解其狀態(tài)。
在圖7的示例性實(shí)施方案中，通過(guò)對(duì)可能在含液體的稀釋劑腔室中形成的水汽提供一個(gè)額外的水汽滲透通道而對(duì)藥劑腔室提供進(jìn)一步的保護(hù)。在分隔藥劑腔室和稀釋劑腔室的可剝離的密封24之前或之上的短距離內(nèi)貫穿容器的左右再形成一條可剝離的密封25，這樣就形成了額外的濕氣滲透通道。這條附加的可剝離密封25優(yōu)選位于可剝離密封24之上，即稀釋劑腔室18方向上的約1/8至1/2英寸的地方。第一條可剝離密封24和附加的可剝離密封25共同確定了一個(gè)位于稀釋劑腔室18和藥劑腔室20之間的緩沖腔室29。該緩沖腔室優(yōu)選為空的。
當(dāng)藥物容器含有附加的可剝離密封25和緩沖腔室29時(shí)，該容器提供了保護(hù)藥劑腔室20中的粉末藥劑免受從稀釋劑腔室滲透穿過(guò)容器材料的濕氣的影響的一個(gè)額外的濕氣滲透通道。雖然藥劑腔室20如前所述被高阻隔性保護(hù)覆蓋層中的一種所覆蓋，但存在有濕氣從稀釋劑腔室穿過(guò)具有第一條可剝離密封24的基礎(chǔ)容器材料轉(zhuǎn)移至藥劑腔室的通道。在圖7所示的本發(fā)明的實(shí)施方案中，從稀釋劑腔室而來(lái)的可能滲透通過(guò)附加密封25區(qū)域的基礎(chǔ)容器材料的濕氣被限制在緩沖腔室29中。由于濕氣要滲透的緩沖腔室29的表面積遠(yuǎn)大于可剝離密封24所提供的滲透面積，緩沖腔室中的濕氣將優(yōu)先逃逸到大氣中，而不是滲透通過(guò)第一可剝離密封24的材料進(jìn)入到藥劑腔室中。
因此，附加的可剝離的密封25和緩沖腔室29提供了保護(hù)藥劑腔室中干燥藥劑免受濕氣的影響而發(fā)生降解的手段。容器的制造和組裝根據(jù)本發(fā)明的主題，容器10的一個(gè)示例性的實(shí)施方案的前薄片12和后薄片14通過(guò)80∶20膜相互面對(duì)。雖然其它界面膜也屬于本發(fā)明的范圍和考慮對(duì)象，但在上述的每個(gè)實(shí)施方案中，前薄12向內(nèi)的表面含有80∶20膜，它與后薄片14的80∶20內(nèi)表面膜相面對(duì)。
容器10的前薄片12和后薄片14的這種組成允許采用熱密封的技術(shù)在其上形成周邊密封和可剝離的密封。在不同的溫度、壓力和作用時(shí)間下采用熱密封棒或熱沖模的方式將前后薄片材料和層壓膜的相交面區(qū)域加熱到接近于或高于它們的熔點(diǎn)，這樣它們的組成材質(zhì)就可以在相交面上發(fā)生轉(zhuǎn)移并因此形成所需強(qiáng)度和性能的密封。
對(duì)于構(gòu)成前薄片12的不論是單層膜還是多層層壓膜，和構(gòu)成后薄片的鋁箔層壓膜，圖8表示了示例性實(shí)施方案的容器10的制造方法。該方法包括將容器的前后薄片切割到所需的垂直方向的尺寸，但在水平方向上切割成較大的尺寸。
如果容器10以單層膜為前薄片12，含有鋁箔的高阻隔性保護(hù)層55(見圖3)和透明的高阻隔性中間層(圖4中的64或圖5中的71)構(gòu)成藥劑腔室20的高阻隔性覆蓋膜，它們被切割成所需的尺寸，放置在將要形成藥劑腔室的位置并隨后粘貼在容器的前薄片上。根據(jù)本發(fā)明，透明的高阻隔性中間層首先層壓粘貼在前薄片的表面上，然后在它的上面再粘貼上含鋁箔的保護(hù)層55。
特別地，透明的高阻隔性中間層64或71在其層壓粘貼在前薄片12的表面上時(shí)被放置于藥劑腔室之上并被一對(duì)固定棒加以固定。中間層與固定棒接觸的區(qū)域不會(huì)被例如熱密封頭作用，因此膜上的小部分區(qū)域沒有被密封在前薄片的表面上。為固定透明的高阻隔性中間層的位置而采用的固定棒，它在膜表面上留下了具有固定棒接觸端的印跡的非密封區(qū)。在圖1所示的實(shí)施方案中，固定棒接觸的表面一般為圓形并形成兩個(gè)圓形的未密封的區(qū)域41，這兩個(gè)未密封的區(qū)域41由于在密封過(guò)程中施加的壓力所引起的逆向印跡的襯托而很容易被看到。
在中間層64或71被層壓后，用如上所述的具有一定形狀的熱密封沖模將鋁箔層55粘貼在其上。
在鋁箔層55和透明的高阻隔性層64或71被粘貼上后，將前后薄片配合起來(lái)并在前后薄片之間最終所需的位置上插入出口管30。示例性實(shí)施方案中的出口管30是通過(guò)注射模塑成型的，它的組成配方包括40％牌號(hào)為FINA Z9450的聚乙烯-聚丙烯共聚物和60％牌號(hào)為ShellKratonTMG4652的苯乙烯丁二烯彈性體。在插入出口管后，用熱沖模在出口管的凸緣34和與凸緣相連的前后薄片的下邊緣之間形成密封。
然后用例如含有成匹配的前密封棒和后密封棒的雙熱密封棒在要形成密封的區(qū)域壓迫容器的組成材料以形成分隔腔室和容器10的可剝離的密封24和26(也可包括附加的可剝離的密封25)。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，與預(yù)先被組合在一起的高阻隔性保護(hù)膜55、中間膜64或71和前薄片12相接觸的前熱密封棒被加熱使其溫度保持在約245°F和約265°F之間。與后薄片14相接觸的后熱密封棒基本上保持與前密封棒相同的溫度(約245°F和約265°F之間)并且也可含有薄的橡膠涂層以確保施加壓力的均勻性。雙密封棒壓制前后薄片的接觸壓力的大小為約230至約340磅/平方英寸，在此壓力和前述溫度下的壓制時(shí)間為約1.5至2.5秒。圖2所示的可剝離密封24和26可以用單個(gè)的雙密封棒來(lái)分別壓制形成，或用兩個(gè)雙密封棒同時(shí)壓制形成。附加的可剝離的密封25可以簡(jiǎn)單地通過(guò)一個(gè)三雙密封棒來(lái)壓制形成。
對(duì)上述可剝離密封成形的實(shí)施方案的進(jìn)一步改進(jìn)是用雙密封棒制成一種熱密封頭，其中將雙密封棒的一端用橫向的密封棒連接在一起，構(gòu)成一個(gè)直角的U形結(jié)構(gòu)的密封棒。當(dāng)這樣密封頭壓制在前后薄片上并維持上述的溫度和壓力狀態(tài)時(shí)，可以得到將可剝離的密封24和26分開的附加的可剝離的密封25，它鄰接且平行于與出口管相對(duì)的容器邊緣上形成的永久性的周邊密封16。當(dāng)所制造的容器在其藥劑腔室的表面上具有高阻隔性保護(hù)膜時(shí)，優(yōu)選容器含有附加的密封25。
在這種情況下，經(jīng)熱密封頭處理的材料的厚度在由藥劑腔室20所確定的區(qū)域內(nèi)與在由構(gòu)成永久性周邊16的材料所確定的區(qū)域內(nèi)相比是不同的(厚一些)。這兩個(gè)區(qū)域之間材料厚度的差別需要熱密封頭在有保形的襯墊例如橡膠的存在下施加壓力，這樣可以確保在相交面上獲得均勻的密封壓力。在藥劑腔室的周邊范圍內(nèi)形成附加的可剝離的密封25，可以避免對(duì)密封頭采用保形襯墊的需求。這樣，經(jīng)熱密封處理的材料厚度也將是均勻的，確?？蓜冸x的密封的均勻性和抗泄漏性。
在形成可剝離的密封后，前后薄片通過(guò)貫穿容器頂部、底部和一個(gè)連續(xù)邊緣的永久性的周邊熱密封16而粘接在一起，其中將間隔橫向的密封24和26的可剝離的密封25的一部分交迭起來(lái)，這樣可確保在稀釋劑腔室、藥劑腔室和更低的腔室之間形成抗泄漏的密封。如圖8所示，在容器的另一邊，即永久性的密封16遠(yuǎn)離的前后薄片寬大的邊緣區(qū)域，沿最終包裝袋所期望的邊緣斷開為幾個(gè)部分，即沿頂部豎直的區(qū)域110a、底部豎直的區(qū)域110b和中間豎直的區(qū)域110c形成密封，因此在三個(gè)豎直的密封區(qū)域間形成了可插入的空間。
沿薄片寬大的邊緣并與永久性熱密封中的缺縫相鄰的位置處在前后薄片間插入進(jìn)料入口管102和104。出于同樣的目的，與在出口管30采用的方式相似，前后薄片分別與進(jìn)料入口管102和104在它們的錐形的凸緣106和108處密封起來(lái)。進(jìn)料入口管102和104也采用注射模塑成型，而且由于在容器使用的后期它們將被抽離除去，因此可選用任何現(xiàn)有的低廉的熱塑性材料來(lái)成型。特別地，進(jìn)料入口管可以由80∶20膜的“再研磨”材料、簡(jiǎn)單的聚丙烯或類似材料來(lái)構(gòu)成。
圖8a和圖8b更詳細(xì)地給出了進(jìn)料入口管102和104的示意圖，圖8a分別從側(cè)面表示出稀釋劑進(jìn)料入口管102和粉末進(jìn)料入口104管，而圖8b則是這些入口管的平面示意圖。進(jìn)料入口管102和104分別含有一個(gè)封蓋109，在稀釋劑進(jìn)料入口管102中圖示的封蓋是插入其間的，而在粉末進(jìn)料入口管處圖示的封蓋則是位于入口管的上方。
進(jìn)料入口管102和104是本發(fā)明的一個(gè)重要特征，下面將給予詳細(xì)的介紹。它們提供了向單腔室或多腔室容器中無(wú)菌盛裝粉末藥劑和液體稀釋劑等的手段。此外，進(jìn)料入口管還提供了能夠使進(jìn)料入口管以及藥物容器被自動(dòng)儀器承載和操作的結(jié)構(gòu)。
如圖8a所示，每個(gè)進(jìn)料入口管102和104都含有垂直方向的兩個(gè)分離的凸緣，下凸緣103和上凸緣105。每個(gè)凸緣一般都為長(zhǎng)方形(見圖8b)，其長(zhǎng)邊緣在兩邊上均超出進(jìn)料入口管的一般為管狀的料筒107大約3毫米。如圖8b所示，每個(gè)凸緣的短邊(即寬度)具有與入口管的一般為管狀的料筒的外徑(12毫米)相同的尺寸。每個(gè)凸緣103和105的厚度大約為1.5毫米，相互之間各自分離，也與每個(gè)入口筒和它們各自的錐形凸緣(106和108)分離。在每個(gè)入口管上，最低的凸緣103位于入口筒和入口管錐形的凸緣的交叉面之上大約4至5毫米的距離處，而最高的凸緣105的底表面和底部凸緣103的頂表面大約有4毫米的距離，因此凸緣之間和底凸緣與容器邊緣之間大約保持4毫米的距離。
根據(jù)本發(fā)明，每個(gè)進(jìn)料入口管102和104的一般為管狀的料筒107的外徑大約為12毫米，其長(zhǎng)度或高度根據(jù)它是稀釋劑進(jìn)料入口管102還是粉末進(jìn)料入口管104而有所不同。當(dāng)是稀釋劑進(jìn)料入口管102時(shí)，在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中料筒的高度約為13毫米，當(dāng)是粉末進(jìn)料入口管104時(shí)，料筒的高度約為18毫米。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的那樣，進(jìn)料筒的內(nèi)徑和外徑一般可以與玻璃或塑料藥瓶的內(nèi)外徑相同。這樣的大小可以使進(jìn)料入口管的進(jìn)料筒與通常的藥瓶進(jìn)料設(shè)備相連接。
每個(gè)通常為管狀的料筒都含有一個(gè)貫通的內(nèi)孔，因此料筒具有圓筒形的結(jié)構(gòu)。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，每個(gè)貫通的內(nèi)孔的直徑大約為10.4毫米，因此料筒的壁厚大約為0.8毫米。每個(gè)料筒的上邊緣向料筒內(nèi)具有約45度的斜面。
每個(gè)入口管都有一個(gè)通常為圓筒形的封蓋(或塞子)109，它的外徑(10.5毫米)稍大于每個(gè)入口管的進(jìn)料筒的內(nèi)徑(10.4毫米)，因此當(dāng)封蓋109插入入口中時(shí)，封蓋的外徑和入口的內(nèi)徑之間的界面就能夠起密封的作用。該密封是為了在盛裝前防止顆粒物進(jìn)入容器中和在容器無(wú)菌盛裝之后防止粉末藥劑或液體稀釋劑的流失。如圖8a所示，封蓋109的底部邊緣109a被斜切成約45度的角度，這樣就與每個(gè)料筒的45度的斜面相匹配，有助于封蓋插入料筒中。
除了入口管的凸緣103和105外，在封蓋上也有一對(duì)在豎直方向上互相分離的凸緣。在圖8a所示的示例性的實(shí)施方案中，通常為環(huán)形的上凸緣110確定了封蓋的頂端，其厚度約為1.0毫米，直徑約為12.0毫米，超過(guò)封蓋主體直徑約0.75毫米。這樣突出的上凸緣110允許一個(gè)“提升”的機(jī)械裝置來(lái)嚙合提升上凸緣110的下端并提供了一個(gè)將封蓋從它相應(yīng)的入口料筒中垂直提升取出的手段。下凸緣111是用來(lái)控制封蓋的插入深度，例如當(dāng)封蓋插入入口料筒或在盛裝操作完成后重新插入入口料筒中時(shí)。下凸緣111可以是完整的環(huán)形，或也可以以部分凸緣為形式構(gòu)成封蓋主體的簡(jiǎn)單的側(cè)面延伸。與上凸緣110一樣，下凸緣111的厚度約為1.0毫米，它從封蓋的主體向外延伸大約0.75毫米。上凸緣110和下凸緣111沿封蓋的主體垂直分布，相互之間互相分離，間距大約為3毫米。
因此，我們可以看到每個(gè)封蓋109在插入后對(duì)它們各自的進(jìn)料入口管的總高度增加了大約5毫米。還應(yīng)指出的是稀釋劑入口管102和封蓋合起來(lái)的高度是18毫米，與沒有插入封蓋的藥劑入口管104的高度相同。這一特點(diǎn)使得在稀釋劑腔室的入口保持密封狀態(tài)時(shí)，藥劑進(jìn)料入口104的封蓋可以被打開，而且容器也可以用于通常的旋轉(zhuǎn)型粉末進(jìn)料機(jī)械設(shè)備中。使密封的稀釋劑腔室入口管的高度保持等于或低于處于未密封狀態(tài)的藥劑腔室入口管的高度，可以以有效地的在線操作方式使兩個(gè)入口管在粉末進(jìn)料輪下通過(guò)。
再回頭看圖8，永久性的密封110a、110b和110c分別通過(guò)密封的延伸區(qū)域110d、110e和110f可以擴(kuò)展到容器較寬大的邊緣。這些密封的延伸區(qū)域具有合適的寬度可以使包括進(jìn)料入口管在內(nèi)的容器的寬大多余的區(qū)域在容器制造過(guò)程完成之后從已盛裝的容器上切除下來(lái)，同時(shí)不必?fù)?dān)心沿切割的邊緣削弱了容器的周邊密封。
特別地，寬大的區(qū)域110e和110f所具有的寬度足夠可以對(duì)密封延伸區(qū)域110e和110f的相對(duì)較剛硬的材料上分別進(jìn)行切除并保留下凹槽(圖1中的27)和小系片(圖1中的28)。
容器寬大區(qū)域的密封和密封延伸在密封之間的容器材料中形成了空隙或通道112a和112b。通道112a實(shí)現(xiàn)了進(jìn)料入口管102和稀釋劑腔室108的內(nèi)部之間的連通，而112b則實(shí)現(xiàn)了進(jìn)料入口管104和開放的藥劑腔室20之間的連通。通過(guò)隨后將容器寬大區(qū)域內(nèi)的各種分離的豎直密封區(qū)域(110a-f)永久性地?zé)崦芊?，通?12a和112b被關(guān)閉，這將在后面進(jìn)一步描述。容器制造設(shè)備根據(jù)本發(fā)明，我們通過(guò)圖9來(lái)描述制造圖8中的容器10的方法和設(shè)備。通過(guò)下面的對(duì)容器制造設(shè)備的介紹，很明顯我們將看到這種設(shè)備和方法適用于制造含有由單層或多層層壓膜構(gòu)成的前后薄片的藥物容器。此外通過(guò)下面的敘述，由于該設(shè)備組件之間標(biāo)準(zhǔn)的排列組合，很明顯圖8所示的容器10中各種密封的數(shù)目、形狀、構(gòu)造和位置是可以很容易地改變或甚至可以省略的。
圖9是符合本發(fā)明的容器制造設(shè)備120的一個(gè)示例性實(shí)施方案的平面示意圖，圖中表示了各種形成密封裝置的排列和位置，以及容器的基礎(chǔ)成卷膜的供給滾筒的排列和構(gòu)造。
構(gòu)成容器前后薄片(例如圖2中的12和14)的整批材料以各自的批量成卷膜的供給滾筒122和124形式提供給容器制造設(shè)備120，供給滾筒安置在大卷供給滾筒裝置中，后者與容器制造設(shè)備120的入口端相連。例如來(lái)自前薄片供給滾筒122的卷膜材料穿過(guò)一均衡裝置123，當(dāng)卷膜被牽引通過(guò)制造設(shè)備120的其它裝置時(shí)，該均衡裝置使卷膜材料保持適當(dāng)?shù)木o繃狀態(tài)。經(jīng)過(guò)均衡裝置之后，卷膜材料被真空進(jìn)料輪輸送通過(guò)第一卷膜清洗裝置125，并隨后通過(guò)可選擇存在的系列的阻隔膜施加裝置126和127，這些裝置串聯(lián)分布在卷膜供給線上。如果容器(圖1中的10)被制作成前述的構(gòu)造形式，即包含有單層膜前薄片12、透明的高阻隔性中間膜(圖4中的64或圖5中的71)和高阻隔性含鋁箔保護(hù)層(圖3中的55)，藥劑腔室20的高阻隔性覆蓋層分別在阻隔膜施加裝置126和127中首先被切割成適當(dāng)?shù)某叽?，接著被調(diào)整到欲形成藥劑腔室的地方，然后粘貼在容器的前薄片上。根據(jù)本發(fā)明，首先在施加裝置126中將透明的高阻隔性中間層被層壓在前薄片的表面上，然后在施加裝置127中將含鋁箔保護(hù)層再粘貼覆蓋于其上。
按照類似的方式，欲制成容器后薄片的卷膜材料從它的大卷供給滾筒124出發(fā)，穿過(guò)相應(yīng)的均衡裝置128，然后被真空進(jìn)料輪輸送通過(guò)相應(yīng)的卷膜清洗裝置129。
當(dāng)前后薄片卷膜材料的連續(xù)膜離開它們各自的制備裝置時(shí)，這兩種連續(xù)膜以其中一種連續(xù)膜的80∶20表面與另一種膜的80∶20表面相對(duì)的位置形式共同進(jìn)入制造設(shè)備的入口。一旦連續(xù)膜被送進(jìn)入口后，卷膜材料連續(xù)被輸送并縱向通過(guò)制造設(shè)備120的密封筒形模130。稀釋劑和藥劑進(jìn)料入口管被安放在卷膜的夾心結(jié)構(gòu)中，位于前后薄片的卷膜中，然后在卷膜夾心材料上形成各種密封以將兩種卷膜粘接起來(lái)并制成處于中間狀態(tài)的適合于無(wú)菌盛裝的容器。
根據(jù)本發(fā)明，制造設(shè)備的密封筒形模130含有沿容器的夾心卷膜的通道連續(xù)排列的大量的密封模壓裝置和口管插入裝置。這種裝置中的第一個(gè)是一個(gè)安放出口管的裝置131，在其中出口管(圖8中的30)被插入到前后薄片中的適當(dāng)位置。在出口管密封裝置132中，包括有一定形狀沖模的一個(gè)熱模壓裝置在卷膜材料上進(jìn)行熱壓以在出口管的凸緣(圖8中的34)和與凸緣相鄰的前后薄片最終構(gòu)成底邊的材料之間形成密封。出口管30由配方為40％商品牌號(hào)為FINA Z9450聚丙烯共聚物和60％商品牌號(hào)為Shell Kraton G4652苯乙烯丁二烯彈性體的熱塑性材料經(jīng)注塑成型制成。由于出口管30的組成材料與前后薄片間形成密封的內(nèi)表面的材料的相似性，可以看到采用與后面詳細(xì)描述的形成永久性周邊密封所采用的方法基本上類似的熱密封方式可以將前后薄片與出口管凸緣進(jìn)行密封。
對(duì)容器材料插入和密封出口管30后，夾心卷膜隨后被輸送到一個(gè)進(jìn)料入口管插入裝置134，在其中進(jìn)料入口管(圖8中的102和104)被插入到前后薄片之間，位置是沿在容器上將要形成稀釋劑腔室18和藥劑腔室20的各自區(qū)域的邊緣。進(jìn)料入口管102和104優(yōu)選采用100％聚丙烯材料經(jīng)注塑成型制成，但也可以采用與出口管30配方相同的材料來(lái)制造。出于同樣的目的，采用與出口管30類似的方式，前后薄片沿錐形的凸緣106和108分別與進(jìn)料入口管102和104進(jìn)行密封。
在進(jìn)料入口管102和104插入后，通過(guò)沿將要形成最終容器的頂部、底部和一個(gè)連續(xù)側(cè)邊的永久性的熱密封(圖8中的16)將前后薄片的膜材料接合起來(lái)。在容器相對(duì)的另一個(gè)側(cè)邊、與夾心卷膜的邊緣有一定距離并沿最終容器預(yù)期的邊緣的地方形成一永久性的熱密封16，該熱密封斷開為幾段(圖8中的110a、110b和110c)。
在周邊密封裝置136中形成周邊密封之后，容器材料被輸送到可選擇存在的第一藥劑進(jìn)料入口管密封裝置138中。前后薄片材料與藥劑腔室入口管104的錐形凸緣108的密封是通過(guò)用一對(duì)凹形熱密封沖模將前后薄片材料壓制在入口管的錐形凸緣上而實(shí)現(xiàn)的。與出口管的沖模相似，藥劑進(jìn)料入口管密封裝置138的熱密封沖模所具有的結(jié)構(gòu)使得當(dāng)密封沖模的兩個(gè)半模壓制在一起時(shí)，它們能夠形成具有藥劑入口管的凸形錐形密封表面鏡像的通常為橢圓形的小空間。
接下來(lái)，卷膜材料被輸送到可選擇存在的第二個(gè)稀釋劑腔室進(jìn)料入口管密封裝置140中，在這里容器的前后薄片材料被壓制并熱密封在與藥劑腔室入口管102的錐形凸緣106上。
容器進(jìn)料入口管的密封順序應(yīng)該是完全隨意的，藥劑入口管密封裝置138可以簡(jiǎn)單地位于稀釋劑入口管密封裝置140之后，反過(guò)來(lái)亦如此。此外，密封容器進(jìn)料入口管的密封裝置可以位于周邊密封裝置136之前。另外還可以根據(jù)需要設(shè)置一個(gè)密封裝置，即圖9所示的位于進(jìn)料入口管插入裝置134之后和周邊密封裝置136之前的可剝離的密封形成裝置142，它可以形成將容器10等分或進(jìn)一步將之分隔成多個(gè)腔室的可剝離的密封。僅通過(guò)在卷膜的輸送通道上重新安置可剝離的密封形成裝置，也可以將可選擇存在的可剝離的密封形成裝置142放在進(jìn)料入口管插入裝置134之前。如果需要制成含有多個(gè)腔室的容器，很顯然需要安置多個(gè)可剝離的密封形成裝置。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，相互之間獨(dú)立的連續(xù)多個(gè)密封裝置中的每一個(gè)在卷膜被輸送到它們各自的位置上時(shí)可以自動(dòng)啟動(dòng)操作，這一點(diǎn)是很明顯的。密封裝置也可以存在于容器制造設(shè)備中，但處于未開啟的狀態(tài)，這樣在一個(gè)特殊的制造過(guò)程中就不產(chǎn)生特定的密封。
在進(jìn)料入口管密封之后，容器的卷膜材料被輸送到修剪區(qū)密封裝置144，該裝置可以對(duì)容器材料實(shí)施一個(gè)永久性的熱密封，該熱密封與永久性周邊密封的斷開區(qū)相接觸并交迭起來(lái)，而且延伸到容器膜材料的邊緣。修剪區(qū)密封部位(圖8中的110d、110e和110f)位于容器的周邊密封和卷膜邊緣之間的膜區(qū)域，這樣就在材料上形成一具有相對(duì)較低柔性的部位，其寬度足夠在修剪區(qū)密封的相對(duì)較硬的材料上剪裁出固定凹槽(圖1中的27)和固定小系片(圖1中的28)。此外，修剪區(qū)的密封起到增加周邊密封(110a、110b和110c)寬度的作用，因此在該區(qū)域所形成的周邊密封的寬度適合于允許容器的該部位(包括進(jìn)料入口)在容器的制造和盛裝進(jìn)料過(guò)程完成之后從容器上切除，同時(shí)基本上不削弱容器沿切邊的周邊密封，也不威脅盛裝后容器的整體性。
如圖8所示，修剪區(qū)密封(圖8中的110d、110e和110f)在密封之間的容器材料中確定了空隙或通道112a和112b。通道112a實(shí)現(xiàn)了進(jìn)料入口管102和稀釋劑腔室18的內(nèi)部之間的連通，而112b則實(shí)現(xiàn)了進(jìn)料入口管104和藥劑腔室20之間的連通，使這兩個(gè)腔室可以通過(guò)它們各自的進(jìn)料入口管被進(jìn)料。如后面進(jìn)一步敘述的那樣，通過(guò)將在容器的這些區(qū)域內(nèi)的修剪區(qū)密封部位(110a-f)相連的隨后的永久性的熱密封，通道112a和112b被關(guān)閉。
在熱密封步驟之后，容器被輸送經(jīng)過(guò)一個(gè)懸口沖壓裝置146，在容器的頂端中央形成一個(gè)懸掛的切口。后面的裝置147和148將多個(gè)容器進(jìn)行分割，在第一出口端末端(147)切割卷膜材料，頂部修剪裝置148在懸掛端切割容器材料，隨后容器從制造設(shè)備120中卸出，整個(gè)容器的制造過(guò)程基本完成。
容器所含有的腔室的數(shù)量和結(jié)構(gòu)完全取決于在制造容器中所用的各種熱密封的數(shù)目和位置，這一點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。另外，根據(jù)最終產(chǎn)品所期望的容器的數(shù)目，選用適當(dāng)數(shù)目的進(jìn)料入口管并沿它們各自卷膜材料的邊緣插入其應(yīng)在的位置。可以想象，本發(fā)明的標(biāo)準(zhǔn)的制造工藝適于制造具有單個(gè)腔室的藥物容器，或只要通過(guò)增加可剝離的密封和增加插入腔室中的進(jìn)料入口管就可以制造具有任意數(shù)目腔室的多腔室容器。對(duì)于多個(gè)腔室和進(jìn)料入口管的每一種構(gòu)型來(lái)說(shuō)，在修剪區(qū)密封設(shè)備144中所壓制的修剪區(qū)密封可以通過(guò)撤去一個(gè)沖壓面并用另一個(gè)可以提供一個(gè)、三個(gè)、四個(gè)等通道或空間的沖壓面來(lái)代替的方法來(lái)適當(dāng)?shù)卣{(diào)整其結(jié)構(gòu)，這樣便于將多個(gè)進(jìn)料入口管插入多個(gè)腔室中。
通過(guò)用其它適用的材料適當(dāng)?shù)靥娲诰砟L筒上所供給的前后薄片膜的方法可以改變?nèi)萜鞯那昂蟊∑慕M成，這一點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)同樣是顯而易見的。特別地，前后薄片的供給滾筒上都可以是單層的80∶20膜，這樣最后所得到的容器前后兩邊都是透明的。由于制造設(shè)備本質(zhì)上是一標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備，透明阻隔層施加設(shè)備和鋁箔阻隔層施加設(shè)備，以及可剝離密封的形成設(shè)備都可以調(diào)整到非工作狀態(tài)，因此容器制造設(shè)備的構(gòu)造可以提供完全透明的單腔室容器，它也可以含有多個(gè)出口管，例如獨(dú)立的藥劑入口管和出口管。
因此，本發(fā)明的容器制造裝置適于制造許多具有不同尺寸大小、不同密封構(gòu)造和不同出入口管位置的藥物容器。這樣所得到的所有容器將適于本發(fā)明的無(wú)菌盛裝，以及如果需要，也適于結(jié)合一個(gè)最終消毒步驟來(lái)使用。密封形成在上述制造過(guò)程中所形成的可剝離的密封是細(xì)長(zhǎng)方形的直線型密封。雖然從外觀上看它們與通常的直線型密封相似，該實(shí)施方案中可剝離的密封具有更可預(yù)知的破壞特性，即在所具有的對(duì)手動(dòng)操作壓力的均勻的抵抗特性方面有提高。
雖不想受到理論的限制，但發(fā)明人認(rèn)為，通過(guò)將時(shí)間、壓力和溫度限制在保證達(dá)到足夠熔化比中間層和后薄片外層具有更低熔點(diǎn)的前后薄片內(nèi)層膜間的相交面的限度就可以獲得密封的可剝離性。限制在熔化區(qū)的內(nèi)層膜的深度，這樣在獲得足夠的強(qiáng)度以防止在正常操作容器中的破壞的同時(shí)也賦予了密封可剝離的特性。
本發(fā)明容器的活化力優(yōu)選牢牢控制在能夠使容器在極端的操作條件下仍具有完整性，但對(duì)所有使用者來(lái)說(shuō)仍較為容易進(jìn)行活化的范圍內(nèi)。這種活化力的特征是破裂壓力優(yōu)選為大約4±1磅/平方英寸(psi)。
為了達(dá)到通常為長(zhǎng)方形的密封在破裂壓力下的這種均勻性，必須加以控制的關(guān)鍵參數(shù)經(jīng)過(guò)確認(rèn)是溫度。通過(guò)控制密封溫度在±2°F的誤差范圍內(nèi)可以達(dá)到均勻的破裂壓力響應(yīng)。現(xiàn)有商品化的熱密封設(shè)備無(wú)法將熱密封溫度的誤差控制在該范圍內(nèi)。但熱密封時(shí)間是可以非常精確控制的。因此選擇時(shí)間作為控制參數(shù)，通過(guò)調(diào)整時(shí)間來(lái)作為熱密封溫度變化的補(bǔ)償。控制密封頭的時(shí)間和壓力以保證它們是在上述可接受的范圍內(nèi)，然后對(duì)熱密封時(shí)間進(jìn)行調(diào)節(jié)。雖然接觸壓力優(yōu)選為約230至約340磅/平方英寸，但本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到為了方便地設(shè)定熱密封裝置的參數(shù)，應(yīng)該采用該范圍的低限值(約230psi)。只要熱密封棒施加在容器材料上的壓力足夠使材料的熱密封層與其上需要密封的表面實(shí)現(xiàn)接觸，在合適的給定溫度和壓力下就可以形成可剝離的密封。實(shí)際上，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，熱密封的溫度和時(shí)間的誤差超過(guò)本發(fā)明所限定的范圍時(shí)，達(dá)到的密封不僅不具備預(yù)期的均勻的抵抗特性，而且也無(wú)法實(shí)現(xiàn)在沿密封的長(zhǎng)度方向上完全的破壞。非完全的破壞經(jīng)常導(dǎo)致有稀釋劑的殘留現(xiàn)象，例如殘留在可剝離的密封與容器的永久性周邊密封呈90°的角落處。這樣稀釋劑與藥劑的混合比例就不再是預(yù)期值，而且藥物的分送也可能是在高于預(yù)期的濃度值下進(jìn)行。
對(duì)于破裂壓力為約4±psi的示例性實(shí)施方案的80∶20膜，形成可剝離密封的具體的時(shí)間、溫度和壓力為壓力235 psi，溫度257°F和時(shí)間1.9秒；和壓力235 psi，溫度263°F和時(shí)間1.75秒。
采用較高的溫度和相應(yīng)的壓力和時(shí)間來(lái)形成周邊永久性的熱密封和出口管密封。在溫度為290°F和壓力至多可至200 psi和時(shí)間約2秒的情況下進(jìn)行熱密封可以得到這類密封。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到同時(shí)形成永久性的和可剝離的密封的各種技術(shù)可以用來(lái)制造本發(fā)明的容器。特別地，將熱密封溫度控制在一個(gè)較高水平的范圍內(nèi)(在約±2°F以內(nèi))很顯然地可以得到具有均勻破裂壓力的可剝離的密封。此外，由于能夠很精確地加以控制，時(shí)間被選來(lái)作為形成密封的控制參數(shù)。將時(shí)間、溫度或兩者同時(shí)精確地控制則可以得到相同的結(jié)果。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明容器10的制造順序是任意性的，該順序也已經(jīng)被確定以適應(yīng)一個(gè)特殊的制造過(guò)程和最終容器的一個(gè)特殊的實(shí)施方案。制造步驟的順序以及構(gòu)成容器10的各種組分的位置和取向都可以進(jìn)行各種改變，這些都不背離本發(fā)明的主題。
當(dāng)容器被制成圖8所示例的階段后，此時(shí)的容器處于可用于無(wú)菌盛裝藥劑、稀釋劑、兩者均有或它們?nèi)我獾慕M合的狀態(tài)。在一個(gè)示例性的盛裝過(guò)程中，用于盛裝藥劑的本發(fā)明容器的特別實(shí)施方案是含有單層或多層層壓前薄片膜和多層鋁箔層壓后薄片膜的一個(gè)容器，該成形的容器含有稀釋劑腔室18和藥劑腔室20，二者都留有未密封的邊緣分別用來(lái)在其中插入進(jìn)料入口管102和104。容器的該實(shí)施方案處于圖8所示的階段。包括含有一個(gè)出口管和進(jìn)料入口管的原始容器的制造可通過(guò)前述的方法和設(shè)備來(lái)完成。
為了使無(wú)菌盛裝過(guò)程適應(yīng)于藥物應(yīng)用的要求，用來(lái)盛裝的容器必須在一個(gè)無(wú)菌的環(huán)境下提供。在傳統(tǒng)方法中，容器消毒通常在一個(gè)單獨(dú)的加工區(qū)域或設(shè)備中進(jìn)行，因?yàn)橄疽笙喈?dāng)精細(xì)和復(fù)雜的儀器和工藝過(guò)程。消毒過(guò)程的一個(gè)特別麻煩的情況是必須將容器輸送到消毒設(shè)備中，隨后在貯存容器時(shí)和向無(wú)菌加料設(shè)備中輸送容器的過(guò)程中必須保持容器的無(wú)菌性。容器必須通過(guò)無(wú)菌輸送的方式進(jìn)入無(wú)菌的加料區(qū)，這樣可以防止無(wú)菌區(qū)受到容器的污染。一旦進(jìn)入無(wú)菌區(qū)后，容器可以無(wú)菌的方式進(jìn)行加料，但必須在無(wú)菌的方式下完成后面的操作。
根據(jù)本發(fā)明，在原始容器制造完成后，將多個(gè)空容器裝入容器傳輸載體中，后者隨后被密封以保護(hù)其中的這些容器不受環(huán)境的污染。
現(xiàn)在看圖10，這里統(tǒng)稱為“載體”和圖中以150表示的一個(gè)傳輸載體作為可輸送的無(wú)菌容器隔離體用于空容器成批的消毒、輸送和導(dǎo)入無(wú)菌區(qū)。該載體150含有三部分一個(gè)通常為長(zhǎng)方形的容器托盤152，一個(gè)可密封的蓋膜154和一個(gè)在托盤內(nèi)用于支持多個(gè)容器的導(dǎo)軌支架162，后面結(jié)合圖11a和11b將對(duì)導(dǎo)軌支架162進(jìn)行更詳細(xì)的描述。
通常為長(zhǎng)方形的容器托盤152由經(jīng)受幾個(gè)消毒周期后而無(wú)明顯降解的一種熱成型的聚苯乙烯材料制成。托盤152通常為盆形結(jié)構(gòu)，它的上周邊向外彎曲形成平直的水平取向的周邊156，后者超出托盤152的邊緣約1/4至1英寸的距離。優(yōu)選周邊156超出托盤邊緣約3/4英寸，但可以有能賦予托盤152剛度和支持密封所需的足夠表面的任何延長(zhǎng)。在托盤相對(duì)的短邊的約中部的位置形成兩個(gè)相對(duì)的凹陷區(qū)158和160，它們從短邊的平面向外延伸。凹陷區(qū)158和160沿托盤的周邊部分地向下延伸并因此形成其中可以插入導(dǎo)軌支架162的兩端的兩個(gè)相對(duì)的凹槽。導(dǎo)軌支架162安置于凹槽區(qū)158和160的底面上，因而懸浮在托盤152的底部之上，其懸浮高度足以使置于導(dǎo)軌支架上的容器可以在托盤內(nèi)的空間中自由地懸掛。因此，凹槽區(qū)158和160，加上導(dǎo)軌支架162可以保持多個(gè)容器在輸送、貯存和紫外線消毒過(guò)程中特定的取向排列順序。
一旦導(dǎo)軌支架162被承載上多個(gè)容器并插入到凹槽區(qū)158和160中時(shí)，將塑料蓋膜154以明確的方向熱密封在托盤的凸緣156上，這樣托盤152就與周圍環(huán)境密封隔絕開來(lái)。在圖10中為了便于說(shuō)明，圖示的蓋膜154正處于密封的一半進(jìn)程中，蓋膜的一部分向上掀起露出位于托盤152中的導(dǎo)軌支架162。蓋膜154位于凸緣156之上，這樣圍繞托盤的周邊沒有蓋膜材料“突出”托盤凸緣的邊緣。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，塑料蓋膜的大小使得蓋膜可座落在托盤的凸緣上，這樣蓋膜的邊緣環(huán)繞整個(gè)凸緣的周邊縮進(jìn)在托盤凸緣的邊緣內(nèi)。此外，蓋膜的熱密封延伸出蓋膜154的邊緣，以確保蓋膜的邊緣全部被密封，沒有留下會(huì)形成“上下飄動(dòng)”的松開的邊緣。當(dāng)容器被輸送入無(wú)菌區(qū)后，蓋膜的取向、密封放置和避免松邊對(duì)于在載體150上實(shí)施的表面紫外線消毒方法是特別重要的。當(dāng)暴露于紫外線輻照時(shí)，由蓋膜的松邊和/或飄動(dòng)所產(chǎn)生的裂縫可以引發(fā)局部的陰影，該陰影效應(yīng)會(huì)使整個(gè)紫外線消毒過(guò)程失敗。
一旦蓋膜154被熱密封在托盤凸緣156上，載體150就確定了一個(gè)完全密封的環(huán)境，該環(huán)境將其中的內(nèi)含物與外部污染隔離開來(lái)。載體150隨后被放置于一個(gè)起防灰作用的多包的包裹中(圖中未表示)，并用貼在包裹上的粘貼標(biāo)簽來(lái)進(jìn)行標(biāo)記。
現(xiàn)在看圖11a和圖11b，圖11a表示的是準(zhǔn)備組裝的載體導(dǎo)軌支架162的各個(gè)組成部件，而圖11b則是完全組裝好的載體導(dǎo)軌支架。該載體導(dǎo)軌支架162含有多個(gè)T型的聚苯乙烯注塑件163a、b、c、d、e和f，相互之間分立隔開以形成在它們之間縱向延伸的槽164a、b、c和d。聚苯乙烯T型導(dǎo)軌163a-f取其T形的腳朝上的方向(見圖11a和11b的透視圖)，其上含有模壓或嚙合插銷165，它們適于與一個(gè)或多個(gè)墊片167上的相應(yīng)的插孔166相配合。墊片167，與T型導(dǎo)軌163a-f相似，由高沖擊聚苯乙烯材料例如Fina Oil and Chemical Company ofDeerpark,Texas公司制造并出售的FINA 825經(jīng)注塑成型制成。載體導(dǎo)軌支架162的墊片167是分隔并維持T型軌道163a-f之間預(yù)定的距離。墊片可以含有提供抓握的切口168，因此最終的載體導(dǎo)軌支架組裝件可以容易地被抓握、提起和轉(zhuǎn)移。另外也可以用一條細(xì)的柔性的塑料柄連接跨越墊片167，或采用一些其它熟知的方式來(lái)使載體導(dǎo)軌支架可以被抓握和操作。
一旦載體導(dǎo)軌支架完成組裝，根據(jù)本發(fā)明，容器產(chǎn)品可以按照?qǐng)D12a和12b所示的方式承載在導(dǎo)軌支架上。在表示已承載的載體導(dǎo)軌支架平面圖的圖12a中，如圖8所示的那些已完成制造的容器10通過(guò)將它們的進(jìn)料入口管(102,104)按照?qǐng)D12b所示的方式插入到位于T型導(dǎo)軌163a-f所形成的槽164a-d中而被承載在載體導(dǎo)軌支架162上。T型導(dǎo)軌163a-f的凸緣邊緣相互之間被分隔有足夠的距離(約為13.0毫米)，這樣每個(gè)進(jìn)料入口管的中央進(jìn)料筒107能夠容納于其間并適于與入口的環(huán)繞凸緣間(圖8中的103和105)的進(jìn)料入口管相匹配，因此每個(gè)容器10被位于其進(jìn)料入口管最頂端環(huán)繞的凸緣105下的T型軌道凸緣所把握支持。
在圖12a和12b所示的載體導(dǎo)軌支架的示例性的實(shí)施方案中，提供了四個(gè)槽(164a、b、c和d)來(lái)承載多個(gè)容器，其中多個(gè)容器以左右交替取向的方式承載在導(dǎo)軌支架162上。每個(gè)容器的進(jìn)料入口管102和104插入槽164a-f中的兩個(gè)槽中。如圖12b所示，第一容器10’承載在第二和第四槽(164b和164d)中并沿第一水平方向取向，此時(shí)它的懸吊端向右(見圖12b的透視圖)，出口管端向左。第二容器10(圖12b透視圖中前面的一個(gè)容器)以其進(jìn)料入口管102和104插入第一槽164a和第三槽164c中的方式承載在導(dǎo)軌支架162上。第二容器10以第二水平方向被承載，其出口管30的方向與第一容器出口管的方向呈180度。在圖12b的實(shí)施方案中，從圖12b的透視圖看，第一容器10的出口管30位于右邊。其它容器以相似的方式承載在載體導(dǎo)軌支架162上，容器的水平取向左右交替；如上所述，向左取向的容器的進(jìn)料入口管插入第二和第四槽中，向右取向的容器的進(jìn)料入口管承載于第一和第三槽中，直到載體導(dǎo)軌支架162被完全承載。
現(xiàn)在回頭看圖12a，進(jìn)料入口管102和104凸緣的特殊設(shè)計(jì)，加上載體導(dǎo)軌支架162的共同作用，使在容器托盤152中容器的裝填密度達(dá)到了最大值。如圖12a所示，進(jìn)料入口管凸緣僅沿每個(gè)容器長(zhǎng)度的方向突出，而沿寬度或厚度方向則沒有這種突出。因此，當(dāng)載體導(dǎo)軌支架被承載容器時(shí)，任何一個(gè)容器的厚度由它的進(jìn)料入口管料筒的寬度(約12.0毫米)確定。當(dāng)下一個(gè)容器承載于載體導(dǎo)軌支架上時(shí)，僅僅是相間的容器的進(jìn)料入口管的進(jìn)料筒相互之間相鄰。連續(xù)的容器相交替的水平取向，以及它們所在槽的位置相互錯(cuò)開，也有助于提高完全承載的導(dǎo)軌支架上容器的填充密度。如圖12a所示，與僅有一對(duì)槽的載體系統(tǒng)相比，增加另一套槽就可以使容器的填充密度基本上加倍。
容器承載于載體導(dǎo)軌支架上并在那里以另一個(gè)容器與前一個(gè)容器呈180°角的方式進(jìn)行系統(tǒng)的取向排列，以及由導(dǎo)軌支架的槽的間隔而產(chǎn)生的側(cè)向偏離，這些對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。這種交替的容器取向使沿導(dǎo)軌支架長(zhǎng)度的方向上容器的承載密度達(dá)到最大，以及相對(duì)于導(dǎo)軌支架確定了多個(gè)容器的特定的取向和位置排列，使導(dǎo)軌支架組裝件易于設(shè)計(jì)成自動(dòng)裝卸系統(tǒng)。另外，墊片167上的切口(或摁孔)168使操作者能夠容易地將完全承載的導(dǎo)軌支架放入或取出載體托盤，不需要過(guò)分地緊握導(dǎo)軌支架，因此使容器從導(dǎo)軌上脫離的可能性降到最低。
載體導(dǎo)軌支架在承載之后被放置在托盤152內(nèi)，T型導(dǎo)軌163a-f的端頭套入在托盤的頂端形成的凹槽158和160內(nèi)。凹槽158和160在托盤的內(nèi)部空間中支持著載體導(dǎo)軌支架162并提供了附加的側(cè)面支持，防止導(dǎo)軌支架在輸送、消毒和貯存過(guò)程中產(chǎn)生移動(dòng)。
包括其中空的容器在內(nèi)的密封的載體被一個(gè)多層袋包裹并輸送到輻照消毒裝置中，在那里載體和其中的內(nèi)含物例如通過(guò)電子束輻照的方法被進(jìn)行消毒處理。容器盛裝過(guò)程當(dāng)前述載體承載和電子束消毒過(guò)程完成之后，經(jīng)消毒的藥物容器被輸送到一個(gè)無(wú)菌的進(jìn)料裝置中，按照?qǐng)D13所表示的本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)示例性過(guò)程的流程圖所描述的那樣來(lái)將容器進(jìn)行無(wú)菌盛裝，圖14是一個(gè)示例性的容器盛裝設(shè)備的平面示意圖。
原始袋的盛裝將利用目前在醫(yī)藥工業(yè)中越來(lái)越普遍的由集成電路制造發(fā)展而來(lái)的制造技術(shù)。該技術(shù)是從通常的在等級(jí)為100的無(wú)菌環(huán)境中的容器盛裝到在其中的環(huán)境為無(wú)菌狀態(tài)的“隔離體”裝置中的容器盛裝的轉(zhuǎn)變。等級(jí)為100的無(wú)菌環(huán)境與“隔離體”的主要差別是操作人員與環(huán)境的脫離。隔離體本質(zhì)上是一個(gè)“微環(huán)境”，它將直接的設(shè)備和容器盛裝操作包括在一個(gè)固定的空間中。操作人員與該空間脫離，通過(guò)手套箱入口和/或“half suits”來(lái)接觸其中的物質(zhì)。將操作人員與環(huán)境實(shí)現(xiàn)脫離，就有可能創(chuàng)造和保持一個(gè)較小的無(wú)菌環(huán)境，因?yàn)椴僮魅藛T往往是細(xì)菌污染的主要來(lái)源。
首先用一種消毒劑例如氣化的過(guò)氧化氫(VHP)對(duì)隔離體進(jìn)行消毒。通過(guò)供應(yīng)HEPA和ULPA過(guò)濾的空氣的方法來(lái)使隔離體內(nèi)部的環(huán)境空氣保持無(wú)菌的狀態(tài)。隔離體內(nèi)部的環(huán)境空氣也保持其壓力較高于隔離體周圍空氣壓力的狀態(tài)。正的空氣壓力確?？諝獾牧飨蚴菑母綦x體內(nèi)部流向外部。將要進(jìn)入隔離體內(nèi)的所有組件和亞組件應(yīng)預(yù)先消毒或就在它們進(jìn)入隔離體之前進(jìn)行消毒以確保維持其中的無(wú)菌狀態(tài)。各種組件通常是經(jīng)通道或通常被稱為RTP(快速傳遞入口)的出入口進(jìn)入隔離體中。RTP被設(shè)計(jì)為它們相互之間機(jī)械連結(jié)，這樣就不會(huì)危及隔離體的無(wú)菌狀態(tài)。將無(wú)菌組件載入隔離體的容器的內(nèi)部也是無(wú)菌的，同樣也含有一個(gè)與容器成一體的RTP。
現(xiàn)在看圖13和14，特別是圖13，在載體被導(dǎo)入盛裝作業(yè)線前，在HEPA過(guò)濾空氣下將捆扎的多層袋從每個(gè)承載的載體上取下，這樣是為了保持載體外表面顆粒物和細(xì)菌的低水平含量。在捆扎的多層袋取下之后，同樣在單向的HEPA過(guò)濾空氣中通過(guò)壓力減弱的方法來(lái)檢測(cè)每個(gè)載體各自的密封的完整性。
現(xiàn)在看圖14，結(jié)合圖13，假定通過(guò)輸送和電子束消毒之后的每個(gè)載體的完整性都得到了保持，將載體導(dǎo)入在圖中統(tǒng)稱為170的盛裝作業(yè)線。在容器從載體中取出以進(jìn)行盛裝之前，首先載體被輸送經(jīng)過(guò)一紫外線消毒通道172，在其中載體的外表面用紫外線輻照進(jìn)行消毒。載體進(jìn)入紫外線消毒通道172的入口，在通道中紫外線包圍載體并輻照其整個(gè)外表面，這樣可以控制潛在的污染，不使其被帶入后面的盛裝作業(yè)線的隔離體中。
紫外線輻照完成之后，載體通過(guò)一輸送室入口被輸送到一個(gè)載體入室中(圖中未標(biāo)出)，在這里載體的蓋膜被打開，承載有多個(gè)容器的導(dǎo)軌支架從載體上取出。將容器從導(dǎo)軌支架的導(dǎo)軌上取下并放置于履帶上，通過(guò)履帶容器被輸送到一個(gè)上下擺動(dòng)的吊臂177上，以便被輸送進(jìn)入第一盛裝隔離體174中。在本發(fā)明示例性的實(shí)施方案中，該隔離體是用于盛裝容器的一個(gè)受控的環(huán)境，例如向容器中盛裝粉末藥劑。雖然前述的這些輸送過(guò)程可以用自動(dòng)裝置來(lái)完成，但通常采用人工的方式來(lái)進(jìn)行，例如通過(guò)“手套箱入口”或通過(guò)“half-suit”的作業(yè)臂伸入到載體的入口處并手動(dòng)操作載體、蓋膜和導(dǎo)軌支架。此時(shí)，將空的導(dǎo)軌支架和載體輸送回紫外線輻照室中，并在從紫外線輻照室172中取出導(dǎo)軌支架和載體之前將輸送入口關(guān)閉。
上下擺動(dòng)的吊臂177將容器旋轉(zhuǎn)放置到一個(gè)便于承載到一個(gè)連續(xù)機(jī)械傳送帶的位置上，通過(guò)此種方式容器被導(dǎo)入粉末盛裝隔離體174中，并隨后被輸送通過(guò)粉末盛裝工藝的各個(gè)操作步驟。圖1Sa表示了連續(xù)機(jī)械傳送帶176的一部分，該傳送帶由合適的柔性材料例如金屬或塑料的平展的條帶構(gòu)成，并在驅(qū)動(dòng)滾軸171外周邊的表面形成回環(huán)。驅(qū)動(dòng)滾軸171與一個(gè)驅(qū)動(dòng)馬達(dá)例如通常的直流電馬達(dá)或逐級(jí)馬達(dá)相接，使傳送帶176按照預(yù)定的分段式的方式輸送通過(guò)隔離體。傳送帶176含有一系列分立的槽175，它們是在傳送帶材料上與傳送帶的運(yùn)動(dòng)方向相垂直的切口。每個(gè)槽175的寬度約為12.4毫米，因此可以接納容器的進(jìn)料入口管的進(jìn)料筒。槽175具有足夠接納進(jìn)料筒的寬度但同時(shí)也細(xì)至足以與進(jìn)料入口管的最底邊凸緣(圖8a中的103)的下表面相匹配嚙合。
在一對(duì)槽的中間有一個(gè)孔173，而且這種孔從頭至尾分布在整個(gè)傳送帶176的材料上。每個(gè)孔的直徑約為11.0毫米，當(dāng)封蓋從進(jìn)料入口管上打開以進(jìn)行盛裝時(shí)，該孔可作為接納進(jìn)料入口管封蓋(圖8a中的109)的便利的插孔。雖然在圖15a的示例性實(shí)施方案中孔173被表示是在距兩個(gè)槽175等距離的位置，但顯然這種孔(或封蓋插孔)173的位置可以是接近槽175的任何地方。如果例如采用自動(dòng)的上下載卸裝置從進(jìn)料入口管上打開封蓋時(shí)，所有的要求是每個(gè)封蓋插孔173與槽175具有特定的相互關(guān)系，這樣封蓋插孔173的位置可以編程入自動(dòng)裝置中。
現(xiàn)在回頭看圖14，可以用手將容器從導(dǎo)軌支架上取下并放置在傳送帶176上；操作人員采用half-suit或柔性的手臂護(hù)套的方式通過(guò)帶有墊片的入口而伸入到隔離體中，或容器可以通過(guò)一個(gè)自動(dòng)的上下擺動(dòng)吊臂177而放置在傳送帶176上，該吊臂抓住每個(gè)容器并將其旋轉(zhuǎn)大約90度以使進(jìn)料入口管的凸緣與傳送帶的凹陷處相配合。
首先，為了得到空重以便在隨后的重量測(cè)量中作為參考，傳送帶176將每個(gè)容器輸送到一個(gè)皮重天平178上，在這里稱量每個(gè)容器的皮重?？梢杂檬只虿捎米詣?dòng)的上下裝卸機(jī)械吊臂179的手段將空容器從傳送帶176上取下并放置在皮重天平上。隨后容器重新被放在傳送帶上并輸送到一個(gè)無(wú)菌的旋轉(zhuǎn)的在線粉末進(jìn)料裝置180。在粉末進(jìn)料裝置180中，一個(gè)機(jī)械臂181沿弧線擺動(dòng)以嚙合住藥劑腔室的進(jìn)料入口管(圖8中的104)上的封蓋。通過(guò)抓住封蓋的開啟凸緣并施加一個(gè)垂直向上的力可以將封蓋打開(如圖8a中所描述的那樣)。開啟后，藥劑腔室的進(jìn)料入口管的封蓋被放在位于傳送帶上進(jìn)料入口管槽之間的封蓋插孔(圖15a的173)中。藥劑腔室的進(jìn)料入口管的封蓋此時(shí)處于一個(gè)與藥劑腔室進(jìn)料入口管相關(guān)的已知位置，因此自動(dòng)裝置可以容易地找到封蓋以重新插入藥劑腔室的進(jìn)料入口管中，這將在后面進(jìn)行詳細(xì)的描述。在封蓋開啟后，用0.2微米的微孔過(guò)濾器過(guò)濾的氮?dú)饣蚩諝鈬娚淞魍ㄟ^(guò)藥劑腔室的進(jìn)料入口管的進(jìn)料筒而將藥劑腔室打開。
現(xiàn)在看圖15b，傳送帶隨后將容器輸送到藥劑腔室的進(jìn)料入口管位于一個(gè)慣用的一般為圓形的給藥輪182下的位置上，該給藥輪通過(guò)開啟的入口自動(dòng)將預(yù)定量的粉末藥劑分發(fā)入藥劑腔室中。給藥輪182的位置方向垂直于傳送帶176和其上所懸掛的容器10的傳輸方向。因此，藥劑腔室入口管高于稀釋劑腔室入口管的原因此時(shí)就十分清楚了。為了使給藥輪中含有的整個(gè)粉末藥劑在沒有過(guò)分泄漏的情況下加入到藥劑腔室中，藥劑腔室入口管的長(zhǎng)度應(yīng)使其開口與給藥輪的距離大約為1.0毫米。在裝藥完成之后和容器輸送至下一個(gè)裝置的過(guò)程中，為了使此時(shí)仍帶有封蓋的稀釋劑腔室的入口管能夠穿過(guò)給藥輪的底邊，稀釋劑腔室入口管和所帶封蓋的總高度必須不超過(guò)封蓋已打開的藥劑腔室入口管的高度，也就是說(shuō)，不超過(guò)傳送帶176和給藥輪182之間的空間。
對(duì)于容器和給藥輪取向的設(shè)計(jì)可以有另一種設(shè)計(jì)。例如，容器可以以垂直于給藥輪輪面的方向接近給藥輪，而不是沿它們的長(zhǎng)軸方向在線通過(guò)給藥輪下，這樣就只有藥劑腔室的進(jìn)料入口管通過(guò)給藥輪圓弧的底邊。這種特殊的取向避免了稀釋劑入口管通過(guò)傳送帶和給藥輪圓弧的底邊之間狹小的空間，因此不必使進(jìn)料入口管有不同的高度。
現(xiàn)在回頭看圖13和14，在藥劑盛裝之后，將經(jīng)0.2微米過(guò)濾器過(guò)濾的氮?dú)饣蚩諝獬淙胨巹┣皇业纳喜靠臻g，傳送帶176將容器輸送至一個(gè)熱密封裝置184中。雖然本發(fā)明采用的是經(jīng)0.2微米過(guò)濾器過(guò)濾的氮?dú)饣蚩諝?，但在兩種氣體之間選擇哪一種氣體，或是選擇其它經(jīng)過(guò)濾消毒的氣體(惰性氣體或其它氣體)，這取決于進(jìn)入藥劑腔室中具體藥劑的敏感性。如果藥劑對(duì)氧化特別敏感，則優(yōu)選用過(guò)濾消毒的氮?dú)饣蝾愃频亩栊詺怏w來(lái)充入藥劑腔室的上部空間。在熱密封裝置184中，相對(duì)的熱密封端頭同時(shí)作用于容器的兩側(cè)以密封關(guān)閉進(jìn)料入口管和藥劑腔室之間的通道(圖8中的112b)。這樣在圖8所示的寬大的邊緣密封110e和110f之間就有效地延伸形成永久性的熱密封，因而密封了藥劑腔室。
然后將封蓋重新插入藥劑腔室的進(jìn)料入口管中，并將盛裝有粉末藥劑的容器輸送至一個(gè)毛重天平186上，在這里稱量毛重以檢驗(yàn)在每個(gè)容器中所盛裝的粉末藥劑的量是否適當(dāng)。在裝置186上測(cè)得的毛重與在皮重裝置178上測(cè)得的空容器的重量來(lái)比較。如果毛重天平186檢測(cè)到容器藥劑腔室中盛裝的粉末藥劑的量不合適，則該容器就被拋棄并輸送到一個(gè)拋棄導(dǎo)軌支架上以隨后將其從粉末盛裝隔離體174中取出。如果毛重天平檢測(cè)藥劑腔室中粉末藥劑的量是正確的，容器被認(rèn)為已正確盛裝并輸送到下一個(gè)裝置或多個(gè)裝置中，如果還有其它的加工步驟的話。
根據(jù)本發(fā)明，容器的其它腔室可以在隨后的隔離體裝置中或多個(gè)后續(xù)隔離體裝置中用其它的藥劑或稀釋劑進(jìn)行盛裝(后續(xù)盛裝)。雖然上面所描述的第一盛裝步驟是有關(guān)向藥劑腔室中加入粉末藥劑的過(guò)程，但可以理解，這是針對(duì)具有獨(dú)立的粉末藥劑和稀釋劑腔室的多腔室藥物容器的。但是，具有單個(gè)腔室的藥物容器可以按照本發(fā)明上述的方式向其中盛裝粉末藥物，或也可按照下述的方式向其中盛裝液體稀釋劑或藥物。
在圖14中，處于半盛裝狀態(tài)的本發(fā)明示例性實(shí)施方案的多腔室容器被輸送到一個(gè)第二液體盛裝隔離體裝置190中以進(jìn)行稀釋劑的無(wú)毒盛裝。
如圖13的示例性工藝流程圖所示，在粉末盛裝過(guò)程完成之后，部分盛裝的容器從粉末盛裝隔離體174通過(guò)連接兩個(gè)隔離體裝置的輸送通道192被輸送到液體盛裝隔離體190。在上述粉末盛裝步驟之后，將容器從粉末盛裝隔離體174的傳送帶176上取開，放置在貫穿輸送通道192并連接兩個(gè)隔離體裝置的傳送帶194上。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，輸送通道192和傳送帶194共同提供了可以提高本發(fā)明基于隔離體的盛裝工藝的模式化程度的本質(zhì)特征。我們可以看到，將多個(gè)隔離體通過(guò)輸送通道連接在一起的確可以增加工藝中的盛裝步驟和可盛裝組分的種類。制造單腔室和多腔室容器的容器制造工藝的模式特性與盛裝工藝的模式特性很容易地關(guān)聯(lián)在一起。與需要進(jìn)行盛裝的腔室的預(yù)期數(shù)目相同的盛裝隔離體可以容易地通過(guò)輸送通道連接起來(lái)，因而實(shí)現(xiàn)了完全靈活的制造和盛裝作業(yè)線。
在圖13和14所示的盛裝工藝和設(shè)備中，部分盛裝的容器通過(guò)輸送通道192被輸送進(jìn)入液體盛裝隔離體190中并再次被放置在將容器輸送通過(guò)液體盛裝步驟的一條連續(xù)回轉(zhuǎn)的傳送帶196上。
與前述粉末盛裝步驟的情況相同，每個(gè)容器被輸送到一個(gè)盛裝裝置198中，在這里，一個(gè)沿弧線運(yùn)動(dòng)的自動(dòng)吊臂抓握住封蓋并將它從稀釋劑腔室的進(jìn)料入口管上取開，并放置在傳送帶的插孔中。稀釋劑腔室隨后被一經(jīng)0.2微米過(guò)濾器過(guò)濾的氮?dú)饣蚩諝鈬娚淞鳑_開，并被向前輸送以使稀釋劑腔室的進(jìn)料入口管位于稀釋劑盛裝設(shè)備的配料噴嘴下。預(yù)定量的稀釋劑，例如生理鹽水或5％葡萄糖注射液通過(guò)進(jìn)料入口管被注入容器中。稀釋劑通常在一個(gè)獨(dú)立的混合區(qū)中按照合格的過(guò)程預(yù)先混合并通過(guò)0.2微米過(guò)濾器的過(guò)濾用管道注入盛裝設(shè)備中。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，稀釋劑可以在一個(gè)單個(gè)的加料過(guò)程中盛裝入容器中，或?yàn)榱烁_地控制計(jì)量和減小湍流，可以采用一個(gè)雙加料過(guò)程或多加料過(guò)程。
在稀釋劑加料步驟之后，容器被輸送至一個(gè)稀釋劑腔室熱密封裝置200中，在這里稀釋劑腔室的上部空間首先被經(jīng)0.2微米過(guò)濾器過(guò)濾的氮?dú)饣蚩諝馑{(diào)整。熱密封裝置200含有與后板相對(duì)的一個(gè)熱密封盤，后板與熱密封盤壓合在容器之上可以將稀釋劑腔室和它的進(jìn)料入口管之間的通道(圖8中的112a)密封切斷。實(shí)際上，稀釋劑腔室的熱密封延長(zhǎng)了在圖8中的110d區(qū)和110e區(qū)之間的永久性的周邊密封。因此完全將已完成盛裝的容器與進(jìn)料通道密封隔開。
通過(guò)出口通道口202和出口轉(zhuǎn)移器204，盛裝的容器離開了液體盛裝隔離體190。將容器進(jìn)行清洗并干燥以除去任何殘留在其外表面上的稀釋劑和/或藥劑，然后通過(guò)除去包括進(jìn)料入口管在內(nèi)的容器的寬大邊緣區(qū)來(lái)將容器修剪到它最終的尺寸大小。在一個(gè)可能進(jìn)行的修剪過(guò)程中，即將被修剪去的沿容器邊緣的周邊密封可以先進(jìn)行增強(qiáng)處理，這樣可以保證藥劑和稀釋劑腔室在容器的各個(gè)邊緣上的密封。此時(shí)，容器的制造和盛裝全部完成。沿藥劑腔室和稀釋劑腔室之間的密封將完成制造和盛裝的容器進(jìn)行對(duì)折，捆扎并打包送入運(yùn)輸容器中。
進(jìn)行制造和盛裝容器的生成工藝在原始容器的制造之后僅實(shí)施一次消毒過(guò)程。根據(jù)本發(fā)明，容器的結(jié)構(gòu)和對(duì)與稀釋劑和藥劑腔室相通的進(jìn)料入口管的采用，允許稀釋劑和藥劑腔室進(jìn)行隨后的無(wú)菌盛裝，并在不需要其它任何消毒步驟的情況下進(jìn)行密封。實(shí)際上，由于本發(fā)明的容器無(wú)法用水蒸汽進(jìn)行最后的消毒，因?yàn)榉勰┧巹┑母邼駳饷舾行院退巹┣皇腋采w層的濕氣阻隔性，前述的無(wú)菌盛裝方法對(duì)一個(gè)無(wú)菌的最終產(chǎn)品的制造來(lái)說(shuō)是一個(gè)必要的補(bǔ)償。本發(fā)明的容器的制造和盛裝過(guò)程因此允許采用包括高阻隔性能的層壓材料在內(nèi)的、通常的水蒸汽消毒不能達(dá)到消毒效果的材料來(lái)制造容器。一旦不需要隨后的消毒，藥物容器就可以在其結(jié)構(gòu)中含有這種高阻隔性的層壓結(jié)構(gòu)，得到特別適于長(zhǎng)期貯存和在低制造成本下可以高效地制造的藥物容器。
此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到與稀釋劑和藥劑腔室相通的進(jìn)料入口管的結(jié)構(gòu)及對(duì)它的使用能夠提供一種在盛裝工藝中對(duì)容器進(jìn)行輸送、保持、定位和操作的手段。進(jìn)料入口開口的大小使容器適于與通常的藥瓶盛裝儀器技術(shù)相適應(yīng)。
進(jìn)料入口管被設(shè)計(jì)成含有凸緣是為了使容器能夠被輸送機(jī)械懸吊起，而且每一個(gè)入口含有兩個(gè)凸緣可以使容器能夠被自動(dòng)裝卸設(shè)備吊到作業(yè)線下的測(cè)重裝置上或在隔離體之間輸送。此外可以看到，采用進(jìn)料入口管以及藥物容器的制造和盛裝工藝，較理想地提高了制造和盛裝順序的模式化特性。容器的使用對(duì)最終容器的使用基本上與所采用的生產(chǎn)技術(shù)無(wú)關(guān)。醫(yī)護(hù)人員，代表性的是醫(yī)院藥物部門的人員，將接受以圖1和圖2所示的完整構(gòu)造形式的三腔室容器10和混合系統(tǒng)。在圖16中，在準(zhǔn)備使用容器時(shí)，抓住含鋁箔保護(hù)層55上的小系片62并將保護(hù)層從容器上剝離下來(lái)，這樣就能夠目視觀察含有粉末藥劑的藥劑腔室20并觀察其中的藥劑。如果藥劑看上去是干燥的和處于正常的狀態(tài)，則如圖17所示，通過(guò)手動(dòng)操作容器在上端的稀釋劑腔室18處對(duì)前后薄片施加壓力能夠進(jìn)行藥液的混合。由手動(dòng)操作容器產(chǎn)生的液壓力所形成的機(jī)械壓強(qiáng)使稀釋劑和藥劑腔室之間的可剝離的密封被破壞(見處于破壞狀態(tài)的24’)。進(jìn)一步的手動(dòng)振蕩可以將液體稀釋劑與粉末藥劑混合。透過(guò)清亮透明的前薄片來(lái)目視觀察混合后的藥液是否達(dá)到了完全的混合。在混合完成之后，如圖18所示，同樣通過(guò)對(duì)容器的前后薄片施加壓力以在容器中產(chǎn)生液壓來(lái)破壞密封的方法將位于藥劑腔室和下部保護(hù)腔室之間的密封破壞(處于被破壞狀態(tài)的26’)。隨后采用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的靜脈注射傳輸器械，通過(guò)出口管30將混合的藥液從容器中分發(fā)配藥。
容器10的設(shè)計(jì)排除了未混合的稀釋劑通過(guò)出口管30的可能性。進(jìn)一步地，位于稀釋劑腔室和出口管之間的中間腔室20的設(shè)置增加了藥劑與稀釋劑的完全混合和向病人傳輸藥液的可能性。對(duì)于含有稀釋劑和粉末藥劑的容器來(lái)說(shuō)，在位于藥劑腔室20和下部保護(hù)腔室22之間的第二可剝離的密封被破壞之前，基本可以確保位于稀釋劑腔室18和藥劑腔室20之間的第一可剝離的密封已被破壞，這是因?yàn)橥ㄟ^(guò)手動(dòng)操作容器而在稀釋劑中產(chǎn)生的液壓在第一密封被破壞和稀釋劑與藥劑的混合開始之前是無(wú)法通過(guò)藥劑腔室中的粉末進(jìn)行傳遞的。在采用液體藥劑的那些情況中，稀釋劑腔室和藥劑腔室之間尺寸的相對(duì)差別，以及在較大的稀釋劑腔室和下部或保護(hù)腔室之間設(shè)置較小的藥劑腔室，僅稍加注意就可以保證在破壞第二密封之前將會(huì)破壞稀釋劑和藥劑腔室之間的第一條密封。
在圖16、17和18所示的容器的示例性實(shí)施方案中，可剝離的密封具有通常為長(zhǎng)方形的，與例如美國(guó)專利No.5,176,634(發(fā)明人Smith等)所描述的密封相同的形狀。該專利特別作為本申請(qǐng)書的參考文獻(xiàn)并入本文。根據(jù)本發(fā)明，雖然通常其形狀已經(jīng)確定，密封按照前述的方式形成，它們對(duì)手動(dòng)操作產(chǎn)生的壓力具有可預(yù)知的響應(yīng)，并且在約4.0±1.0 psi的施加壓力下被剝開。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供的是曲線型的可剝離的密封，這類密封在液壓下沿它們的長(zhǎng)度方向能夠完全被剝開，其形成的方式基本上也與前述的均勻的可剝離的密封的形成方式相同。
圖19是根據(jù)本發(fā)明所提供的曲線型可剝離的密封86的示例性實(shí)施方案的示意圖。密封采用曲線型形狀是為了解決在二元藥物容器中的可剝離或易破壞的密封的兩個(gè)互為矛盾的性能要求?？蓜冸x或易破壞的密封的第一個(gè)性能要求是為了在正常的操作過(guò)程中避免對(duì)密封的非有意的破壞，容器應(yīng)當(dāng)對(duì)其使用者破壞或剝離密封時(shí)所要求的施加的力具有相對(duì)較強(qiáng)的抵抗特性。第二個(gè)性能要求是在使用者的活化過(guò)程中密封應(yīng)基本上完全被剝離，這樣可以避免對(duì)在連通室之間的流動(dòng)通道的任何后來(lái)的限制。對(duì)于通常的直線型的可剝離的密封，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不論它是可剝離的或是易破壞的，這種密封都有可能在活化過(guò)程中不能完全地實(shí)現(xiàn)剝離。這樣就會(huì)有相當(dāng)量的液體稀釋劑或混合藥液停留在未開啟的密封區(qū)。此外，還發(fā)現(xiàn)對(duì)于通常的直線型的可剝離的密封，當(dāng)使用者進(jìn)行活化所需的力量增加時(shí)，密封不完全開啟的可能性也隨之增加。
對(duì)二元藥物容器的操作使用要求可剝離的密封在容器的貯存期內(nèi)具有各種抗沖擊性能。當(dāng)容器沿一條密封進(jìn)行對(duì)折時(shí)，這些抗沖擊性的大部分都得到了保證，因此可剝離的密封也得到較好的保護(hù)。但是，當(dāng)容器不再處于對(duì)折狀態(tài)之后，它可能會(huì)表現(xiàn)出顯著的沖擊行為，并且此時(shí)可剝離的密封對(duì)隨后的容器活化所產(chǎn)生的非預(yù)期的活化作用非常敏感。為了減少非預(yù)期活化作用的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)采用一種有效的二元藥物容器，其結(jié)構(gòu)中可剝離的密封的強(qiáng)度足以抵抗大多的非有意的沖擊，但仍屈服于有意識(shí)操作產(chǎn)生的壓力。
因此，曲線型的可剝離的密封86通過(guò)它所具有的與通常的直線型可剝離的密封開始剝離時(shí)的形狀呈鏡象對(duì)稱的形狀解決了兩個(gè)互相矛盾的性能要求。如前面的圖1和圖2以及現(xiàn)在的圖19所描述的那樣，可剝離的密封水平跨越容器，它所具有的寬度88足以連接容器兩邊的永久性的密封，因而將容器分割成多個(gè)腔室。每條密封86都含有一個(gè)通常為長(zhǎng)方形的第一區(qū)90，它決定了可剝離的密封86在它的與容器邊緣永久性密封的交叉處的最小寬度。長(zhǎng)方形區(qū)90的大小在高度方向上(短邊)大約為1/10至1/4英寸，優(yōu)選為1/8(0.125)英寸。該長(zhǎng)方形區(qū)90因此與通常的長(zhǎng)方形(直線)密封具有相同的形狀?？蓜冸x的密封86還包含一個(gè)曲線型的第二區(qū)92，它含有一個(gè)覆蓋在長(zhǎng)方形區(qū)90上的弓形部分。該弓形部分的弦邊與長(zhǎng)方形區(qū)共用一個(gè)邊，其弧線部分伸入腔室中，構(gòu)成密封的開啟壓力的發(fā)源地?；⌒瓮惯?4通常為輻射形的，最大的徑向深度至少大約為密封86的長(zhǎng)方形區(qū)90寬度的一半。曲線型區(qū)92的具體形狀、曲率半徑和徑向深度根據(jù)密封的長(zhǎng)度和二元容器的包括任何非有意沖擊的預(yù)期強(qiáng)度在內(nèi)的特殊應(yīng)用的不同而不同。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)束流原理(beam theory)來(lái)計(jì)算具體密封的形狀，也可以確定密封所需的開啟壓力。
在實(shí)際操作中，可剝離的密封86的凸形邊緣94對(duì)稀釋劑或藥劑在其相應(yīng)的腔室被擠壓時(shí)形成的液壓具有復(fù)合的抵抗特性。如圖20所示，當(dāng)密封被部分剝開后來(lái)觀察該密封，通常的可剝離的密封的剝離特性形成一個(gè)曲線型的剝離前沿。這種曲線型的剝離前沿表明驅(qū)使密封剝開的液壓在大約密封中間的位置為最大，并沿密封向其外邊緣以冪律均勻地降低。一個(gè)部分剝開的通常的密封因此會(huì)形成一個(gè)凹陷分離的圖形，凹陷的最深部位大約位于密封的中央。因此可以很容易地看到，通常的密封往往在密封的中央?yún)^(qū)最早被自然地剝開，沿密封的兩側(cè)則傾向于保留原有密閉的狀態(tài)，特別是在可剝離的密封與永久性邊緣密封相接觸的地方。
根據(jù)本發(fā)明，圖19中的曲線型的可剝離的密封86含有一個(gè)形狀與通常密封的凹陷的剝離特征呈鏡象的凸邊94。如圖21所示，曲線型密封的抵抗特性與企圖將密封剝開的稀釋劑或混合藥液的曲線型壓力梯度相匹配。曲線型的密封86的抵抗特性在中央為最強(qiáng)，此處的壓力也為最大，并與壓力的降低相一致，以非線性的方式向密封的邊緣降低。在這種方式下，密封沿其整個(gè)長(zhǎng)度被均勻地剝開。
雖然曲線型的可剝離的密封86已被描述為通過(guò)具有曲線型的寬度而能夠提供對(duì)壓力的非線性的抵抗特性，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，很顯然這種非線性的抵抗特性也可以通過(guò)其它方式來(lái)提供。例如，曲線型的抵抗特性也可以在一個(gè)長(zhǎng)方形的直線型可剝離的密封上通過(guò)改變形成密封時(shí)的密封棒的溫度或壓力而獲得。熱密封溫度可以在中央處為最高，并向密封的兩端呈非線性的降低，這樣就可以提供一個(gè)在中央為最強(qiáng)的可剝離的密封，因?yàn)橹醒胩幍拿芊飧哂杏谰眯?。另外，也可以采用曲線型的密封棒來(lái)達(dá)到同樣的效果，這種密封棒具有凸形的接觸面，在熱密封的形成過(guò)程中壓制在二元藥物容器上。雖然這種密封可具有通常的線型形狀，但在密封過(guò)程中它的中部必將是被更緊密地?cái)D壓在一起。施加壓力必將使密封的中部的強(qiáng)度最高，密封強(qiáng)度以非線性(曲線型)的方式向兩端逐漸降低。所有的要求就是可剝離的密封具有非線性的抵抗特征，當(dāng)相應(yīng)的腔室被擠壓時(shí)，它基本上與稀釋劑或混合藥液的非線性的壓力特征相匹配。
稀釋劑與藥劑的完全混合，和完成混合的藥液通過(guò)出口管向一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的靜脈注射傳輸器械的完全傳輸，可以通過(guò)本發(fā)明的密封的非線性的剝離特征進(jìn)一步得到加強(qiáng)。如上所述，可剝離的密封對(duì)液壓的非線性的抵抗特性確保了密封基本上沿其長(zhǎng)度方向完全剝離，并因此也確?；旧纤械囊后w稀釋劑能夠進(jìn)入藥劑腔室并與其中所含的藥物進(jìn)行混合?；旌虾螅诙芊獾姆蔷€性的剝離特性確保了該密封基本上沿其長(zhǎng)度方向完全剝離，使混合的藥液完全進(jìn)入出口管和靜脈注射傳輸系統(tǒng)。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，前面的對(duì)含有一種稀釋劑和單一粉末藥劑的實(shí)施方案的討論不會(huì)限制本發(fā)明的范圍。在中間腔室中使用液體藥劑或在多個(gè)腔室中采用液體藥劑或粉末藥劑與稀釋劑進(jìn)行混合，也可以用本發(fā)明的工藝來(lái)實(shí)施。多個(gè)進(jìn)料入口管以及進(jìn)料入口管與相應(yīng)腔室之間的連通通道，也可以通過(guò)實(shí)施本發(fā)明的工藝來(lái)提供。進(jìn)一步地，根據(jù)構(gòu)成多腔室中內(nèi)含物的任意成分對(duì)濕氣或氧氣侵蝕的敏感性，這些腔室可以通過(guò)進(jìn)一步采用清亮透明的含SiOx的高阻隔性層壓材料覆蓋在這些腔室的區(qū)域上的容器的前薄片上而得到保護(hù)。這種高阻隔性層壓材料中可以含有或也可以不含有一種含鋁箔的高阻隔性的可剝離的層壓覆蓋層。
以上對(duì)柔性的無(wú)菌容器的示例性的實(shí)施方案所做的描述是以說(shuō)明為目的的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)其進(jìn)行各種變動(dòng)，因此本發(fā)明不應(yīng)受上述具體實(shí)施方案的限制。如下面的權(quán)利要求書所述，這些變動(dòng)以及其它修改包含在本發(fā)明的范圍和目的中。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)靜脈注射藥液的藥劑和稀釋劑具有貯存和配藥雙重功效的柔性容器，該容器含有柔性后薄片；與后薄片沿共同的周邊密封在一起的柔性前薄片；貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成盛有稀釋劑的腔室的第一條可剝離的密封；貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成導(dǎo)出腔室和位于導(dǎo)出腔室和稀釋劑腔室之間的盛有藥劑的腔室的第二條可剝離的密封；密封粘貼在前薄片上的透明的高阻隔性層壓膜，該高阻隔性層壓膜的大小可以延伸覆蓋住藥劑腔室；和可剝離地密封粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上的不透明的高阻隔性保護(hù)膜，該不透明膜的大小可以延伸覆蓋住高阻隔性層壓膜和藥劑腔室。
2.權(quán)利要求1的柔性容器，其中前薄片包含聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體的共混物。
3.權(quán)利要求2的柔性容器，其中聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體按約80％/20％的重量比進(jìn)行共混。
4.權(quán)利要求1的柔性容器，其中藥劑為粉末狀抗生素。
5.權(quán)利要求3的柔性容器，其中后薄片包含多層層壓結(jié)構(gòu)，后者包括面向前薄片的約80％/20％重量比聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體共混物的內(nèi)層；鋁箔中間層；和熔點(diǎn)高于所說(shuō)內(nèi)層的熱塑性外層。
6.權(quán)利要求1的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)覆蓋層包括不透明的可剝離的多層層壓結(jié)構(gòu)，后者包括構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)內(nèi)表面的改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層；熔點(diǎn)高于所說(shuō)改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層，構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)外表面的聚酯聚合物層；和位于改性乙烯醋酸乙烯聚合物層和聚酯層之間的鋁箔層。
7.權(quán)利要求1的柔性容器，其中透明的高阻隔性層壓膜含有與容器前薄片相鄰的聚丙烯內(nèi)層；包含聚酯的外層；和位于內(nèi)外層之間的清亮透明的高濕氣阻隔性膜層。
8.權(quán)利要求7的柔性容器，其中透明的高阻隔性層壓膜在聚丙烯層和聚酯層之間還含有清亮透明的高氧氣阻隔性膜層。
9.權(quán)利要求8的柔性容器，其中清亮透明的高濕氣阻隔性膜層是選自取向的高密度聚乙烯、聚一氯三氟乙烯和硅石沉積的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的聚合物。
10.權(quán)利要求9的柔性容器，其中清亮透明的高氧氣阻隔性膜層是選自乙烯乙烯基醇聚合物、聚偏二氯乙烯涂布的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯和硅石沉積的聚乙烯基醇的聚合物。
11.權(quán)利要求1的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜可剝離地粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上，此時(shí)所說(shuō)的不透明的高阻隔性保護(hù)膜僅與透明的高阻隔性層壓膜的一部分表面相粘貼，不透明膜的粘貼強(qiáng)度與表面接觸粘貼的面積成正比。
12.權(quán)利要求11的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜用具有一定圖案的熱密封頭粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上，該一定圖案的熱密封頭確定了規(guī)則排列的通常為圓形的非粘貼區(qū)。
13.權(quán)利要求11的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜用均勻的熱密封粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上。
14.權(quán)利要求11的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜通過(guò)可剝離的周邊密封粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上。
15.權(quán)利要求1的柔性容器，其中容器在鄰近第一條可剝離的密封處進(jìn)行對(duì)折，這樣經(jīng)對(duì)折的容器的向外的表面是多層層壓結(jié)構(gòu)的后薄片，該柔性容器還含有保證容器處于對(duì)折狀態(tài)的手段。
16.權(quán)利要求15的柔性容器，其中保證容器處于對(duì)折狀態(tài)的手段包括與容器整體成型并在容器的一側(cè)向外延伸的固定小系片；和和小系片一樣與容器整體成型并在容器的一側(cè)向外延伸的凹槽，其中當(dāng)容器在鄰近第一條可剝離的密封處進(jìn)行對(duì)折時(shí)小系片和凹槽相互嚙合起來(lái)，因而保證容器處于對(duì)折的狀態(tài)。
17.權(quán)利要求1的柔性容器，其中可剝離的密封可以提供均勻抵抗由操作容器而引起的對(duì)密封的液壓的特性，這種均勻的抵抗特性使密封在3至5磅/平方英寸的施加壓力下被剝離。
18.一種用于分別貯存液體稀釋劑和藥劑并將它們混合的柔性容器，該容器含有包括聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體的共混物的內(nèi)層、不透明的高阻隔性中間層和耐高溫脫模外層的多層層壓結(jié)構(gòu)后薄片；面向后薄片的由聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體的共混物的單層膜所構(gòu)成的柔性前薄片，前薄片與后薄片沿共同的周邊密封粘接在一起；和在共同周邊的平行兩側(cè)之間貫穿并將前后薄片可剝離地粘連在一起的至少兩條可剝離的密封，在容器中形成了包括盛有粉末藥劑的第一腔室在內(nèi)的至少三個(gè)腔室。
19.權(quán)利要求18的柔性容器，其中前后薄片的聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體按約80％/20％的重量比進(jìn)行共混。
20.權(quán)利要求18的柔性容器，其中藥劑為粉末狀抗生素。
21.權(quán)利要求18的柔性容器，它還含有密封粘貼在前薄片上的透明的高阻隔性層壓膜，該高阻隔性層壓膜的大小可以延伸覆蓋住藥劑腔室；和可剝離地密封粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上的不透明的高阻隔性保護(hù)膜，該不透明膜的大小可以延伸覆蓋住高阻隔性層壓膜和藥劑腔室。
22.權(quán)利要求21的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜含有不透明的可剝離的多層層壓結(jié)構(gòu)，后者包括構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)內(nèi)表面的改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層；熔點(diǎn)高于所說(shuō)改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層、構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)外表面的聚酯聚合物層；和位于改性乙烯醋酸乙烯聚合物層和聚酯層之間的鋁箔層。
23.權(quán)利要求17的柔性容器，其中透明的高阻隔性層壓膜含有與容器前薄片相鄰的聚丙烯內(nèi)層；包含聚酯的外層；和位于內(nèi)外層之間的清亮透明的高濕氣阻隔性膜層。
24.權(quán)利要求23的柔性容器，其中透明的高阻隔性層壓膜在聚丙烯層和聚酯層之間還含有清亮透明的高氧氣阻隔性膜層。
25.權(quán)利要求24的柔性容器，其中清亮透明的高濕氣阻隔性膜層是選自取向的高密度聚乙烯、聚一氯三氟乙烯和硅石沉積的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的聚合物。
26.權(quán)利要求25的柔性容器，其中清亮透明的高氧氣阻隔性膜層是選自乙烯乙烯基醇聚合物、聚偏二氯乙烯涂布的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯和硅石沉積的聚乙烯基醇的聚合物。
27.權(quán)利要求16的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜可剝離地粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上，此時(shí)所說(shuō)的不透明的高阻隔性保護(hù)膜僅與透明的高阻隔層壓膜的一部分表面相粘貼，不透明覆蓋膜的粘貼強(qiáng)度與表面接觸粘貼的面積成正比。
28.權(quán)利要求27的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜用具有一定圖案的熱密封頭粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上，該一定圖案的熱密封頭確定了規(guī)則排列的通常為圓形的非粘貼區(qū)。
29.權(quán)利要求16的柔性容器，其中可剝離的密封可以提供均勻抵抗由操作容器而引起的對(duì)密封的液壓的特性，這種均勻的抵抗特性使密封在3至5磅/平方英寸的施加壓力下被剝離。
30.權(quán)利要求27的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜用可剝離的均勻的熱密封粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上。
31.權(quán)利要求27的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜通過(guò)可剝離的周邊熱密封粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上。
32.權(quán)利要求16的柔性容器，其中容器在鄰近第一條可剝離的密封處進(jìn)行對(duì)折，這樣經(jīng)對(duì)折的容器的向外的表面是多層層壓結(jié)構(gòu)的后薄片，該柔性容器還含有保證容器處于對(duì)折狀態(tài)的手段。
33.權(quán)利要求32的柔性容器，其中保證容器處于對(duì)折狀態(tài)的手段包括與容器整體成型并在容器的一側(cè)向外延伸的固定小系片；和和小系片一樣與容器整體成型并在容器的一側(cè)向外延伸的凹槽，其中當(dāng)容器在鄰近第一條可剝離的密封處進(jìn)行對(duì)折時(shí)小系片和凹槽相互嚙合起來(lái)，因而保證容器處于對(duì)折的狀態(tài)。
34.一種對(duì)靜脈注射藥液的藥劑和稀釋劑具有貯存和配藥雙重功效的柔性容器，該容器含有包含由聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體的共混物構(gòu)成的單層膜的柔性前薄片；與前薄片沿共同的周邊密封在一起的一柔性后薄片；貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成盛有稀釋劑的腔室的第一條可剝離的密封；貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成導(dǎo)出腔室和位于導(dǎo)出腔室和稀釋劑腔室之間的盛有藥劑的腔室的第二條可剝離的密封，其中可剝離的密封可以提供均勻抵抗由操作容器而引起的對(duì)密封的液壓的特性，這種均勻的抵抗特性使密封在約3至5磅/平方英寸的施加壓力下被剝離。
35.權(quán)利要求34的柔性容器，其中藥劑為粉末狀抗生素。
36.權(quán)利要求34的柔性容器，其中前薄片包含聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體的共混物。
37.權(quán)利要求36的柔性容器，其中聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體按約80％/20％的重量比進(jìn)行共混。
38.權(quán)利要求34的柔性容器，其中后薄片包含多層層壓結(jié)構(gòu)，后者包括面向前薄片的約80％/20％重量比聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體共混物的內(nèi)層；鋁箔中間層；和熔點(diǎn)高于所說(shuō)內(nèi)層的熱塑性外層。
39.權(quán)利要求38的柔性容器，它還含有高阻隔性保護(hù)覆蓋膜，它的至少一部分與前薄片可剝離地密封粘連，覆蓋膜的大小可以延伸覆蓋住藥劑腔室。
40.權(quán)利要求39的柔性容器，其中高阻隔性保護(hù)膜含有不透明的可剝離的多層層壓結(jié)構(gòu)，后者包括構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)內(nèi)表面的改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層；熔點(diǎn)高于所說(shuō)改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層、構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)外表面的聚酯聚合物層；和位于改性乙烯醋酸乙烯聚合物層和聚酯層之間的鋁箔層。
41.權(quán)利要求40的柔性容器，其中高阻隔性保護(hù)覆蓋膜還含有位于前薄片和不透明的可剝離的多層層壓膜之間的透明的多層高阻隔性層壓膜，該透明的高阻隔性層壓膜含有與前薄片相鄰的聚丙烯內(nèi)層；包含聚酯的外層；和位于內(nèi)外層之間的清亮透明的高濕氣阻隔性膜層。
42.權(quán)利要求41的柔性容器，其中清亮透明的多層高阻隔性層壓膜進(jìn)一步在聚丙烯層和聚酯層之間還含有清亮透明的高氧氣阻隔性膜層。
43.權(quán)利要求42的柔性容器，其中清亮透明的高濕氣阻隔膜性層是選自取向的高密度聚乙烯、聚一氯三氟乙烯和硅石沉積的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的聚合物。
44.權(quán)利要求42的柔性容器，其中清亮透明的高氧氣阻隔性膜層是選自乙烯乙烯基醇聚合物、聚偏二氯乙烯涂布的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯和硅石沉積的聚乙烯基醇的聚合物。
45.權(quán)利要求34的柔性容器，其中可剝離的密封可以提供均勻抵抗由操作容器而引起的對(duì)密封的液壓的特性，這種均勻的抵抗特性使密封在約3至5磅/平方英寸的施加壓力下被剝離。
46.權(quán)利要求45的柔性容器，其中第一和第二條可剝離的密封含有在共同的周邊平行的兩側(cè)之間貫穿的第一縱向區(qū)；在共同的周邊平行的兩側(cè)之間貫穿的第二縱向區(qū)；和與共同的周邊平行的兩側(cè)中的一側(cè)相鄰的橫向區(qū)，該橫向區(qū)將第一和第二縱向區(qū)的一端相連而構(gòu)成U型。
47.權(quán)利要求46的柔性容器，其中橫向區(qū)以其全部的長(zhǎng)度部分地與含有藥劑的腔室相交迭。
48.權(quán)利要求45的柔性容器，其中第一和第二條可剝離的密封中的每個(gè)都含有在共同周邊的兩側(cè)之間貫穿的通常為長(zhǎng)方形的縱向密封區(qū)。
49.權(quán)利要求34的柔性容器，其中容器在鄰近第一條可剝離的密封處進(jìn)行對(duì)折，這樣經(jīng)對(duì)折的容器的向外的表面是多層層壓結(jié)構(gòu)的后薄片，該柔性容器還含有保證容器處于對(duì)折狀態(tài)的手段。
50.權(quán)利要求49的柔性容器，其中保證容器處于對(duì)折狀態(tài)的手段包括與容器整體成型并在容器的一側(cè)向外延伸的固定小系片；和和小系片一樣與容器整體成型并在容器的一側(cè)向外延伸的凹槽，其中當(dāng)容器在鄰近第一條可剝離的密封處進(jìn)行對(duì)折時(shí)小系片和凹槽相互嚙合起來(lái)，因而保證容器處于對(duì)折的狀態(tài)。
51.一種對(duì)靜脈注射藥液的藥劑和稀釋劑具有貯存和配藥雙重功效的柔性容器，該容器含有柔性后薄片；與后薄片沿共同的周邊密封在一起的柔性前薄片；貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成盛有稀釋劑的腔室的第一條可剝離的密封；貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成導(dǎo)出腔室和位于導(dǎo)出腔室和稀釋劑腔室之間的盛有藥劑的腔室的第二條可剝離的密封；和貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成位于稀釋劑腔室和藥劑腔室之間的額外的濕氣阻隔腔室的第三條可剝離的密封。
52.權(quán)利要求51的柔性容器，其中容器在鄰近第一條可剝離的密封處進(jìn)行對(duì)折，該柔性容器還含有保證容器處于對(duì)折狀態(tài)的手段。
53.權(quán)利要求52的柔性容器，其中保證容器處于對(duì)折狀態(tài)的手段包括與容器整體成型并在容器的一側(cè)向外延伸的固定小系片；和和小系片一樣與容器整體成型并在容器的一側(cè)向外延伸的凹槽，其中當(dāng)容器在鄰近第一條可剝離的密封處進(jìn)行對(duì)折時(shí)小系片和凹槽相互嚙合起來(lái)，因而保證容器處于對(duì)折的狀態(tài)。
54.權(quán)利要求53的柔性容器，它還含有密封粘貼在前薄片上的透明的高阻隔性層壓膜，該高阻隔性層壓膜的大小可以延伸覆蓋住藥劑腔室；和可剝離地密封粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上的不透明的高阻隔性保護(hù)膜，該不透明膜的大小可以延伸覆蓋住高阻隔性層壓膜和藥劑腔室。
55.權(quán)利要求54的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜可剝離地粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上，此時(shí)所說(shuō)的不透明的高阻隔性保護(hù)膜僅與透明的高阻隔性層壓膜的一部分表面相粘貼，不透明膜的粘貼強(qiáng)度與表面接觸粘貼的面積成正比。
56.權(quán)利要求55的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜用具有一定圖案的熱密封頭粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上，該一定圖案的熱密封頭確定了規(guī)則排列的通常為圓形的非粘貼區(qū)。
57.權(quán)利要求51的柔性容器，其中可剝離的密封可以提供均勻抵抗由操作容器而引起的對(duì)密封的液壓的特性，這種均勻的抵抗特性使密封在約3至5磅/平方英寸的施加壓力下被剝離。
58.權(quán)利要求55的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜通過(guò)可剝離的周邊熱密封粘貼在透明的高阻隔性層壓膜上
59.權(quán)利要求57的柔性容器，其中第一和第二條可剝離的密封含有在共同的周邊平行的兩側(cè)之間貫穿的第一縱向區(qū)；在共同的周邊平行的兩側(cè)之間貫穿的第二縱向區(qū)；和與共同的周邊平行的兩側(cè)中的一側(cè)相鄰的橫向區(qū)，該橫向區(qū)將第一和第二縱向區(qū)的一端相連而構(gòu)成U型。
60.權(quán)利要求57的柔性容器，其中橫向區(qū)以其全部的長(zhǎng)度部分地與含有藥劑的腔室相交迭。
61.權(quán)利要求57的柔性容器，其中第一和第二條可剝離的密封中的每個(gè)都含有在共同周邊的兩側(cè)之間貫穿的通常為長(zhǎng)方形的縱向密封區(qū)。
62.權(quán)利要求54的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜含有不透明的可剝離的多層層壓結(jié)構(gòu)，后者包括構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)內(nèi)表面的改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層；熔點(diǎn)高于所說(shuō)改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層、構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)外表面的聚酯聚合物層；和位于改性乙烯醋酸乙烯聚合物層和聚酯層之間的鋁箔層。
63.權(quán)利要求54的柔性容器，其中透明的高阻隔性層壓膜含有與容器前薄片相鄰的聚丙烯內(nèi)層；包含聚酯的外層；和位于內(nèi)外層之間的清亮透明的高濕氣阻隔性膜層。
64.權(quán)利要求63的柔性容器，其中透明的高阻隔性層壓膜在聚丙烯層和聚酯層之間還含有清亮透明的高氧氣阻隔性膜層。
65.權(quán)利要求64的柔性容器，其中清亮透明的高濕氣阻隔性膜層是選自取向的高密度聚乙烯、聚一氯三氟乙烯和硅石沉積的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的聚合物。
66.權(quán)利要求65的柔性容器，其中清亮透明的高氧氣阻隔性膜層是選自乙烯乙烯基醇聚合物、聚偏二氯乙烯涂布的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯和硅石沉積的聚乙烯基醇的聚合物。
67.一種對(duì)靜脈注射藥液的藥劑和稀釋劑具有貯存和配藥雙重功效的柔性容器，該容器含有柔性前薄片；與前薄片沿共同的周邊密封在一起的柔性后薄片；貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成盛有稀釋劑的腔室的第一條可剝離的密封；貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成導(dǎo)出腔室和位于導(dǎo)出腔室和稀釋劑腔室之間的盛有藥劑的腔室的第二條可剝離的密封，其中可剝離的密封可以被由操作容器而引起的作用于密封的液壓所破壞；可剝離地密封粘貼在前薄片上的不透明的高阻隔性保護(hù)膜，覆蓋面的大小可以延伸覆蓋住藥劑腔室，此時(shí)不透明的高阻隔性保護(hù)膜僅與藥劑腔室的一部分表面相粘貼，高阻隔性保護(hù)膜的粘貼強(qiáng)度與表面接觸粘貼的面積成正比；與容器整體成型并在容器的一側(cè)向外延伸的固定小系片；和和所說(shuō)小系片一樣與容器整體成型并在容器的一側(cè)向外延伸的配合插孔，其中當(dāng)容器在鄰近第一條可剝離的密封處進(jìn)行對(duì)折時(shí)小系片和配合插孔相互嚙合起來(lái)，因而保證容器處于對(duì)折的狀態(tài)。
68.權(quán)利要求67的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)膜用具有一定圖案的熱密封頭粘貼在藥劑腔室上，該一定圖案的熱密封頭確定了規(guī)則排列的通常為圓形的凸起的非粘貼區(qū)。
69.權(quán)利要求67的柔性容器，其中前薄片包含80％/20％重量比的聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體的共混物。
70.權(quán)利要求69的柔性容器，其中后薄片包含多層層壓結(jié)構(gòu)，后者包括面向前薄片的約80％/20％重量比聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體的共混物的內(nèi)層；鋁箔中間層；和熔點(diǎn)高于所說(shuō)內(nèi)層的熱塑性外層。
71.權(quán)利要求70的柔性容器，其中不透明的高阻隔性保護(hù)覆蓋層含有不透明的可剝離的多層層壓結(jié)構(gòu)，后者包括構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)內(nèi)表面的改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層；熔點(diǎn)高于所說(shuō)改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層、構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)外表面的聚酯聚合物層；和位于改性乙烯醋酸乙烯層和聚酯層之間的鋁箔層。
72.權(quán)利要求71的柔性容器，它在不透明的高阻隔性保護(hù)膜和前薄片之間還含有密封粘貼在前薄片上的透明的高阻隔性層壓膜，該透明的高阻隔性層壓膜的大小可以延伸覆蓋住藥劑腔室。
73.權(quán)利要求72的柔性容器，其中透明的高阻隔性層壓膜含有與容器前薄片相鄰的聚丙烯內(nèi)層；包含聚酯的外層；和位于內(nèi)外層之間的清亮透明的高濕氣阻隔性膜層。
74.權(quán)利要求73的柔性容器，其中透明的高阻隔性層壓膜在聚丙烯層和聚酯層之間還含有清亮透明的高氧氣阻隔性膜層。
75.權(quán)利要求74的柔性容器，其中清亮透明的高濕氣阻隔性膜層是選自取向的高密度聚乙烯、聚一氯三氟乙烯和硅石沉積的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯的聚合物。
76.權(quán)利要求75的柔性容器，其中清亮透明的高氧氣阻隔性膜層是選自乙烯乙烯基醇聚合物、聚偏二氯乙烯涂布的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯和硅石沉積的聚乙烯基醇的聚合物。
77.一種對(duì)靜脈注射藥液的藥劑和稀釋劑具有貯存和配藥雙重功效的柔性容器，該容器含有包含由約80％/20％重量比聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體的共混物構(gòu)成的單層膜的柔性前薄片；與前薄片沿共同的周邊密封在一起的柔性后薄片，該后薄片包含多層層壓結(jié)構(gòu)，后者含有面向前薄片的約80％/20％重量比聚丙烯-聚乙烯共聚物和苯乙烯乙烯-丁烯苯乙烯熱塑性彈性體的共混物的內(nèi)層；鋁箔中間層；和熔點(diǎn)高于所說(shuō)內(nèi)層的熱塑性外層；貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成盛有稀釋劑的腔室的第一條可剝離的密封；貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成導(dǎo)出腔室和位于導(dǎo)出腔室和稀釋劑腔室之間的盛有藥劑的腔室的第二條可剝離的密封，其中可剝離的密封可以被由操作容器而引起的作用于密封的液壓所破壞；與藥劑腔室相鄰的清亮透明的多層高阻隔性膜層壓結(jié)構(gòu)，該透明的高阻隔性膜層壓結(jié)構(gòu)含有與容器前薄片在藥劑腔室區(qū)相鄰的聚丙烯內(nèi)層；包含聚酯的外層；位于內(nèi)外層之間的清亮透明的高濕氣阻隔性膜層；位于聚丙烯層和含聚酯熱塑性層之間的清亮透明的高氧氣阻隔性膜層；可剝離地密封粘貼在透明的高阻隔性膜層壓結(jié)構(gòu)上的不透明的可剝離的多層層壓結(jié)構(gòu)，后者包括構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)內(nèi)表面的改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層；熔點(diǎn)高于所說(shuō)改性的乙烯醋酸乙烯聚合物層、構(gòu)成所說(shuō)層壓結(jié)構(gòu)外表面的聚酯聚合物層；和位于改性乙烯醋酸乙烯聚合物層和聚酯層之間的鋁箔層。
78.對(duì)靜脈注射藥液的藥劑和稀釋劑具有貯存和配藥雙重功效的柔性容器的制造方法，該方法包括以下步驟提供柔性透明的前薄片；提供柔性的不滲透蒸汽的后薄片，前后薄片通過(guò)共同的周邊密封在一起；在第一局部區(qū)內(nèi)加熱前后薄片以將相鄰表面的加熱區(qū)熔融在一起，從而形成貫穿共同周邊的兩側(cè)之間的第一條可剝離的密封，該第一條可剝離的密封將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成用于盛裝稀釋劑的第一腔室；在第二局部區(qū)內(nèi)加熱前后薄片以將相鄰表面的加熱區(qū)熔融在一起，從而就形成了貫穿共同周邊的兩側(cè)之間的第二條可剝離的密封，該第二條可剝離的密封將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成導(dǎo)出腔室和用于盛裝藥劑的腔室，該藥劑腔室位于導(dǎo)出腔室和稀釋劑腔室之間；在前后薄片之間插入第一和第二進(jìn)料入口管，它們分別與稀釋劑腔室和藥劑腔室相通；通過(guò)相應(yīng)的進(jìn)料入口管向稀釋劑腔室中加入稀釋劑溶液；通過(guò)相應(yīng)的進(jìn)料入口管向藥劑腔室中加入藥劑；和沿容器共同的周邊完成密封并從容器上抽去進(jìn)料入口管，在第一腔室進(jìn)料步驟之后不需要進(jìn)行消毒步驟就完成了容器的制造。
79.權(quán)利要求78的方法，它還包括提供一個(gè)具有無(wú)菌環(huán)境的隔離體，隔離體內(nèi)的環(huán)境保持為無(wú)菌狀態(tài)，其中稀釋劑腔室和藥劑腔室在隔離體內(nèi)的無(wú)菌環(huán)境中無(wú)菌盛裝入預(yù)先消毒的稀釋劑和預(yù)先消毒的藥劑。
80.權(quán)利要求78的方法，其中第一和第二條可剝離的密封的形成是在熱密封溫度保持在245°F和265°F之間，壓力為約230至約340磅/平方英寸，和壓制時(shí)間為約1.5至2.5秒的條件下實(shí)現(xiàn)的。
81.權(quán)利要求79的方法，它還包括在初始腔室的進(jìn)料步驟之前將所說(shuō)的容器進(jìn)行消毒。
82.權(quán)利要求81的方法，其中所說(shuō)的消毒步驟包括提供一傳輸載體；將多個(gè)容器放入傳輸載體中；密封傳輸載體以防止受環(huán)境的污染；和采用電子束輻照的方法對(duì)密封的傳輸載體和其中的容器進(jìn)行消毒。
83.權(quán)利要求82的方法，其中所說(shuō)的消毒步驟還包括將經(jīng)電子束消毒的密封的傳輸載體放入紫外線消毒室中；采用紫外線輻照的方法對(duì)傳輸載體進(jìn)行消毒；和在載體不再接觸環(huán)境空氣的情況下將消毒過(guò)的傳輸載體導(dǎo)入隔離體中。
84.權(quán)利要求81的方法，其中將制造完成的容器沿藥劑腔室和稀釋劑腔室之間的第一條可剝離的密封對(duì)折起來(lái)。
85.靜脈注射藥液的柔性容器的制造方法，該方法包括以下步驟提供柔性的前薄片；提供柔性的后薄片，前后薄片通過(guò)共同的周邊密封在一起以在其中形成封閉的空間；在前后薄片之間插入至少一個(gè)進(jìn)料入口管，它與封閉的空間相通；和在第一局部區(qū)內(nèi)加熱前后薄片以將相鄰表面的加熱區(qū)熔融在一起，這樣就在貫穿共同周邊的兩側(cè)之間的容器區(qū)域內(nèi)形成了永久性的密封，該永久性的密封在所述至少一個(gè)進(jìn)料入口管處斷開，它確定了從所說(shuō)的進(jìn)料入口管到所說(shuō)的封閉空間的通道。
86.權(quán)利要求85的方法，它還包括以下步驟通過(guò)所說(shuō)的進(jìn)料入口管向封閉空間中加料；沿容器共同的周邊完成永久性的密封以切斷進(jìn)料入口管和封閉空間之間的連通；和從容器上抽去進(jìn)料入口管，在封閉空間加料步驟之后不需要進(jìn)行消毒步驟就完成了容器的制造。
87.權(quán)利要求86的方法，它還包括在封閉空間加料之前將所說(shuō)的容器進(jìn)行消毒的步驟。
88.權(quán)利要求87的方法，其中所說(shuō)的消毒步驟是電子束消毒。
89.權(quán)利要求88的方法，它還包括提供一個(gè)具有無(wú)菌環(huán)境的隔離體，隔離體內(nèi)的環(huán)境保持為無(wú)菌狀態(tài)，其中封閉空間無(wú)菌盛裝入預(yù)先消毒的物質(zhì)。
90.權(quán)利要求89的方法，其中預(yù)先消毒的物質(zhì)是預(yù)先消毒的稀釋劑液體。
91.權(quán)利要求89的方法，其中預(yù)先消毒的物質(zhì)是預(yù)先消毒的藥劑粉末。
92.權(quán)利要求87的方法，其中所說(shuō)的消毒步驟還包括提供一傳輸載體，傳輸載體包括形狀便于在其上接納和承載多個(gè)容器的導(dǎo)軌支架，該導(dǎo)軌支架通過(guò)容器各自的進(jìn)料入口管而與容器相嚙合；將多個(gè)容器放在導(dǎo)軌支架上；將承載的導(dǎo)軌支架放入傳輸載體中；密封傳輸載體以防止受環(huán)境的污染；和采用電子束輻照的方法對(duì)密封的傳輸載體和其中的容器進(jìn)行消毒。
93.權(quán)利要求92的方法，其中所說(shuō)的消毒步驟還包括將經(jīng)電子束消毒的密封的傳輸載體放入紫外線消毒室中；采用紫外線輻照的方法對(duì)傳輸載體進(jìn)行消毒；和在載體不再接觸環(huán)境空氣的情況下將消毒過(guò)的傳輸載體導(dǎo)入一隔離體中。
94.對(duì)靜脈注射藥液具有貯存和配藥雙重功效的柔性容器的制造方法，該方法包括以下步驟提供柔性透明的前薄片；提供柔性的不滲透蒸汽的后薄片，前后薄片通過(guò)共同的周邊密封在一起；在第一局部區(qū)內(nèi)加熱前后薄片以將相鄰表面的加熱區(qū)熔融在一起，從而形成永久性的密封，該永久性的密封包括在前后薄片間形成的通道；和在前后薄片之間插入至少一個(gè)用于盛裝容器的進(jìn)料入口管，它與通道相通。
95.權(quán)利要求94的方法，它還包括在第二局部區(qū)內(nèi)加熱前后薄片以將相鄰表面的加熱區(qū)熔融在一起，從而形成貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間的一條可剝離的密封，該可剝離的密封將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成用于盛裝稀釋劑的第一腔室和用于盛裝藥劑的第二腔室。
96.權(quán)利要求95的方法，它還包括在前后薄片之間插入第二進(jìn)料入口管的步驟，第一和第二進(jìn)料入口管分別與稀釋劑腔室和藥劑腔室相通。
97.權(quán)利要求96的方法，它還包括以下步驟通過(guò)相應(yīng)的進(jìn)料入口管將稀釋劑溶液無(wú)菌盛裝入稀釋劑腔室中；和通過(guò)相應(yīng)的進(jìn)料入口管將藥劑無(wú)菌盛裝入藥劑腔室中。
98.權(quán)利要求97的方法，它還包括沿容器共同的周邊完成密封和從容器上抽去進(jìn)料入口管的步驟，在腔室進(jìn)料步驟之后不需要進(jìn)行消毒步驟就完成了容器的制造。
99.權(quán)利要求98的方法，它還包括提供一個(gè)具有無(wú)菌環(huán)境的隔離體的步驟，隔離體內(nèi)的環(huán)境保持為無(wú)菌狀態(tài)，其中稀釋劑腔室和藥劑腔室在隔離體內(nèi)的無(wú)菌環(huán)境中無(wú)菌盛裝入預(yù)先消毒的稀釋劑和預(yù)先消毒的藥劑。
100.權(quán)利要求98的方法，其中所說(shuō)的可剝離的密封的形成是在熱密封溫度保持在245°F和265°F之間，壓力為約230至約340磅/平方英寸，和壓制時(shí)間為約1.5至2.5秒的條件下實(shí)現(xiàn)的。
101.權(quán)利要求99的方法，它還包括在第一無(wú)菌腔室的進(jìn)料步驟之前將所說(shuō)的容器進(jìn)行消毒的步驟。
102.適用于采用電子束輻照的方法進(jìn)行消毒的一種傳輸載體，該運(yùn)輸載體含有一個(gè)通常為長(zhǎng)方形的容器托盤，該托盤圈起一空間并含有向外彎曲的上周邊，形成水平取向的周邊；用于承載多個(gè)容器的導(dǎo)軌支架，該導(dǎo)軌支架具有能夠容納于托盤內(nèi)空間的形狀；和粘貼在水平取向的周邊上、覆蓋托盤以形成用來(lái)傳輸和對(duì)空容器進(jìn)行消毒的一個(gè)可傳輸?shù)臒o(wú)菌容器隔離體的可密封的蓋膜。
103.權(quán)利要求102的傳輸載體，其中可密封的蓋膜的大小使得蓋膜可覆蓋在周邊上，并且蓋膜的邊緣環(huán)繞整個(gè)周邊縮進(jìn)周邊的外邊緣。
104.權(quán)利要求103的傳輸載體，其中可密封的蓋膜熱密封在托盤的周邊上。
105.權(quán)利要求104的傳輸載體，其中蓋膜的熱密封延伸出蓋膜的邊緣并使蓋膜的邊緣與托盤的周邊交迭起來(lái)，這樣蓋膜的整個(gè)周邊被熱密封在容器的周邊上。
106.權(quán)利要求102的傳輸載體，其中容器托盤還具有在托盤相對(duì)短邊的中部形成的并從短邊的平面向外延伸的相對(duì)的第一和第二凹陷區(qū)，這些凹陷區(qū)從周邊向下延伸形成用于接納導(dǎo)軌支架的相對(duì)的第一和第二的凹槽。
107.權(quán)利要求106的傳輸載體，其中導(dǎo)軌支架含有接合空容器的進(jìn)料入口管的裝置，因此導(dǎo)軌支架可以接合并承載許多空容器。
108.權(quán)利要求107的傳輸載體，其中進(jìn)料入口管接合裝置含有許多分立的導(dǎo)軌，這些導(dǎo)軌限定了其間的槽，藥物容器的進(jìn)料入口管插入這些槽中，這些槽在沿每個(gè)槽的長(zhǎng)度方向上具有水平取向的凸緣，這些凸緣與進(jìn)料入口管上的配合凸緣相接合并因此支持那些進(jìn)料入口管。
109.權(quán)利要求108的傳輸載體，其中導(dǎo)軌支架還含有一個(gè)墊片，該墊片接合在多個(gè)分立的導(dǎo)軌上，該墊片含有在不接觸承載于其上的藥物容器的情況下抓握和操作導(dǎo)軌支架的裝置。
110.權(quán)利要求109的傳輸載體，導(dǎo)軌支架具有能插入容器托盤內(nèi)的形狀，具有第一和第二端頭以適合于被容納入容器托盤的相對(duì)的凹陷區(qū)內(nèi)。
111.適合于插入構(gòu)成藥物容器的前后薄片中的進(jìn)料入口管，該進(jìn)料入口管含有通常為管狀的中空的進(jìn)料圓筒；錐形的熱密封凸緣，該凸緣含有一中心孔，該孔與管狀進(jìn)料圓筒相通，進(jìn)料圓筒的第一端頭終止于凸緣孔處；沿進(jìn)料圓筒長(zhǎng)度方向設(shè)置的第一嚙合凸緣，該第一嚙合凸緣沿與圓筒中心軸垂直的方向延伸出圓筒外；和沿圓筒長(zhǎng)度方向設(shè)置的并沿圓筒長(zhǎng)度方向與第一嚙合凸緣相分立的第二嚙合凸緣，該第二嚙合凸緣延伸出圓筒外并平行于第一嚙合凸緣。
112.權(quán)利要求111的進(jìn)料入口管，它還含有適合于塞入其中并蓋緊進(jìn)料圓筒第二端頭的一個(gè)封蓋，第二端頭與和熱密封凸緣相連的第一端頭處于相對(duì)立的位置。
113.權(quán)利要求112的進(jìn)料入口管，其中封蓋含有上嚙合凸緣和下嚙合凸緣，下嚙合凸緣具有能夠接合進(jìn)料管的第二端頭的形狀，當(dāng)封蓋插入進(jìn)料管中時(shí)，下嚙合凸緣可以限制插入的深度。
114.權(quán)利要求113的進(jìn)料入口管，進(jìn)料圓筒具有內(nèi)徑和外徑，該內(nèi)徑和外徑的大小基本上與小藥瓶的內(nèi)外徑相同，進(jìn)料圓筒適于用常規(guī)的藥瓶進(jìn)料設(shè)備來(lái)進(jìn)行接合和進(jìn)料。
115.權(quán)利要求114的進(jìn)料入口管，其中進(jìn)料入口管外徑的范圍為約11.5毫米至約12.5毫米。
116.權(quán)利要求115的進(jìn)料入口管，其中進(jìn)料入口管內(nèi)徑的范圍為約10.00毫米至約10.75毫米。
117.對(duì)靜脈注射藥液具有貯存和配藥雙重功能的一種柔性容器，該容器含有柔性透明的前薄片；柔性的后薄片，前后薄片通過(guò)共同的周邊密封在一起以在其中形成封閉的空間；和在前后薄片之間插入的至少一個(gè)進(jìn)料入口管，它與封閉的空間相通并因而形成了一個(gè)適于使封閉的空間進(jìn)行無(wú)菌盛裝的進(jìn)料通道。
118.權(quán)利要求117的柔性容器，它還含有貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成第一腔室的第一條可剝離的密封；貫穿于共同周邊的兩側(cè)之間、將前后薄片可剝離地粘連在一起而構(gòu)成第二腔室和位于第二腔室和第一腔室之間的第三腔室的第二條可剝離的密封。
119.權(quán)利要求118的柔性容器，至少一個(gè)進(jìn)料入口管與第一腔室相通，其中柔性容器還含有插入前后薄片之間并與第三腔室相通的第二進(jìn)料入口管，因而形成了使第三腔室進(jìn)行無(wú)菌盛裝的進(jìn)料通道。
120.權(quán)利要求119的柔性容器，其中第一腔室適于盛裝液體稀釋劑，第三腔室適于盛裝粉末藥劑，和第二腔室適于形成起始為空狀態(tài)的導(dǎo)出腔室。
121.權(quán)利要求118的柔性容器，其中可剝離的密封可以提供均勻抵抗由操作容器而引起的對(duì)密封的液壓的特性，這種均勻的抵抗特性使密封在約3至5磅/平方英寸的施加壓力下被剝離。
122.權(quán)利要求118的柔性容器，其中可剝離的密封包含在共同的周邊平行的兩側(cè)之間貫穿的第一縱向區(qū)；在共同的周邊平行的兩側(cè)之間貫穿的第二縱向區(qū)；和與共同的周邊平行的兩側(cè)中的一側(cè)相鄰的橫向區(qū)，該橫向區(qū)將第一和第二縱向區(qū)的一端相連而構(gòu)成U型。
全文摘要
本發(fā)明提供了將稀釋劑和藥劑進(jìn)行貯存和混合在一起的一種柔性容器(10)。該容器含有多個(gè)腔室(18,22),腔室之間用可剝離的密封(24,26)分隔,稀釋劑和藥劑貯存于腔室中。容器由具有高氧氣和濕氣阻隔性能的熱塑性材料構(gòu)成,使容器能夠長(zhǎng)時(shí)間貯存而其中的內(nèi)含物不發(fā)生降解。通過(guò)操作容器密封被破壞,因而使內(nèi)含物混合起來(lái),可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的靜脈注射裝置施用于病人。密封提供了對(duì)液壓的非線性的抵抗特性,這樣可使密封沿其長(zhǎng)度方向完全被剝開。容器還含有保證包裝袋處于對(duì)折狀態(tài)的小系片(28)和保形凹槽(27)。
文檔編號(hào)B32B27/32GK1223558SQ97195877
公開日1999年7月21日 申請(qǐng)日期1997年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月13日
發(fā)明者W·W·巴尼, N·加里比安, D·G·哈維, M·R·麥克洛尼斯, C·D·皮拉, S·L·波爾, G·薩卡, S·J·桑德伯格, T·R·薩卡谷奇, S·L·斯米思, W·V·沃特, N·C-H·吳, W·A·約克, H·T·揚(yáng) 申請(qǐng)人:B·布朗醫(yī)學(xué)公司