專利名稱：羅通定晶c型固體物質(zhì)與制備方法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羅通定的晶C型物質(zhì)，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
羅通定，化學(xué)命名為2，3，9，10-四甲氧基-5，8，13，13a-四氫_6H_ 二苯并[a，g] 噻嗪，比旋度為-290° -300°，結(jié)構(gòu)式如下 羅通定為《中國(guó)藥典》2005版二部[1]收載藥物品種，目前該藥物有羅通定片劑 (339頁(yè))、鹽酸羅通定片劑(536頁(yè))、硫酸羅通定注射液(339頁(yè))。由于羅通定藥物自身 存在吸收較差的缺陷，所以才發(fā)展了鹽酸羅通定片劑，以促進(jìn)其吸收。經(jīng)文獻(xiàn)檢索到一篇發(fā)表在Acta Crystallographica Section C 1998 年第 54 卷第 12 期第 1977 頁(yè)關(guān)于“ (-)-Tetrahydropalmatine Monohydrate” 文章[2]，記 載了羅通定晶A型的晶體結(jié)構(gòu)，屬于正交晶系對(duì)稱性，空間群為PZfA，晶胞參數(shù)值為 a=22.322A, b=11.80lA, c二7.425A，α = β = γ = 90°，晶胞內(nèi)分子數(shù) Z = 4。在中國(guó)專利ZL 02130672. 9中記載了宮澤輝等人發(fā)明的“用于鎮(zhèn)痛和戒毒的含羅 通定的藥物組合物” [3]。其中，涉及了一種用于鎮(zhèn)痛和/或戒毒的藥物組合物，其特征時(shí)包 含鎮(zhèn)痛有效量的阿片受體完全激動(dòng)劑或阿片受體部分激動(dòng)劑和鎮(zhèn)痛有效量的羅通定。該藥 物組合物鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，成癮等不良反應(yīng)小。在中國(guó)專利CN 1125572Α(公開號(hào))中記載了鄒貴發(fā)發(fā)明的“一種羅通定痛釋片的 制作方法”⑷。其中，涉及了一種羅通定控釋片的制作方法，具有鎮(zhèn)痛作用、波動(dòng)性小，使病 人的舒適感時(shí)間延長(zhǎng)，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。在中國(guó)專利CN 1778300Α(公開號(hào))中記載了張雪梅等人發(fā)明的“一種羅通定口腔 崩解片及其制備方法”[5]。其中，涉及了一種羅通定口崩片及其制作方法，該口崩片特點(diǎn)是 無(wú)需飲水，并解決了輔料用量大，不溶于水，崩解后留有不溶性物質(zhì)的問(wèn)題，且該崩解片片 重適中，溶出速率快，可用常規(guī)片劑機(jī)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。在中在中國(guó)專利CN 1634056Α(公開號(hào))中記載了王立強(qiáng)、梁錦添發(fā)明的“羅通定 口腔崩解片制劑及其制備方法” [6]。其中，涉及了一種羅通定崩解片制劑及其制作方法，該 方法無(wú)需特殊設(shè)備，采用普通壓片機(jī)，工藝簡(jiǎn)單，成本低。在中國(guó)專利CN 1704058Α(公開號(hào))中記載了張文偉等人發(fā)明的“羅通定緩釋膠囊及其制備方法”[7]。其中，涉及了一種羅通定緩釋膠囊及其制備方法，該發(fā)明制劑每日只需 服藥一次，具有鎮(zhèn)痛作用時(shí)間長(zhǎng)，毒副作用低等特點(diǎn)。在中國(guó)專利CN 1704059A(公開號(hào))中記載了張文偉等人發(fā)明的“羅通定口腔崩解 片及其制備方法” [8]。其中，涉及了一種羅通定口腔崩解片及其制備方法，該發(fā)明制劑工藝 簡(jiǎn)單、服用方便、不需用水送服，在口腔內(nèi)遇到唾液就能迅速崩解或溶解，尤其適合那些吞 咽困難、取水不便或特殊環(huán)境下的急癥患者如老人、兒童、昏迷病人用藥。在中國(guó)專利CN 1706383A(公開號(hào))中記載了張文偉等人發(fā)明的“羅通定分散片及 其制備方法” [9]。其中，涉及了一種羅通定分散片及其制備方法，該發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)是可采 用直接壓片工藝或濕法制粒壓片工藝制備羅通定分散片，該發(fā)明制劑服用方便，口感好，溶 出迅速，生物利用度高，起效快，特別適合老人、兒童、吞咽困難者或特殊環(huán)境下的急癥患者 用藥。在中國(guó)專利CN 1726914A(公開號(hào))中記載了高永良等人發(fā)明的“羅通定緩釋片及 其生產(chǎn)工藝” _。其中，涉及了一種羅通定緩釋片及其制備方法。在中國(guó)專利CN 1490007A (公開號(hào))中記載了錢進(jìn)等人發(fā)明的“硫酸延胡索乙素滴 丸及其制備方法” [11]。其中，涉及了一種應(yīng)用超微粉碎和滴丸劑生產(chǎn)工藝技術(shù)制備硫酸延 胡索乙素的方法，可以達(dá)到提高崩解溶散速度，可含服或吞服，起效迅速，提高藥物穩(wěn)定性， 減少輔料用量，降低生產(chǎn)成本，攜帶和服用方便的目的。國(guó)專利CN 86108482A(公開號(hào))中記載了廣西中醫(yī)學(xué)院發(fā)明的“制備延胡索乙素 的改進(jìn)方法” [12]。其中，涉及了一種采用巴馬汀氯化物的稀乙醇溶液和硼氫化鉀溶液參與 還原反應(yīng)從而制備延胡索乙素的方法。在中國(guó)專利CN 1068113A (公開號(hào))中記載了承葆生等人發(fā)明的“用愈創(chuàng)木酚為原 料制備延胡索乙素的方法” [13]。其中，涉及了一種以愈創(chuàng)木酚為起始原料，經(jīng)甲基化、氯甲 基化、氰化、胺化、縮合加氫、環(huán)合等反應(yīng)全合成延胡索乙素的方法。在中國(guó)專利CN 1562019A (公開號(hào))中記載了孟繁浩發(fā)明的“延胡索乙素長(zhǎng)效制劑 及其制備方法”[14]。其中，涉及了一種延胡索乙素長(zhǎng)效制劑及其制備方法，該發(fā)明采用制劑 工藝將處方量的延胡索乙素和常規(guī)緩釋輔料制成長(zhǎng)效(緩釋、控釋)制劑。在中國(guó)專利CN 1562020A (公開號(hào))中記載了孟繁浩發(fā)明的“延胡索乙素粉針劑及 其制備方法” [15]。其中，涉及了一種含延胡索乙素的粉針劑及其制備方法。在中國(guó)專利CN 1729980A(公開號(hào))中記載了王錦剛發(fā)明的“一種硫酸延胡索乙素 滴丸及其制備方法”[16]。其中，涉及了一種用于鎮(zhèn)痛的藥物組合物，特別涉及以硫酸延胡索 乙素為原料制備的一種硫酸延胡索乙素滴丸。在中國(guó)專利CN 1982310A (公開號(hào))中記載了沈平孃等人發(fā)明的“高純度延胡索乙 素的制備方法” [17]。其中，涉及了采用告訴逆流色譜技術(shù)制備高純度延胡索乙素的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的切入點(diǎn)與現(xiàn)有技術(shù)存在本質(zhì)差異，即是從羅通定固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài) 研究入手，通過(guò)多晶型篩選技術(shù)研究，在藥物活性成分的原料層面上尋找、發(fā)現(xiàn)羅通定固體 物質(zhì)的新晶型種類與狀態(tài)特征，并將晶型研究與臨床的藥效學(xué)研究相結(jié)合，為尋找、發(fā)現(xiàn)、 開發(fā)具有最佳臨床療效的羅通定固體藥物提供基礎(chǔ)科學(xué)研究數(shù)據(jù)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了羅通定晶B型與晶C型兩種新的固體物質(zhì)存在狀態(tài) 和描述方式。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了羅通定晶B型、晶C型兩種新固體物質(zhì)樣品的制備 方法。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了羅通定晶型物質(zhì)作為活性成分制備的藥物組合物。 所述的組合物包括片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋等各種藥物制劑。本發(fā)明所述的羅通定晶型物質(zhì)，包括含晶B型成分、或晶C型成分、或由B、C兩種 晶型成分按任意比例混合成分、或含有晶B型成分與其他晶型成分按任意比例混合成分、 或含有晶C型成分與其他晶型成分按任意比例混合成分、或含有晶B型成分和晶C型成分 與其他晶型成分按任意比例混合成分。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了羅通定晶型羅通定晶型物質(zhì)在制備預(yù)防和治療多 種原因引起的所述的疼痛的藥物中的應(yīng)用，所述疼痛的包括頭痛、月經(jīng)痛、分娩痛，以及由 疼痛引起的失眠及心率失常等疾病中。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了羅通定晶型物質(zhì)在制備由于晶型作用提高生物體 內(nèi)血藥濃度的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的羅通定的晶B型固體樣品形態(tài)特征通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的羅通定晶B型固體樣品，樣品的化學(xué)純度與晶型純 度均大于90%，比旋度為-290° -300°，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuKa輻射實(shí) 驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A)、衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Heights )或 峰面積值(Area% )具有如下特征數(shù)值。表1給出羅通定晶B型固體樣品的粉末X射線衍 射峰值，附圖1給出羅通定晶B型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜。表1羅通定晶B型固體樣品的粉末X射線衍射峰值 通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的羅通定晶B型固體物質(zhì)，在使用DSC分析時(shí)圖譜上 的放熱峰轉(zhuǎn)變值約在104°C左右，吸熱峰轉(zhuǎn)變值約在143°C左右。附圖2給出羅通定晶B型 固體樣品的DSC圖譜。通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的羅通定晶B型固體樣品，在使用紅外光譜的KBr壓 片分析時(shí)在 3611、3320、3199、3001、2966、2942、2923、2897、2833、2801、2751、2038、1632、 1610、1585、1514、1496、1457、1428、1410、1386、1360、1344、1334、1302、1279、1257、1229、 1215、1190、1139、1105、1080、1052、1026、1005、991、955、911、863、811、786、775、753、708、 674、644、608、571、525、509、496、453011-1 處有吸收峰存在，其中 3320、3199、3001、2966、 2942、2923、2897、2833、2801、2751、2038、1632、1514、1457、1344、1302、1279、1139、1105、 1052、1005、955、863、811、775、753、708、57101^峰為呈現(xiàn)羅通定晶B型固體樣品的特征吸 收峰位置。附圖3給出羅通定晶B型固體樣品紅外吸收光譜。通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的羅通定晶B型固體樣品，當(dāng)使用熔點(diǎn)儀進(jìn)行樣品分 析時(shí)的熔點(diǎn)值約在141 143°C左右。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的羅通定的晶C型固體樣品形態(tài)特征通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的羅通定的晶C型固體樣品，樣品的化學(xué)純度與晶型 純度均大于90%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當(dāng)使用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析時(shí)表 現(xiàn)為單斜晶系對(duì)稱性，空間群為P21，晶胞參數(shù)值a=15.208 A，b=8.02lA, c=15.381 Α, α =γ =90°，β = 98. 39°，附圖4給出羅通定晶C型固體樣品的分子相對(duì)構(gòu)型圖，附圖5給 出羅通定晶C型固體樣品的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖，附圖6給出羅通定晶C型固體樣品的分 子晶胞堆積圖。表2給出羅通定晶C型固體樣品分子的非氫原子坐標(biāo)參數(shù)及等價(jià)溫度因子 值，表3給出羅通定晶C型固體樣品分子的成鍵原子間鍵長(zhǎng)值，表4給出羅通定晶C型固體 樣品的分子成鍵原子間鍵角值。 表2羅通定晶C型固體樣品分子的非氫原子坐標(biāo)參數(shù)及等價(jià)溫度因子值 表4羅通定晶C型固體樣品的分子成鍵原子間鍵角值(° ) 通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的羅通定晶C型固體樣品，樣品的化學(xué)純度與晶型純 度均大于90%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，比旋度為-290° -300°，當(dāng)使用粉末 X射線衍射分析采用CuKa輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A)、衍射峰 相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Heights )或峰面積值(Area% )具有如下特征數(shù)值。表5給出羅通定 晶C型固體樣品的粉末X射線衍射峰值，附圖7給出羅通定晶C型固體樣品的粉末X射線 衍射圖譜。表5羅通定晶C型固體樣品的粉末X射線衍射峰值 通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的羅通定晶C型固體物質(zhì)，在使用DSC分析時(shí)圖譜上 的吸熱峰轉(zhuǎn)變值約在143°C左右。附圖8給出羅通定晶C型固體樣品的DSC圖譜。通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的羅通定晶C型固體物質(zhì)，在使用紅外光譜的KBr壓 片分析時(shí)在 3612、2999、2939、2858、2828、2787、2748、2042、1852、1686、1609、1583、1510、 1494、1460、1426、1409、1387、1359、1342、1331、1301、1278、1258、1229、1215、1206、1190、 1164、1140、1108、1082、1056、1038、1024、1003、993、955、909、889、854、806、786、772、752、 705、675、645、607、569、510、496、453011-1 處有吸收峰存在，其中 2999、2939、2858、2828、 2787、2748、2042、1686、1510、1460、1331、1301、1278、1206、1164、1140、1108、1056、1038、 ΚΚ^Αδδ^δΑ^ΟΘ^ΤΖ^δΖ^ΟδΑΘΜπΓ1峰為呈現(xiàn)羅通定晶C型固體樣品的特征吸收峰位 置。附圖9給出羅通定晶C型固體樣品紅外吸收光譜。通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施方案獲得的羅通定晶C型固體物質(zhì)，在使用熔點(diǎn)儀進(jìn)行樣品分 析時(shí)的熔點(diǎn)值約在141 143°C左右。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的羅通定的晶型的制備方法羅通定晶B型樣品的制備方法，是使用羅通定固體樣品作為制備原料，采用物理 力學(xué)晶格破壞和分子重排轉(zhuǎn)晶方法制備獲得晶B型固體物質(zhì)、或通過(guò)改變物理的壓力條 件、溫度條件制備獲得羅通定晶B型化學(xué)固體物質(zhì)。羅通定晶B型樣品的制備方法，是先使用氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、 正丙醇、乙腈、四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、DMS0、石油醚、 吡啶或水單一溶劑將羅通定樣品完全溶解或使用甲醇、乙醇、95%乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙 酯、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙腈、四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、二氧六 環(huán)、DMF、DMS0、石油醚、卩比啶或水不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比混合后在 4°C 60°C溫度下將羅通定樣品完全溶解再采用冷熱噴霧方法快速制備獲得羅通定晶B型 化學(xué)固體物質(zhì)。由于用于制備晶B型羅通定樣品的單一有機(jī)溶劑共有19種、可以用于制備晶B型 羅通定樣品的兩種或以上的溶劑組合有上百種，每種有機(jī)溶劑沸點(diǎn)值不同、對(duì)羅通定樣品 溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下制備晶B型羅通定樣品時(shí)其實(shí)驗(yàn)的環(huán)境溫度、濕 度、時(shí)間、壓力等變量值均存在一定差異性和變化區(qū)間范圍。這些變量值均可存在一定差異 性和變化區(qū)間范圍，這些變量值對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是很容易確定的。羅通定晶C型樣品的制備方法，是先使用氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、 正丙醇、乙腈、四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、DMS0、石油醚、 吡啶或水的單一溶劑在15°C 80°C溫度下將羅通定樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4°C 80°C、環(huán)境濕度10% 75%、常壓或真空實(shí)驗(yàn)條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得羅通定的晶C 型固體物質(zhì)。羅通定晶C型樣品的制備方法，是先使用甲醇、乙醇、95%乙醇、氯仿、丙酮、乙酸 乙酯、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙腈、四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、二氧 六環(huán)、DMF、DMS0、石油醚、吡啶或水不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比混合后在15°C 80°C溫度下將羅通定樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4°C 80°C、環(huán)境濕度10% 75%、常壓或真空實(shí)驗(yàn)條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得羅通定的晶C型固體物質(zhì)。羅通定晶C型樣品的制備方法，是使用羅通定各種固體晶型樣品作為制備原料， 采用恒溫加熱方法在105°C條件下經(jīng)60min時(shí)間后轉(zhuǎn)晶制備獲得羅通定的晶C型固體物質(zhì)。由于可用于制備晶C型羅通定樣品的單一有機(jī)溶劑共有19種、兩種或兩種以上的 溶劑組合有上百種，每種有機(jī)溶劑沸點(diǎn)值不同、對(duì)羅通定樣品溶解度不同，造成在使用不同 溶劑條件下制備晶C型羅通定樣品時(shí)其實(shí)驗(yàn)的環(huán)境溫度、濕度、時(shí)間等變量值均存在一定 差異性和變化區(qū)間范圍。這些變量值均可存在一定差異性和變化區(qū)間范圍，這些變量值對(duì) 于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是很容易確定的。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的羅通定的晶型成分、給藥劑量及藥物制劑組合物本發(fā)明再一方面還涉及以羅通定晶型物質(zhì)作為活性成份的藥物組合物。該藥物組 合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。可通過(guò)將羅通定晶型物質(zhì)與一種或多種藥學(xué)上可接受 的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。羅通定晶型物 質(zhì)在其藥物組合物中的含量通常為0. 1-95重量％。羅通定晶型物質(zhì)或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸 道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮 膚、陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包 括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/V型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、 粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、 顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟 膏劑、凝膠劑、糊劑等。羅通定晶型物質(zhì)可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各 種微粒給藥系統(tǒng)。為了將羅通定晶型物質(zhì)制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括 稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、 乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤(rùn)劑可以是水、 乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯 膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、 卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖 維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧 乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬 脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分羅通定晶型物質(zhì)與稀釋劑、助流劑 混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分羅通定晶型物質(zhì)先與稀釋劑、 黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備羅通定晶型物質(zhì)片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備羅通定晶型物質(zhì)的膠囊齊U。為將羅通定晶型物質(zhì)制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合 物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、PH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助 溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；PH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽 酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍 干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。使用晶型羅通定樣品作為藥物活性成分制備開發(fā)的藥物組合物，可以使用晶C型 羅通定作為藥物的活性成分，每日給藥劑量為180mg，可分別制備成每日3次/每次1片 60mg普通片劑，每日2次/每次1片90mg普通片劑或每日1次/每次1片ISOmg的緩控式 片劑類型。使用晶型羅通定樣品作為藥物活性成分制備開發(fā)的藥物組合物，可以使用混晶羅 通定樣品作為藥物的活性成分，其中晶C型占羅通定成分總量的50%以上，每日給藥劑量 為90mg，可制備成每日3次/每次1片30mg普通片劑、每日2次/每次1片45mg普通片劑 或每日1次/每次1片90mg的緩控式片劑類型。本發(fā)明涉及的晶型羅通定藥物組合物在有效成分的給藥劑量上存在有許多因素 影響，例如用于預(yù)防和治療的用途不同而造成每日用藥劑量的不同；患病性質(zhì)與患病嚴(yán) 重程度不同而造成每日用藥劑量的不同；患者性別、年齡、體表面積的不同，給藥途徑、給藥 次數(shù)、治療目的不同而造成每日用藥劑量的不同；此外，晶型樣品間存在的吸收和血藥濃度 不同等，亦造成本發(fā)明在使用晶型羅通定成分的每日合適劑量范圍為0.01 150mg/kg體 重，優(yōu)選為1 100mg/kg體重。使用時(shí)應(yīng)根據(jù)實(shí)際的預(yù)防與治療不同情況需求制定不同的 晶型羅通定有效成分總劑量方案，并可分為多次或一次給藥方式完成。為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。羅通定晶型物質(zhì)或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。 當(dāng)羅通定晶型物質(zhì)與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的不同晶型羅通定的藥效學(xué)特征本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了羅通定晶型固體物質(zhì)在生物體內(nèi)存在的吸收和血 藥濃度差異，羅通定晶B型及晶C型成分較晶A型成分在生物體內(nèi)具有顯著的吸收和血藥 濃度優(yōu)勢(shì)、生物活性大小順序?yàn)榫型>晶B型>晶A型，即表明了羅通定晶C型與晶B型 更適合固體給藥方式在胃腸道易于吸收分布。因此本發(fā)明還提供了羅通定晶型物質(zhì)在制備 由于晶型作用提高生物體內(nèi)血藥濃度的藥物中的應(yīng)用。羅通定晶B型成分與已有的藥用晶A型成分通過(guò)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)比較后確定了新晶B 型固體物質(zhì)在生物體內(nèi)具有顯著的吸收和血藥濃度優(yōu)勢(shì)，經(jīng)口服羅通定藥物在0. 5小時(shí)后 可達(dá)最大血藥濃度、血藥濃度可達(dá)24小時(shí)、晶B型血藥濃度>晶A型即表明了羅通定晶B 型更適合固體經(jīng)胃腸道給藥易于吸收分布、羅通定新晶B型固體物質(zhì)改變了原有固體藥物 有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強(qiáng)了生物體內(nèi)血藥濃度而達(dá)到提高藥物在臨床疾病治 療中優(yōu)勢(shì)防治作用。
羅通定晶C型成分及已有的藥用晶A型物質(zhì)通過(guò)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)比較后確定了新晶C 型固體物質(zhì)在生物體內(nèi)具有顯著的吸收和血藥濃度優(yōu)勢(shì)，經(jīng)口服羅通定0. 5小時(shí)后可達(dá)最 大血藥濃度、血藥濃度可維持24小時(shí)、晶C型血藥濃度>晶A型并可維持較高血藥濃度較 長(zhǎng)時(shí)間即表明了羅通定晶C型更適合固體經(jīng)胃腸道給藥易于吸收分布、羅通定晶C型固體 物質(zhì)改變了原有固體藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強(qiáng)了生物體內(nèi)血藥濃度而達(dá) 到提高藥物在臨床疾病治療中優(yōu)勢(shì)防治作用。


附圖1羅通定晶B型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜
附圖2羅通定晶B型固體樣品DSC圖譜。附圖3羅通定晶B型固體樣品紅外吸收光譜。附圖4羅通定晶C型固體樣品的分子相對(duì)構(gòu)型圖，附圖5羅通定晶C型固體樣品的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖，附圖6羅通定晶C型固體樣品的分子晶胞堆積圖。附圖7羅通定晶C型固體樣品的粉末X射線衍射圖譜。附圖8羅通定晶C型固體樣品DSC圖譜。附圖9羅通定晶C型固體樣品紅外吸收光譜。附圖10羅通定晶型樣品口服吸收后在大鼠體內(nèi)的血藥濃度測(cè)定。附圖11羅通定晶型樣品血藥濃度擬合曲線。
具體實(shí)施例方式為更好的說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，給出以下說(shuō)明性實(shí)施例，但本發(fā)明并不僅限于 此。實(shí)施例1晶B性羅通定樣品的制備方法1 晶B型羅通定樣品的制備方法，使用晶A型固體樣品作為制備原料，采用物理力學(xué) 晶格破壞和分子重排轉(zhuǎn)晶方法制備獲得晶B型固體物質(zhì)。晶B性羅通定樣品的制備方法2 晶B型羅通定樣品的制備方法，先使用四氫呋喃溶劑在15 30°C常溫狀態(tài)下將羅 通定樣品完全溶解，再采用冷噴霧方法快速制備獲得晶B型羅通定固體物質(zhì)。實(shí)施例2晶C型羅通定樣品的制備方法1 晶C型羅通定樣品的制備方法，先用正丁醇溶劑在15 30°C常溫狀態(tài)下將羅通定 樣品完全溶解，再利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在溫度為40°C的真空條件下將溶劑快速蒸出而制備而獲 得的晶C型羅通定固體物質(zhì)。晶C型羅通定樣品的制備方法2 晶C型羅通定樣品的制備方法，先用吡啶溶劑在15 30°C常溫狀態(tài)下將羅通定樣 品完全溶解，再放置在溫度為22°C的常壓條件下使溶劑逐漸揮發(fā)而制備獲得的晶C型羅通 定固體物質(zhì)。實(shí)施例3
晶B型羅通定固體藥物在大鼠體內(nèi)吸收特征和血藥濃度特征 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物=Wistar大鼠，雄性，體重194. 2士9. 2g。購(gòu)于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所。實(shí)驗(yàn)方法羅通定晶A型、晶B型。以適當(dāng)溶液(生理鹽水)配制成約17mg/ml混 懸液。大鼠常規(guī)飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)，自由飲水，禁食12h后，按200mg/kg灌胃給予藥物。給藥后 0. 083，0. 25，0. 5，1，1. 5,2,2. 5,3,4,6,8,10，12，24(h)。眼眶取血約 0. 3 0. 5ml,5000rpm 離心1511^11。取15(^ 1血漿，加入乙酸乙酯lml，漩渦振蕩3min，13400rpm離心5min，取有機(jī) 層800 μ 1，氮?dú)鈸]干。用75 μ 1甲醇溶解殘留物，漩渦振蕩0. 5min后，13400rpm離心Imin ； 取上清20 μ 1進(jìn)行HPLC檢測(cè)。HPLC條件檢測(cè)系統(tǒng)為Aligent 1100高效液相色譜系統(tǒng)，色譜柱為 八1士86壯乂08-(18(150\4.6111111，5 4 111)，流動(dòng)相為甲醇水=70 30，進(jìn)樣量為 20 μ 1，流速 為lml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為281nm，柱溫為30°C。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明羅通定晶型化學(xué)固體物質(zhì)可被大鼠吸收，羅通定晶B型成分及已 有的藥用晶A型成分通過(guò)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)比較后確定了新晶B型固體物質(zhì)在生物體內(nèi)具有顯著 的吸收和血藥濃度優(yōu)勢(shì)、晶B型血藥濃度>晶A型即表明了羅通定晶B型更適合固體給藥 方式在胃腸道易于吸收分布，羅通定新晶型固體物質(zhì)改變了原有固體藥物有效成分在生物 體內(nèi)的吸收速度、增強(qiáng)了生物體內(nèi)血藥濃度而達(dá)到提高藥物在臨床疾病治療中優(yōu)勢(shì)防治作 用。表6羅通定晶A型與晶B型經(jīng)口服給藥后的大鼠血藥濃度數(shù)據(jù) 附表6給出了羅通定晶A型與晶B型經(jīng)口服給藥后的大鼠血藥濃度數(shù)據(jù)。附圖10 給出羅通定晶型樣品口服吸收后在大鼠體內(nèi)的血藥濃度測(cè)定結(jié)果。附圖11給出羅通定晶 型樣品血藥濃度擬合曲線。實(shí)施例4
晶C型羅通定固體藥物在大鼠體內(nèi)吸收特征和血藥濃度特征實(shí)驗(yàn)動(dòng)物=Wistar大鼠，雄性，體重194. 2士9. 2g。購(gòu)于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 所。實(shí)驗(yàn)方法羅通定晶A型、晶B型、晶C型。以適當(dāng)溶液(生理鹽水)配制成約 17mg/ml混懸液。大鼠常規(guī)飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)，自由飲水，禁食12h后，按200mg/kg灌胃給予 藥物。給藥后 0. 083,0. 25,0. 5,1,1. 5,2,2. 5，3，4，6，8，10，12，24 (h)。眼眶取血約 0. 3 0. 5ml，5000rpm離心15min。取150 μ 1血菜，加入乙酸乙酯1ml，漩渦振蕩3min，13400rpm 離心5min，取有機(jī)層800 μ 1，氮?dú)鈸]干。用75 μ 1甲醇溶解殘留物，漩渦振蕩0. 5min后， 13400rpm離心Imin ；取上清20 μ 1進(jìn)行HPLC檢測(cè)。HPLC條件檢測(cè)系統(tǒng)為Aligent 1100高效液相色譜系統(tǒng)，色譜柱為 AligentXDB-C18 (150 X 4. 6mm，5 μ m)，流動(dòng)相為甲醇水=70 30，進(jìn)樣量為 20 μ 1，流速為 lml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為281nm，柱溫為30°C。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明羅通定晶型化學(xué)固體物質(zhì)在生物體內(nèi)存在的吸收和血藥濃度差 異，羅通定晶C型成分及已有的藥用晶A型成分通過(guò)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)比較后，確定了新晶C型固 體物質(zhì)在生物體內(nèi)具有顯著的吸收和血藥濃度優(yōu)勢(shì)、血藥濃度晶C型>晶A型即表明了羅 通定晶C型更適合固體給藥方式在胃腸道易于吸收分布，羅通定新晶型固體物質(zhì)改變了原 有固體藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強(qiáng)了生物體內(nèi)血藥濃度而達(dá)到提高藥物在 臨床疾病治療中優(yōu)勢(shì)防治作用。表7羅通定晶A型與晶C型經(jīng)口服給藥后的大鼠血藥濃度數(shù)據(jù)。 附表7給出了羅通定晶A型與晶C型經(jīng)口服給藥后的大鼠血藥濃度數(shù)據(jù)。附圖10 給出羅通定晶型樣品口服吸收后在大鼠體內(nèi)的血藥濃度測(cè)定結(jié)果。附圖11給出羅通定晶 型樣品血藥濃度擬合曲線。實(shí)施例6羅通定的C晶型組合藥物固體劑型_片劑的制備方法1
以羅通定的晶C型固體物質(zhì)作為有效成分的藥物組合片劑制備方法，是使用了羅 通定的晶C型固體樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物片劑的輔料 成分，按照一定比例配比制成每片含有羅通定的晶C型固體藥物成分10 200mg的片劑樣 品，表8給出普通片劑的配方比例。表8羅通定的晶C型固體組合藥物片劑的原料藥和輔料配方 將一定數(shù)量的羅通定的晶C型固體物質(zhì)與賦形劑輔料制備成不同劑量片劑的方 法是將幾種賦形劑輔料與原料藥均勻混合，加入1 %羥甲基纖維素鈉溶液適量制成軟料，過(guò) 篩制粒，濕粒烘干并過(guò)篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻后壓片即得。羅通定的C晶型組合藥物固體劑型_膠囊的制備方法2 以羅通定的晶C型固體樣品作為有效成分的藥物組合膠囊制劑制備方法，是使用 羅通定的晶C型固體樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物片劑的輔 料成分，按照一定比例配比制成每粒膠囊中含有羅通定的晶C型藥物成分10 150mg的膠 囊制劑，表9給出普通膠囊制劑的配方比例表9羅通定的C晶型固體組合藥物膠囊制劑的原料藥和輔料配方 將一定數(shù)量的羅通定的晶C型固體物質(zhì)與賦形劑輔料制備成膠囊制劑的方法是將幾種賦形劑輔料與羅通定的晶C型固體原料藥混合均勻，加入羥甲基纖維素鈉溶液 適量，制成濕粒烘干過(guò)篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，插入膠囊制得；或不使用制粒步驟， 而直接將羅通定的晶C型固體原料藥與幾種賦形劑輔料混合均勻，過(guò)篩后，直接裝入膠囊 制得。參考文獻(xiàn)1、中國(guó)藥典，二部，2005版，羅通定片劑(339頁(yè))，鹽酸羅通定片劑(536頁(yè))，硫酸 羅通定注射液(339頁(yè))。2、P. Luger et. al, Acta Crystallogr. Sect. C, 1998, 54 (2) 1977-1980.3、中國(guó)專利，專利號(hào) ZL 02130672.9。4、中國(guó)專利，公開號(hào)CN 1125572A。5、中國(guó)專利，公開號(hào)CN 1778300A。6、中國(guó)專利，公開號(hào)CN 1634056A。7、中國(guó)專利，公開號(hào)CN 1704058A。8、中國(guó)專利，公開號(hào)CN 1704059A。9、中國(guó)專利，公開號(hào)CN 1706383A。
0142]10、中國(guó)專利，公開號(hào)CN1726914A。0143]11、中國(guó)專利，公開號(hào)CN1490007A。0144]12、中國(guó)專利，公開號(hào)CN86108482A。0145]13、中國(guó)專利，公開號(hào)CN1068113A。0146]14、中國(guó)專利，公開號(hào)CN1562019A。0147]15、中國(guó)專利，公開號(hào)CN1562020A。0148]16、中國(guó)專利，公開號(hào)CN1729980A。0149]17、中國(guó)專利，公開號(hào)CN1982310A。
權(quán)利要求
一種羅通定晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，當(dāng)樣品的化學(xué)純度與晶型純度均大于90％且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，比旋度為 290°～ 300°時(shí)，使用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析時(shí)表現(xiàn)為單斜晶系對(duì)稱性，空間群為P21，晶胞參數(shù)值α＝γ＝90°，β＝98.39°，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z＝4。FSA00000129770300011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的羅通定晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，樣品的化學(xué)純度與晶型純度 均大于90%且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，比旋度為-290° -300°時(shí)，使用粉末X 射線衍射分析采用CuK α輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(人)、衍射峰 相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Heights )或峰面積值(Area% )具有如下特征數(shù)值
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的羅通定晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，當(dāng)使用DSC分析 時(shí)圖譜上的吸熱峰轉(zhuǎn)變值約在143°C左右。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的羅通定晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，當(dāng)使用紅外光譜 進(jìn)行分析時(shí)在 3612、2999、2939、2858、2828、2787、2748、2042、1852、1686、1609、1583、1510、 1494、1460、1426、1409、1387、1359、1342、1331、1301、1278、1258、1229、1215、1206、1190、 1164、1140、1108、1082、1056、1038、1024、1003、993、955、909、889、854、806、786、772、752、 705、675、645、607、569、510、496、453011-1 處有吸收峰存在，其中 2999、2939、2858、2828、 2787、2748、2042、1686、1510、1460、1331、1301、1278、1206、1164、1140、1108、1056、1038、 1003,955,854,806,772,752,705,569cm"1峰為呈現(xiàn)羅通定晶C型固體物質(zhì)特征吸的收峰位 置。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的羅通定晶C型固體物質(zhì)，其特征在于，使用熔點(diǎn)儀進(jìn)行 樣品分析時(shí)其熔點(diǎn)值約在141 143°C左右。
6.一種羅通定的混晶，其特征在于，含有羅通定晶C型成分。
7.—種羅通定的混晶，其特征在于，是羅通定晶C型成分與晶A型成分的任意比例晶型 混合物成分。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5的羅通定晶C型樣品的制備方法，其特征在于，使用氯仿、丙酮、乙 酸乙酯、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙腈、四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、二氧 六環(huán)、DMF、DMS0、石油醚、吡啶或水的單一溶劑在15°C 80°C溫度下將羅通定樣品完全溶 解并經(jīng)環(huán)境溫度4°C 80°C、環(huán)境濕度10% 75%、常壓或真空實(shí)驗(yàn)條件下的重結(jié)晶制備 工藝獲得羅通定的晶C型固體物質(zhì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5的羅通定晶C型樣品的制備方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、 95%乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙腈、四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲 烷、正己烷、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、DMS0、石油醚、吡啶或水不同種類溶劑中的任意兩種或 多種經(jīng)不同配比混合后在15°C 80°C溫度下將羅通定樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4°C 80°C、環(huán)境濕度10% 75%、常壓或真空實(shí)驗(yàn)條件下的重結(jié)晶制備工藝獲得羅通定的晶C 型固體物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5的羅通定晶C型樣品的制備方法，其特征在于，使用羅通定各種 固體晶型樣品作為制備原料，采用恒溫加熱方法在105°C條件下經(jīng)60min時(shí)間后轉(zhuǎn)晶制備 獲得羅通定的晶C型固體物質(zhì)。
11.一種藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的羅通定晶型物質(zhì)， 和一種或更多種藥學(xué)上可接受載體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其特征在于，所述的組合物選自片劑、膠囊、丸劑、針 劑、緩釋制劑或控釋制劑。
13.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的羅通定晶型物質(zhì)在制備預(yù)防和/或治療疼痛和相關(guān)并發(fā) 癥的藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其特征在于，所述的疼痛包括頭痛、月經(jīng)痛、分娩痛；所述 的相關(guān)并發(fā)癥包括疼痛引起的失眠、心率失常。
15.權(quán)利要求1-7的羅通定晶型物質(zhì)在制備由于晶型作用提高生物體內(nèi)血藥濃度的藥 物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)所示羅通定固體化學(xué)物質(zhì)存在的一種新晶型狀態(tài)；這種新晶型樣品制備方法；涉及使用羅通定的這種新晶型物質(zhì)作為活性成分制備開發(fā)出各種制劑及藥物組合物在防治多種原因引起的疼痛包括頭痛、月經(jīng)痛、分娩痛等以及由疼痛引起的失眠及心率失常等疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢(shì)臨床治療作用；涉及發(fā)現(xiàn)了羅通定兩種新晶型固體物質(zhì)較原有藥用晶型固體物質(zhì)(晶A型)具有更高的吸收與血藥濃度，不同晶型物質(zhì)將影響藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度與生物體內(nèi)血藥濃度以及生物利用度從而影響到藥物在臨床應(yīng)用中發(fā)揮防治作用。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101906100SQ20101019101
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2010年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月2日
發(fā)明者呂揚(yáng), 應(yīng)劍, 張恒艾, 強(qiáng)桂芬, 杜冠華, 楊世穎 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所