專利名稱：左旋沙丁胺醇制備新工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及左旋沙丁胺醇的一種新型制備工藝，左旋沙丁胺醇的結(jié)構(gòu)如圖3所示。
本發(fā)明的合成步驟包括(1)適當取代和保護的苯乙烯衍生物的不對稱二羥基化反應；(2)將不對稱乙二醇的一級羥基轉(zhuǎn)變成適當?shù)碾x去基團；(3)以叔丁胺取代此離去基團，隨之除去保護基，即得左旋沙丁胺醇。
背景技術：
本發(fā)明特別涉及具有顯著療效作用的抗哮喘藥——左旋沙丁胺醇。近代實驗表明，具有光學活性中心的藥物分子，其單一光活性異構(gòu)體較之消旋體，具有更強的活性和減少副作用。
關于本發(fā)明的主題—苯基胺醇的光活性異構(gòu)體制備，文獻報導很多關于合成中間體或最終產(chǎn)物的部分重結(jié)晶方法。例如，人們已知的光學純的手性沙丁胺醇和?，斕亓_的制備方法；然而要用這種方法合成出可以用作藥物的光學純的產(chǎn)品，往往在合成過程中碰到很多問題，包括原料試劑的昂貴，部分重結(jié)晶溶劑反復回收，大量人力耗費，產(chǎn)率損失50％，非期望的對映體的生成。
沙丁胺醇，其化學名為α-{[(1，1-甲基乙基)胺]甲基}-4羥基-1，3-苯二甲醇，是β腎上腺素受體激動藥，用作支氣管擴張藥。它在β1受體(存在于心臟)和β2受體(存在于支氣管組織和其他部位)之間有高的選擇性，因為這個原因，治療量的沙丁胺醇比許多其它β-激動劑藥物的副作用要少得多，它被廣泛用來治療哮喘。沙丁胺醇還是一個高效的家畜催長素，在歐洲的一些國家沙丁胺醇普遍地用于雞的飼養(yǎng)。
眾所周知，許多藥物中存在著手性中心，消旋體中的其中一種對映體在治療過程中往往要比另外一種對映體藥效高。最近數(shù)據(jù)表明沙丁胺醇左旋體(R型)對映體的藥效要比右旋體(S型)約高出80倍。(Hartley and Middlemis，J.Med.Chem.14，895-896，1971)，服用光學純的R型沙丁胺醇可提高治療指數(shù)。所有β2受體激動劑中，只有左旋體有β受體激動劑作用。沙丁胺醇S型異構(gòu)體對β腎上腺素受體沒有親和力。然而，S型沙丁胺醇與R型的沙丁胺醇具有相同的急性毒性，且S型的在人體中比R型的具有更長的生物半衰期。S型沙丁胺醇能導致支氣管和子宮平滑肌的過度反應，很容易通過胎盤隔膜進入胎兒體內(nèi)。因R型硫酸沙丁胺醇具有更高的療效和較小的副作用，它已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準，作為治療哮喘的新藥。另外R型沙丁胺醇還被發(fā)展為一個高效的家畜催長素，避免了與S型沙丁胺醇有關的潛在副作用和藥物殘留。
至少兩條合成方法被用來控制沙丁胺醇和相關的胺醇手性中心的立體化學。第一種用于在制備純的沙丁胺醇R型和S型對映體的方法，即合成中間體或最終產(chǎn)物外消旋體混合物的手性拆分方法。(參考Bakale等，Clinical Reviewin Allergy and Immmunology vol 14 pp 7-35，1996)。第二種方法是采用不對稱合成反應，從手性前體合成手性化合物。
化學拆分的方法之一是用手性酸與外消旋的沙丁胺醇，或其前體形成非對映異構(gòu)的鹽(USP 5,399,765；5,545,745；Ferrayoli等，Enantiomer vol 5 pp289-291，2000)。將鹽用醇重結(jié)晶多次后，R或S型的沙丁胺醇(或前體)用堿從鹽中釋放出來。手性酸可使用(-)-二-(對甲苯甲酰基)-L-酒石酸，(+)-二-(對甲苯甲?；?-D-酒石酸，(-)-二-苯甲酰-L-酒石酸，(+)-二-苯甲酰-D-酒石酸。這種方法的缺點是(1)低效率，如，R型和S型的沙丁胺醇(或其前體)是外消旋混合物，含有50％的R型異構(gòu)體和50％的S型異構(gòu)體，R型異構(gòu)體的最大得率也就是50％。而實際的要比50％小得多。(2)昂貴，如上面所述的手性酸，特別是用來制備R型的沙丁胺醇(或前體)的(+)-二-(對甲苯甲?；?-D-酒石酸，(+)-二-苯甲酰-D-酒石酸太昂貴，且工藝不是很湊效。
在實驗室研究中，目前最成功的沙丁胺醇的立體異構(gòu)體的手性合成方法，是建立在運用均相手性有機硼作為催化劑的立體選擇性還原技術基礎上的。(J.Org.Chem vol 60，pp 41-46，1995)外消旋的二級醇通過一個非手性還原劑還原前體酮(羰基上接有不同的基團)得到。當加入象手性有機硼這樣的催化劑時，往往可以高選擇性的得到S型或R型的醇。不過，這種立體選擇性還原方法還沒有大規(guī)模的應用到R型沙丁胺醇的生產(chǎn)中，因為手性催化劑太昂貴。
所以，人們需要尋找用立體選擇性化學反應得到光學純的苯基胺醇或其中間體的合成方法。
發(fā)明目的 此發(fā)明滿足了用立體選擇性化學反應得到光學純的苯基胺醇或其中間體的合成的需要。
本發(fā)明的目的就是提供了得到光學純的苯基胺醇或其中間體的合成方法，包括以下幾個步驟(a)將一個適當取代和適當保護的苯乙烯通過不對稱二羥基化變形成一個手性的含一個伯醇和一個仲醇的雙醇。
(b)將乙二醇的一個伯醇轉(zhuǎn)變成一個適當?shù)碾x去基團，(c)用適當取代和保護伯胺取代離去基團生成一個手性苯基胺醇。技術方案 本發(fā)明提供的方法主要是關于一個苯基胺醇的單一光學異構(gòu)體的制備，此化合物由一個適當取代的苯基乙二醇，即苯基胺醇的前體，高光學活性地得到。本發(fā)明的一般方法如下(a)將一個適當取代和適當保護的苯乙烯通過變成一個手性的含一個伯醇和一個仲醇的乙二醇。
(b)將乙二醇的一個伯醇轉(zhuǎn)變成一個適當?shù)碾x去基團。
(c)用適當?shù)娜〈捅Ｗo的伯胺取代離去基團生成一個手性苯基胺醇。
對本發(fā)明而言，適當?shù)娜〈拖喈數(shù)膶I(yè)術語是指文中出現(xiàn)的可以生成有用的最終產(chǎn)物及其中間體的化合物所帶取代基。對手性苯基胺醇，有用的最終產(chǎn)物是苯基胺醇類的β腎上腺素受體激動藥，包括沙丁胺醇，?，斕亓_，沙苯特羅，特布他林等象這些化合物的特別有用的中間體包括相應保護的手性苯基乙二醇。
所謂適當?shù)谋Ｗo基是指一個基團在個別反應或反應中用于保護一個特殊化合物中易受到攻擊而起化學反應的部位，此基團后來可以在不破壞化合物中已有的其他基團情況下移去。羥基的最適當?shù)谋Ｗo基有酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、縮酮等類似基團。胺基的最佳保護基有酰胺、氨基碳酸酯和相關的基團。大量適當?shù)谋Ｗo基和相應的丟保護反應在“有機化學保護基”中有所描述。(JohnWiley and Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”))(GeorgThieme Verlag Stuttgart，New York，1994)特別是該書第一章，保護基團綜述1-20頁，第二章羥基保護基21-94頁，第三章二醇保護基95-117頁，第四章羧基保護基118-154頁，第五章羰基保護基155-184頁。
所謂好的離去基團是指在不影響化合物中其他官能團的情況下，很容易立即通過反應被取代生成所期望的產(chǎn)物。羥基的相應離去基團有對甲苯磺酸基、甲磺?；?、三氟乙酸基和相關基團。
在本發(fā)明中，適當取代的苯乙烯通過作者所熟知的方法由相應的苯甲醛制得，通過隨后的多步操作步驟制得目標化合物。舉例如圖1，此圖中，關鍵的不對稱二羥基化試劑是制備R型乙二醇的混合物為鐵氰化鉀、碳酸鉀、四水合鋨酸鉀、二氫喹尼定-2，3-二氫雜萘催化劑(DHQD)2-PHAL，此混合物被稱為AD-mix-β；制備S型乙二醇的混合物為鐵氰化鉀、碳酸鉀、四水合鋨酸鉀、二氫喹寧-2，3-二氫雜萘催化劑(DHQ)2-PHAL，此混合物被稱為AD-mix-α。這些試劑已通常被用來合成手性二醇(Sharpless et al.J.Org.Chem.57，2768-2771，1992；Marko et al.USP 4,965,364)，并且可以從市面上買到或者專業(yè)技術人員在實驗室里制備。
隨著手性二醇中間體中的伯醇轉(zhuǎn)變?yōu)槠湎鄳x去基團，如甲苯磺酸基該離去基團被一個伯氨基取代生成被保護的產(chǎn)物。根據(jù)要求，保護基可從相應的取代物X、Y和/或Z上被離去，生成高手性純的最終產(chǎn)品苯基胺醇，光活性純度達99.5％。
X、Y和/或Z基團是對苯基胺醇部分有用的取代基，象β腎上腺素受體激動藥和家畜催長素的作用。X、Y取代基如羥基、羥甲基、胺基、N，N-二甲基甲酰亞胺等相關基團。代表Z的較好取代基如叔丁基、(CH2)O(CH2)4-C6H5、CH(CH3)-C6H4-p-OCH3等相關基團。
用本發(fā)明的方法也可以制備手性苯基胺醇的酸式鹽。適當?shù)柠}有無機酸鹽象鹽酸鹽、硫酸鹽，和一些有機酸鹽象甲苯磺酸鹽、延胡索酸鹽、安息香酸鹽。


圖1由苯甲醛通過隨后多步操作步驟制得目標化合物圖2用本發(fā)明的方法制備左旋硫酸沙丁胺醇圖3左旋沙丁胺醇的結(jié)構(gòu)具體實施方式
用此法制備R型沙丁胺醇，為發(fā)明用途的一個實例，作為治療哮喘的良藥和家畜催長素的重要用途，促進了R—型沙丁胺醇許多制備方法的研討。圖2描述了用本發(fā)明的方法制備左旋硫酸沙丁胺醇。
例—左旋沙丁胺醇的合成第一步.4-羥基-3-羥甲基-苯甲醛將穩(wěn)定的氯化氫氣體通入4-羥基苯甲醛(24.4g，0.2mol)，甲醛(40％的水溶液，18ml)，鹽酸(110ml)中，保持內(nèi)溫低于40℃(用冰水冷卻)，反應4小時，抽濾，水洗，得固體產(chǎn)物。
將濕濾餅溶解在80ml四氫呋喃50ml水的混合液中。分部加入20g碳酸鈣，室溫攪拌12小時。分出有機相，水相用乙醚萃取兩次。有機相合并，用水洗滌無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得粗品。粗品用水重結(jié)晶得26.5g淡粉紅色結(jié)晶，產(chǎn)率86％。Mp.130-132℃；1HNMR(CDCl3)，確認結(jié)構(gòu)。
第二步.2，2-二甲基-6-醛基-苯基[1，3]-二氧六環(huán)保持5-10℃下，將4-羥基-3-羥甲基-苯甲醛(26g，0.17mol)的無水丙酮溶液80ml，和DMF 25ml加入到五氧化二磷(72g，0.5mol)和50ml的甲苯混合物中。室溫下攪拌過夜。再加入70g五氧化二磷，繼續(xù)攪2小時。將混合物過濾，固體用丙酮和乙醚洗滌。濾液減壓濃縮，殘留物用水溶解，乙醚萃取。有機相用1N的氫氧化鈉洗滌，鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，蒸干。殘留物真空干燥得26.8g白色結(jié)晶產(chǎn)物，產(chǎn)率82％。Mp.58℃；1HNMR(CDCl3)，確認結(jié)構(gòu)。
第三步 2，2-二甲基-6-乙烯基-苯基-[1，3]-二氧六環(huán)在氮氣保護，0℃下，將2.5M正丁基鋰/正己烷(109ml，0.27mol)的溶液滴加到三苯基磷碘甲烷(109.2g，0.27mol)的無水四氫呋喃(100ml)的混合液中，0℃下攪拌15min，然后將此混合物在0℃下滴加到第二步所得的醛(26g0.135mol)的四氫呋喃(50ml)的溶液中，混合物室溫下攪拌過夜，用水處理，石油醚萃取。經(jīng)有機相無水硫酸鎂干燥過濾，濾液濃縮，得油狀物，硅膠柱過柱，(用1∶9的乙酸乙酯比石油醚沖柱)，得白色石蠟狀化合物21.5g，產(chǎn)率84％。1HNMR(CDCl3)，確認結(jié)構(gòu)。
第四步 2，2-二甲基-6-(1，2-二羥基乙基)-苯基[1，3]二氧六環(huán)AD-mix-β154g溶解于550ml的叔丁醇和550ml的水中，室溫下攪拌，然后冷卻到0℃。往該混合物中加入上述石蠟狀化合物(21g，0.11mol)，形成非均相的泥漿狀混合物，0℃下劇烈攪拌8hr(薄板監(jiān)控反應程度)。0℃攪拌下，加入165g固體亞硫酸鈉，升到室溫，再攪拌30min?；旌衔镉靡宜嵋阴?3*150ml)萃取。所得有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得固體。粗品用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得1，2二醇，22.2g，產(chǎn)率90％。比旋，R/S＝98.5/1.5(手性HPLC)，1HNMR(CDCl3)，確認結(jié)構(gòu)。
第五步 2，2-二甲基-6-(1-羥基-2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)-苯基[1，3]二氧六環(huán)0℃下將對甲苯磺酰氯(19.8g，104mol)加入到上述制備的1，2二醇(21g，95mol)和干燥的吡啶(150ml)中。室溫下攪拌過夜，真空下濃縮。所得殘留物用冰水溶解，乙醚萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾。真空濃縮。粗品用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得相應的甲苯磺酸酯白色結(jié)晶，29.3g，產(chǎn)率82％。1HNMR(CDCl3)，確認結(jié)構(gòu)。
第六步 2，2-二甲基-6-(1-羥基-2-(叔丁基胺)乙基)-苯基[1，3]二氧六環(huán)上述甲苯磺酸酯(28g，74mol)的叔丁基胺(120ml)的混合物于加熱回流下攪拌過夜，真空下濃縮，所得殘留物用水溶解，二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾。真空濃縮。粗品用氯仿和石油醚重結(jié)晶得相應的苯基胺醇白色結(jié)晶，16g，產(chǎn)率78％，1HNMR(CDCl3)，確認結(jié)構(gòu)。
第七步 硫酸左旋沙丁胺醇上述苯基胺醇(16g)加入到100ml 3％的稀硫酸中室溫下攪拌2hr。反應混合物用乙醚萃取，水相真空濃縮。殘留物用甲醇重結(jié)晶得硫酸沙丁胺醇白色粉末，13.7g，產(chǎn)率88％。純度HPLC 99.6％。比旋R/S＝99.52/0.48(手性HPLC)。1H和13CNMR(D2O)，確認結(jié)構(gòu)。α[25℃]＝～35.2(cl.0，水)。
用類似的方法，專業(yè)人員可以制得其它純的手性化合物，象苯基胺醇前體，包括(但不限于)沙丁胺醇，?，斕亓_，沙美特羅，特布他林。
權利要求
1.一種苯基胺醇(沙丁胺醇)的單一光學異構(gòu)體的制備方法，包括下列步驟(a)將一個適當取代的苯乙烯通過不對稱二羥基化形成一個手性的含一個伯醇和一個仲醇的乙二醇。(b)將乙二醇的一個伯醇轉(zhuǎn)變成一個適當?shù)碾x去基團，(c)用適當取代的伯胺取代此離去基團生成一個帶保護基的手性苯基胺醇。(d)去保護基，將保護的手性苯基胺醇轉(zhuǎn)化為手性苯基胺醇。
2.根據(jù)聲明1，(a)步中適當取代的苯乙烯基是通過將苯甲醛基轉(zhuǎn)變成苯乙烯基得到的。
3.根據(jù)聲明1，(b)步中的離去基團是對甲苯磺酸基。
4.根據(jù)聲明1，另外還包括了將手性苯基胺醇轉(zhuǎn)變?yōu)樗崾禁}這步，其酸式鹽是硫酸鹽或鹽酸鹽。
5.根據(jù)1-4項中任一聲明中的工藝，(a)步是通過與適當取代的苯乙烯基反應進行的，用AD-mix-β制備R型對映體和用AD-mix-α制備S型的對映體。
6.根據(jù)1-4項聲明中的工藝，其手性苯基胺醇是苯基胺醇類的β腎上腺素受體激動藥。
7.根據(jù)聲明6，其β腎上腺素受體激動藥是左旋沙丁胺醇。
8.根據(jù)聲明7，其β腎上腺素受體激動藥是右旋沙丁胺醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及左旋沙丁胺醇的一種新型制備工藝。本發(fā)明的合成步驟包括(1)適當取代和保護的苯乙烯衍生物的不對稱二羥基化反應；(2)將不對稱乙二醇的一級羥基轉(zhuǎn)變成適當?shù)碾x去基團；(3)以叔丁胺取代此離去基團，隨之除去保護基，即得左旋沙丁胺醇。
文檔編號C07C215/00GK1413976SQ0213121
公開日2003年4月30日 申請日期2002年9月13日 優(yōu)先權日2002年9月13日
發(fā)明者陳儉龍 申請人:蘇州君寧新藥開發(fā)中心有限公司, 上海杰爾遜醫(yī)藥技術有限公司