專利名稱：5,8,14－三氮雜四環(huán)[10.3.1.0的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯 的酒石酸鹽和含有該化合物的的藥物組合物。具體地說，本發(fā)明涉及該化合物的L-酒石酸鹽，本發(fā)明還涉及該L-酒石酸鹽的各種多晶型物，包括兩種不同的無水多晶型物(本文稱A型和B型)和一種水合物多晶型物(本文稱C型)。另外，本發(fā)明還涉及5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸鹽及其各種多晶型物、該化合物的D，L-酒石酸鹽及其多晶型物和該化合物的內(nèi)消旋-酒石酸鹽及其多晶型物。
化合物5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯能夠結(jié)合到神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿特異性受體部位，能夠用于調(diào)節(jié)膽堿能機(jī)能。該化合物可用于治療炎性腸疾病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和克羅恩氏病(Crohn’s disease))、過敏性腸綜合癥、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、腹瀉(celiac sprue)、囊炎(pouchitis)、血管收縮、焦慮、恐慌癥(panic disorder)、抑郁癥、雙相性精神障礙(bipolar disorder)、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、時差反應(yīng)(jet lag)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、認(rèn)知機(jī)能障礙、藥物/毒素-誘發(fā)的認(rèn)知損傷(例如，起因于酒精、巴比妥類藥物、維生素缺乏、消遣性藥物(recreational drug)、鉛、砷、汞)、疾病誘發(fā)的認(rèn)知損傷(例如，起因于阿爾茨海默氏病(早老性癡呆)、血管性癡呆(vascular dementia)、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、AIDS、(大)腦炎、創(chuàng)傷、腎性腦病和肝性腦病、甲狀腺機(jī)能減退、皮克氏病、科爾薩科夫氏綜合癥和frontal和皮層下癡呆(subcortical dementia))、高血壓、食欲過盛、厭食癥、肥胖癥、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上麻痹(progressive supramuscularpalsy)、化學(xué)品依賴和成癮(例如，對尼古丁(和/或煙草產(chǎn)品)、酒精、苯并二氮類、巴比妥類、類阿片或可卡因的依賴和成癮)、頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫觀念與行為性疾病(OCD)、精神病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)、誦讀困難、精神分裂癥、多發(fā)性硬化性癡呆、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退、癲癇癥、包括小發(fā)作缺乏癲癇癥(including petitmal absence epilepsy)、注意力缺陷機(jī)能亢進(jìn)障礙(attention deficit hyperactivitydisorder)(ADHD)、圖雷特氏綜合癥(Tourette‘s Syndrome)，特別是尼古丁依賴、成癮和脫癮，包括在戒煙治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明的酒石酸鹽可以與抗抑郁劑(例如三環(huán)類抗抑郁劑或5-羥色胺重攝取抑制抗抑郁劑(SRI))聯(lián)合用于藥物組合物中以治療認(rèn)知衰退和帶有AD、PD、中風(fēng)、亨廷頓氏舞蹈病或外傷性腦損傷(TBI)的抑郁癥；也可以與毒蕈堿激動劑聯(lián)合應(yīng)用以刺激中樞毒蕈堿和煙堿性受體，用于治療例如ALS、認(rèn)知機(jī)能障礙、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退、AD、PD、中風(fēng)、亨廷頓氏舞蹈病和TBI；也可以與神經(jīng)營養(yǎng)因子例如NGF聯(lián)合應(yīng)用以把膽堿能增強(qiáng)作用擴(kuò)大到最大程度，用于治療例如ALS、認(rèn)知機(jī)能障礙、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退、AD、PD、中風(fēng)、亨廷頓氏舞蹈病和TBI；或者與減緩或阻止AD的試劑聯(lián)合應(yīng)用，其中減緩或阻止AD的試劑的例子包括認(rèn)知增強(qiáng)劑、淀粉狀蛋白聚集抑制劑、secretase抑制劑、τ(tau)激酶抑制劑、神經(jīng)元抗炎劑和雌激素類治療劑。
在1999年7月15日出版的WO99/35131(相應(yīng)于1999年9月28日提交的美國第09/402.010專利申請和2000年2月25日提交的美國第09/514.002號專利申請)中提到了結(jié)合到神經(jīng)元煙堿性受體的化合物，包括5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(1 1)，3，5，7，9-五烯及其鹽酸鹽。上述申請的申請人與本申請的申請人相同，這些文獻(xiàn)公開的全部內(nèi)容在此引入作為參考，這些文獻(xiàn)一般性地提到了其中所述化合物的可藥用酸加成鹽。
本發(fā)明的L-酒石酸鹽顯示的特性包括高固態(tài)穩(wěn)定性和與某些藥物制劑賦形劑的兼容性，這使其優(yōu)于5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的已知鹽。另外，D-酒石酸鹽和D，L-酒石酸鹽顯示的特性也使它們適合于藥物制劑用途。
附圖簡述

圖1是A型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的無水L-酒石酸鹽的粉末X-光衍射圖(y軸為每秒的線性計數(shù)(linear counts)；X為2θ角的度數(shù))。
圖2是B型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的無水L-酒石酸鹽的粉末X-光衍射圖(y軸為每秒的線性計數(shù)；X為2θ角的度數(shù))。
圖3為C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽水合物的粉末X-光衍射圖(y軸為每秒的線性計數(shù)；X為2θ角的度數(shù))。
圖4A是B型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的無水L-酒石酸鹽的粉末X-光衍射圖(y軸為每秒的線性計數(shù)；X為2θ角的度數(shù))。圖4B為C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽水合物的理論粉末X-光衍射圖(y軸為每秒的線性計數(shù)；X為2θ角的度數(shù))。
圖5A為B型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的無水L-酒石酸鹽的理論粉末X-光衍射圖(y軸為每秒的線性計數(shù)；X為2θ角的度數(shù))。圖5B為C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽水合物的實測粉末X-光衍射圖(上線)與理論粉末X-光衍射圖(下線)的疊加圖(y軸為每秒的線性計數(shù)；X為2θ角的度數(shù))。
圖6為A型(下線)、B型(中間線)和C型(上線)5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽粉末X-光衍射圖的疊加圖(y軸為每秒的線性計數(shù)；X為2θ角的度數(shù))。
圖7A、7B和7C分別為A型、B型和C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯L-酒石酸鹽的固態(tài)13C NMR譜，在295K溫度下，應(yīng)用Bruker Avance DRX500MHz NMR光譜儀，在7mm寬孔徑幻角自旋(WB MAS)探針中通過交叉極化幻角自旋(cross-polarizationmagic angle spinning)(CPMAS)法測定。標(biāo)有星號(*)的峰為自旋邊峰，其在自旋頻率的多峰處沿真實峰(中譜帶)轉(zhuǎn)移。
圖8A為B型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的無水L-酒石酸鹽的X光晶體結(jié)構(gòu)(絕對構(gòu)型)。圖8B為C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽水合物的X光晶體結(jié)構(gòu)(絕對構(gòu)型)。
圖9A，9B和9C分別為A型、B型和C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽的差示掃描量熱圖。
圖10A和10B分別為X型和Y型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸鹽的粉末X-光衍射圖(y軸為每秒的線性計數(shù)；X為2θ的度數(shù))圖11A和11B分別為X型和Y型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽的差示掃描量熱圖。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的酒石酸鹽。本發(fā)明的酒石酸鹽包括L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、D，L-酒石酸鹽和內(nèi)消旋-酒石酸鹽。
本發(fā)明特別涉及5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽為無水L-酒石酸鹽，，此處稱為A型。A型酒石酸鹽的特征在于主要的X-光衍射圖的峰以用銅輻射測定的2θ和d-間距表示(在所示誤差范圍內(nèi))如下
A型L-酒石酸鹽晶體的特征在于用差示掃描量熱法以5度/分鐘的速度升溫加熱測定其起始熔點約為223℃。A型L-酒石酸鹽還有一個特征在于當(dāng)用固態(tài)13C NMR交叉極化幻角自旋技術(shù)檢測時，其顯示下列從100ppm低場的主要共振峰((0.1ppm)(金剛烷標(biāo)準(zhǔn)峰29.5ppm)178.4、149.3、147.4、145.1和122.9ppm。
在本發(fā)明的另一個方案中，5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽是另一種無水L-酒石酸鹽多晶型物，此處稱為B型。B型L-酒石酸鹽的特征在于主要的X-光衍射圖的峰以用銅輻射測定的2θ和d-間距表示如下(在所示誤差范圍內(nèi))
B型L-酒石酸鹽具有圖8A所示的單晶X-射線結(jié)構(gòu)(絕對構(gòu)型)。另外，B型晶體為正交晶系，屬于P2(1)2(1)2(1)空間群。B型晶體還有一個特征在于用差示掃描量熱法以5度/分鐘的速度升溫加熱測定其起始熔點為約215℃。另外，B型晶體還有一個特征在于其水溶解度為約156mg/ml，在水溶液中的自然pH值為約3.3。另外，在90％相對濕度下，B型晶體具有約0.2％的吸濕性。
B型L-酒石酸鹽還有一個特征在于當(dāng)用固態(tài)13C NMR交叉極化幻角自旋技術(shù)檢測時，其顯示下列從100ppm低場的主要共振峰((0.1ppm)(金剛烷標(biāo)準(zhǔn)峰29.5 ppm)179.2、178.0、147.4、145.2、144.4、124.8和122.5ppm。
在本發(fā)明的另一個方案中，5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽是水合物L(fēng)-酒石酸鹽，此處稱為C型。C型酒石酸鹽的特征在于主要的X-光衍射圖的峰以用銅輻射測定的2θ和d-間距表示如下(在所示誤差范圍內(nèi))
C型水合物L(fēng)-酒石酸鹽晶體具有圖8B所示的單晶X-光結(jié)構(gòu)。另外，C型水合物為單斜晶系，屬于P2(1)空間群。C型晶體還有一個特征在于用差示掃描量熱法以5度/分鐘的速度升溫加熱測定其起始固-固轉(zhuǎn)變點為約72℃，起始熔化轉(zhuǎn)變點為約220℃。由于與100％相對濕度接觸時，B型晶體轉(zhuǎn)變成C型水合物，因此C型晶體具有與B型晶體相同的水溶解度。
C型L-酒石酸鹽晶體的特征在于當(dāng)用固態(tài)13C NMR交叉極化幻角自旋技術(shù)檢測時，其顯示下列從100ppm低場的主要共振峰(±0.1ppm)(金剛烷標(biāo)準(zhǔn)峰29.5ppm)179.0、176.1、147.5、144.5和124.6ppm。
本發(fā)明的另一個方案涉及5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸鹽。具體地說，本發(fā)明涉及三種D-酒石酸鹽多晶型物(此處稱A′、B′和C′)，它們顯示與A型、B型和C型L-酒石酸鹽相同的X-光衍射特性、吸濕性、含水量和熱學(xué)性質(zhì)。
在另一個方案中，本發(fā)明涉及5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸鹽，具體地涉及兩種多晶型物、無水物(此處稱為X型)和水合物(此處稱為Y型)。
X型D，L-酒石酸鹽的特征在于主要的X-光衍射圖的峰以用銅輻射測定的2θ和d-間距表示如下(在所示誤差范圍內(nèi))
X-型D，L-酒石酸鹽還有一個特征在于其起始的熔化轉(zhuǎn)變點約為212℃。
Y型D，L-酒石酸鹽的特征在于用銅輻射測定的主要X光衍射圖峰如下(在所示誤差范圍內(nèi))
Y型D，L-酒石酸鹽還有一個特征在于其起始固-固轉(zhuǎn)變點約為131℃，起始熔化轉(zhuǎn)變點約為217℃。
本發(fā)明的另一個方案涉及一種藥物組合物，其含有A型、B型或C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸鹽多晶型物的至少一種多晶型物和可藥用載體或賦形劑，所述藥物組合物用于治療炎性腸疾病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和克羅恩氏病)、過敏性腸綜合癥、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、時差反應(yīng)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、認(rèn)知機(jī)能障礙、藥物/毒素-誘發(fā)的認(rèn)知損傷(例如，起因于酒精、巴比妥類藥物、維生素缺乏、消遣性藥物、鉛、砷、汞)，疾病誘發(fā)的認(rèn)知損傷(例如，起因于阿爾茨海默氏病(早老性癡呆)、血管性癡呆、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、AIDS、(大)腦炎、創(chuàng)傷、腎性腦病和肝性腦病、甲狀腺機(jī)能減退、皮克氏病、科爾薩科夫氏綜合征和frontal和皮層下癡呆)、高血壓、食欲過盛、厭食癥、肥胖癥、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上麻痹、化學(xué)品依賴和成癮(例如，對尼古丁(和/或煙草產(chǎn)品)、酒精、苯并二氮類、巴比妥類、類阿片或可卡因的依賴和成癮)，頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫觀念與行為性疾病(OCD)、精神病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)、誦讀困難、精神分裂癥、多發(fā)性硬化性癡呆、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退、癲癇癥、包括小發(fā)作缺乏癲癇癥、注意力缺陷機(jī)能亢進(jìn)障礙(ADHD)和圖雷特氏綜合癥。在本發(fā)明的另一個更優(yōu)選的方案中，所述藥物組合物用于治療尼古丁依賴、成癮和脫癮；更優(yōu)選地用于戒煙治療。
本發(fā)明還涉及用于上一段落所述用途的藥物組合物，其含有5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸鹽、D，L-酒石酸鹽或內(nèi)消旋-酒石酸鹽中的任意一種。
本發(fā)明還涉及治療下述疾病的方法炎性腸疾病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、壞疽性膿皮病和克羅恩氏病)、過敏性腸綜合癥、痙攣性張力障礙、慢性疼痛、急性疼痛、腹瀉、囊炎、血管收縮、焦慮、恐慌癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、孤獨(dú)癥、睡眠障礙、時差反應(yīng)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、認(rèn)知機(jī)能障礙、藥物/毒素-誘發(fā)的認(rèn)知損傷(例如，起因于酒精、巴比妥類藥物、維生素缺乏、消遣性藥物、鉛、砷、汞)，疾病誘發(fā)的認(rèn)知損傷(例如，起因于阿爾茨海默氏病(早老性癡呆)、血管性癡呆、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、AIDS、(大)腦炎、創(chuàng)傷、腎性腦病和肝性腦病、甲狀腺機(jī)能減退、Pick′sdisease、科爾薩科夫氏綜合征和frontal和皮層下癡呆)、高血壓、食欲過盛、厭食癥、肥胖癥、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性核上麻痹、化學(xué)品依賴和成癮(例如，對尼古丁(和/或煙草產(chǎn)品)、酒精、苯并二氮類、巴比妥類、類阿片或可卡因的依賴和成癮)，頭痛、偏頭痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷(TBI)、強(qiáng)迫觀念與行為性疾病(OCD)、精神病、亨廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)、誦讀困難、精神分裂癥、多發(fā)性硬化性癡呆、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退、癲癇癥、包括小發(fā)作缺乏癲癇癥、注意力缺陷機(jī)能亢進(jìn)障礙(ADHD)和圖雷特氏綜合癥，該方法包括對需要治療的患者施用治療有效量的A、B或C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽中的任意一種，優(yōu)選B型。本發(fā)明的另一個更優(yōu)選的方案涉及治療尼古丁依賴、成癮和脫癮的方法，特別涉及戒煙治療的方法，包括對需要治療的患者施用A、B或C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽中的任意一種，優(yōu)選B型。
本發(fā)明還涉及治療上述段落所述疾病的方法，包括對需要的患者施用A、B或C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸鹽、D，L-酒石酸鹽或內(nèi)消旋酒石酸鹽中的任意一種。
此處所用的術(shù)語“治療”用作動詞時意指和包括逆轉(zhuǎn)、減輕或抑制疾病、失調(diào)、病癥或其一種或多種癥狀的進(jìn)展，或者防止疾病、失調(diào)、病癥或其一種或多種癥狀。術(shù)語“治療”用作名詞時指如上所述的治療的行為。
本發(fā)明還涉及制備A型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽的方法，包括下列步驟(i)在合適溶劑中，讓5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯與1至2當(dāng)量L-酒石酸接觸；和(ii)收集形成的晶體。
在本發(fā)明關(guān)于上述方法的優(yōu)選方案中，應(yīng)用1.1當(dāng)量的L-酒石酸，把酒石酸加入到含有所述游離堿的溶液中。在該方法的優(yōu)選方式中，讓所述接觸步驟進(jìn)行至少2小時。在本發(fā)明關(guān)于上述方法更優(yōu)選的方案中，讓所述接觸步驟(即上述步驟“(i))在45℃進(jìn)行。在本發(fā)明關(guān)于上述方法的另一個優(yōu)選方案中，所述合適的溶劑選自(C1-C6)烷基醇、(C1-C6)烷基酮或(C1-C6)烷基醚、乙腈和(C1-C6)烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)。更優(yōu)選地，合適的溶劑為甲醇或乙醇。
本發(fā)明還涉及制備A′型D-酒石酸鹽的方法，包括用于制備A型L-酒石酸鹽所述的步驟(i)和(ii)，但在步驟(i)中用D-酒石酸代替L-酒石酸。
本發(fā)明還涉及制備B型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽的方法，包括下列步驟(i)在合適溶劑中，讓5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯與約1至約2.3當(dāng)量L-酒石酸接觸；和(ii)收集形成的晶體。
在本發(fā)明涉及上述方法的優(yōu)選方案中，使用約1.1至約2.2當(dāng)量、更優(yōu)選1.1當(dāng)量的L-酒石酸，然后把所述游離堿溶液加入到含有L-酒石酸的溶液中。在該方法的優(yōu)選實施方式中，讓所述接觸步驟進(jìn)行至少1小時、更優(yōu)選至少2小時、最優(yōu)選大于12小時。在優(yōu)選的實施方案中，所述合適溶劑選自(C1-C6)烷醇、(C1-C6)烷酮、或(C1-C6)烷基醚、乙腈和(C1-C6)烷基酯(例如，乙酸乙酯和乙酸異丙酯等)。更優(yōu)選地，合適的溶劑為甲醇或乙醇，最優(yōu)選甲醇。
本發(fā)明還涉及制備B(型D-酒石酸鹽的方法，包括用于制備B型L-酒石酸鹽所述的步驟(i)和(ii)，但在步驟(i)中應(yīng)用D-酒石酸代替L-酒石酸。
本發(fā)明另一方面涉及制備C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽的方法，包括下列步驟(i)讓A型或B型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽與水接觸；和(ii)收集形成的晶體。
在本發(fā)明涉及上述方法的優(yōu)選方案中，步驟(i)的接觸步驟包括把A型或B型晶體與水?dāng)嚢瑁缓笸渲屑尤胗袡C(jī)溶劑以促進(jìn)C型產(chǎn)品的沉淀。在該方法更優(yōu)選的方案中，用于促進(jìn)沉淀的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇和乙腈。
本發(fā)明還涉及制備C(型D-酒石酸鹽的方法，包括上述用于制備C型L-酒石酸鹽的步驟(i)和(ii)，但在步驟(i)中應(yīng)用A′或B′型D-酒石酸鹽代替A型或B型L-酒石酸鹽。
本發(fā)明還涉及制備X型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸鹽的方法，包括下列步驟(i)在合適溶劑中，讓5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯與約1至約2.3當(dāng)量D，L-酒石酸接觸；和(ii)收集形成的晶體。
在本發(fā)明涉及上述方法的優(yōu)選方案中，應(yīng)用約2.2當(dāng)量的D，L-酒石酸，然后把所述游離堿溶液加入到含有D，L-酒石酸的溶液中。在該方法的優(yōu)選實施方式中，讓所述接觸步驟進(jìn)行至少2小時、更優(yōu)選至少12小時、最優(yōu)選至少24小時。
在本發(fā)明涉及制備X型晶體的上述方法的另一個優(yōu)選方案中，所述合適溶劑為無水溶劑或接近無水溶劑，其選自(C1-C6)烷醇、(C1-C6)烷酮、或(C1-C6)烷基醚、乙腈和(C1-C6)烷基酯(例如，乙酸乙酯和乙酸異丙酯等)。更優(yōu)選地，合適的溶劑為乙醇。
本發(fā)明還涉及制備Y型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸鹽的方法，包括下列步驟(i)在合適溶劑中，讓5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯與約1至約2.3當(dāng)量D，L-酒石酸接觸；和(ii)收集形成的晶體。
在本發(fā)明涉及上述方法的優(yōu)選方案中，應(yīng)用約2.2當(dāng)量的D，L-酒石酸，然后把所述游離堿溶液加入到含有D，L-酒石酸的溶液中。在該方法的優(yōu)選實施方式中，讓所述接觸步驟進(jìn)行至少2小時、更優(yōu)選至少12小時、最優(yōu)選至少24小時。
在本發(fā)明涉及制備Y型晶體的上述方法的另一個優(yōu)選方案中，所述合適溶劑選自與水相混合的下列溶劑(C1-C6)烷醇、(C1-C6)烷酮或(C1-C6)烷基醚、乙腈和(C1-C6)烷基酯(例如，乙酸乙酯和乙酸異丙酯等)。更優(yōu)選地，合適的溶劑為與水混合的乙醇，最優(yōu)選20％的乙醇水溶液。
發(fā)明詳述化合物5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯是一種煙堿樣部份激動劑，可用于治療多種CNS疾病、失調(diào)和病癥，特別包括尼古丁依賴、成癮和脫癮。
雖然通常來說5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的鹽均為晶體，但由于大部分鹽吸濕性太強(qiáng)以致這些鹽不適合用作藥物制劑。5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽吸濕性非常弱、水溶性強(qiáng)和熔點高，這些特性以及其對通常的賦形劑相對無活性，使其非常適合用于藥物制劑。5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸鹽、D，L-酒石酸鹽和內(nèi)消旋-酒石酸鹽也顯示有利的特性。
L-酒石酸鹽具有三種可能的形式兩種無水型和一種水合物型。在A型和B型兩種無水型中，A型是動態(tài)多晶型物，在合適條件下會轉(zhuǎn)變成熱力學(xué)穩(wěn)定的B型晶體。C型水合物L(fēng)-酒石酸鹽是一種單水合物，在周圍環(huán)境下相對穩(wěn)定。在真空和中等溫度的條件下，C型晶體將維持1當(dāng)量水至少1天(例如，在45℃下真空烘箱中維持24小時)，但最終在一定時間(例如48小時或更長)將失去水，并轉(zhuǎn)變成B型無水合物。在低濕度下，B型晶體是最穩(wěn)定的多晶型物。因此，就用于藥物制劑的5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽來說，B型晶體似乎是最合適的和最穩(wěn)定的多晶型物。
如上所述，A型多晶型物是無水動態(tài)多晶型物，其在合適條件下轉(zhuǎn)變成熱穩(wěn)定的B型多晶型物。A型多晶型物可以合成獲得，例如讓5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游離堿與大約1當(dāng)量L-酒石酸在甲醇或乙醇中接觸，用很少時間或不用時間平衡。把5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯和L-酒石酸混合時，開始得到的產(chǎn)物是A型多晶型物，但持續(xù)或者延長攪拌反應(yīng)混合物后，B型多晶型物開始形成。如果應(yīng)用至少2倍或更多倍化學(xué)計量過量的L-酒石酸，則B型多晶型物的形成速度可以加快(即，應(yīng)用2.2當(dāng)量L-酒石酸形成B型多晶型物的速度比僅僅應(yīng)用1.1當(dāng)量L-酒石酸的速度快)，讓反應(yīng)進(jìn)行兩小時以上，優(yōu)選至少一天或更長時間。應(yīng)用2.2當(dāng)量時，反應(yīng)進(jìn)行5小時后通?？梢酝耆D(zhuǎn)變成B型多晶型物。相反，應(yīng)用1.1當(dāng)量時，所述轉(zhuǎn)變需要20小時以上。在任意情況下，如果在20-25℃進(jìn)行反應(yīng)48小時后，通常能夠完全轉(zhuǎn)變成B型多晶型物。
L-酒石酸鹽形成反應(yīng)的溫度也影響分離得到A型或B型多晶型物，因為A型和B型可以熱相互轉(zhuǎn)換。在45℃以上進(jìn)行鹽形成反應(yīng)得到A型多晶型物。相反，在45℃以下進(jìn)行鹽形成反應(yīng)主要得到B型多晶型物。另外，在40℃以下的甲醇中攪拌A型多晶型物會形成B型多晶型物。
雖然可以使用任意種溶劑，包括太多數(shù)低級醇類。優(yōu)選應(yīng)用甲醇可以高產(chǎn)率地得到B型多晶型物，甲醇使該晶體物質(zhì)的過濾速率高，并直接形成B型多晶型物。游離堿和L-酒石酸在甲醇中的溶解度比在其它低級烷醇中的溶解度均要高。
通過按照特定的添加順序，其中把5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游離堿加入到L-酒石酸溶液中，B型多晶型物的形成速率可以加快。為了使L-酒石酸在反應(yīng)中的實際濃度最高，可以在20℃下把游離堿的甲醇溶液添加到1.1當(dāng)量或更多當(dāng)量L-酒石酸的溶液中，然后直接分離需要的B型多晶型物，所述多晶型物的轉(zhuǎn)變在2小時之內(nèi)完成。
制備B型無水多晶型物的一種最佳方法包括往無微粒(speck-free)的容器中添加約1.1-2.2當(dāng)量L-酒石酸和甲醇(4-50體積)，攪拌該混合物直至溶解，然后把得到的溶液以無微粒方式過濾至結(jié)晶容器中。在0-50℃、優(yōu)選20-25℃溫度下，在容器中攪拌5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游離堿(1.0當(dāng)量)和甲醇(4-50體積)直至溶解。然后，以約1分鐘至2小時的時間把所獲得的5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游離堿溶液加入到上述酒石酸溶液中，優(yōu)選的添加時間為約30分鐘以上。在0-40℃、優(yōu)選20-25℃的溫度下攪拌產(chǎn)物1-48小時、更優(yōu)選約1小時，然后過濾分離。通常在20-60℃、優(yōu)選35-45℃的真空下干燥產(chǎn)物，得到B型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽。
通過露置于100％相對濕度(RH)或者在水中攪拌，A型和B型無水晶體均可以轉(zhuǎn)變成C型一水合物。C型多晶型物可以最容易地如下制備在20-50℃下，把A型或B型多晶型物溶解于水中，然后往其中加入不能溶解所述鹽的有機(jī)溶劑，優(yōu)選的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或乙腈，讓該混合物攪拌約1-30分鐘、優(yōu)選約10分鐘。沉淀出白色C型產(chǎn)物，過濾后可以空氣干燥。
需要注意的是當(dāng)露置于100％RH濕度時，在2天內(nèi)B型會轉(zhuǎn)變成C型。相反，露置于0％相對濕度時，在基本上相同的時間內(nèi)，C型多晶型物容易轉(zhuǎn)變成B型多晶型物。然而，在低于50％RH的條件下放置時，C型水合物會更緩慢地脫水，在23％和43％RH的實驗證實了這種現(xiàn)象。盡管如此，在大于60％的RH下，B型和C型晶體在數(shù)月期間均相對穩(wěn)定，正如在75％和87％相對濕度下的實驗所示。
另外，可以通過下列方法從C型晶體獲得A型晶體在沸點或接近沸點溫度下，優(yōu)選在約75℃下把C型晶體溶解于熱有機(jī)溶劑中，優(yōu)選的有機(jī)溶劑為乙醇，然后攪拌10分鐘至3小時，優(yōu)選30分鐘。熱過濾該混合物收集晶體，在45℃真空干燥得到A型多晶型物。
5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸鹽具有三種多晶型物(A′、B′和C′)，其分別與A、B和C型L-酒石酸鹽多晶型物具有相同的X-光衍射特性、吸濕性、水含量和熱學(xué)特性；并且用與相應(yīng)的L-酒石酸鹽多晶型物相同的方法制備，只是在這些方法中用D-酒石酸代替L-酒石酸。
制備5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸鹽的無水多晶型物(X型)的方法包括下列步驟在20℃至溶劑回流溫度下，把5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯和約1至約2.3當(dāng)量、優(yōu)選2.2當(dāng)量的D，L-酒石酸溶解于合適溶劑中，優(yōu)選溶解于無水乙醇中，回流至少2小時、更優(yōu)選至少12小時、最優(yōu)選至少24小時；收集得到的晶體，用溶劑洗滌產(chǎn)物，空氣干燥。以相似的方式制備D，L-酒石酸鹽的水合物多晶型物(Y型)，只是使用與水混合的溶劑，優(yōu)選使用乙醇和水的混合物，更優(yōu)選20％的乙醇水溶液。另外，以與D，L-酒石酸鹽相似的方式制備內(nèi)消旋-酒石酸鹽。
差示掃描量熱法用差示掃描量熱法(DSC)研究A型、B型和C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯L-酒石酸鹽的固態(tài)熱學(xué)行為。A型、B型和C型的描繪圖分別如圖9A、9B和9C所示。這些DSC熱分析圖由MettlerToledo DSC 821e(STAReSystem)獲得。通常來說，在帶有小針孔的卷鋁盤(crimped aluminum pans)制備1-10mg樣品。以5℃/分鐘的加熱速度在30-300℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行測定。
從圖9A可以看出，A型L-酒石酸鹽的起始熔化轉(zhuǎn)變溫度為223℃，相應(yīng)熔點峰為225℃(分解)，升溫速率為5℃/分鐘。如圖9B所示，B型L-酒石酸鹽的起始溶解轉(zhuǎn)變點為215℃，熔點峰為218℃(分解)，升溫速度為5℃/分鐘。如圖9C所示，C型L-酒石酸鹽水合物的固-固起始轉(zhuǎn)變點為73℃，峰值為76℃，該固-固轉(zhuǎn)變點被認(rèn)為相當(dāng)于從晶格失去水。也觀察到其起始熔化轉(zhuǎn)變點為220℃，熔點峰為223℃(分解)。
用DSC還研究了X型和Y型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯D，L-酒石酸鹽的固態(tài)熱行為。如圖11A所示，X型D，L-酒石酸鹽(無水)的起始熔化轉(zhuǎn)變點為212℃。在圖11B中，Y型D，L-酒石酸鹽的差示掃描量熱掃描圖顯示其起始固-固轉(zhuǎn)變點為131℃，熔點峰為137℃。該固-固轉(zhuǎn)變點被認(rèn)為相當(dāng)于或者與晶格失去水有關(guān)。還觀察到Y(jié)型的起始熔化轉(zhuǎn)變點為217℃，并伴隨分解。
然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員會注意到在DSC測定中，實際測定的起始溫度和峰值溫度會出現(xiàn)一定程度的變化，其取決于加熱速度、結(jié)晶形狀和純度和許多測定參數(shù)。
粉末X-光衍射圖用裝有銅輻射(CuKα)、固定狹縫(1.0、1.0、0.6mm)和Kevex固體檢測器的Bruker D5000衍射儀(Bruker AXS，Madison，Wisconisn)收集A、B和C型L-酒石酸鹽的粉末X-線衍射圖。以0.04度的梯度和1.0秒的時間間隔在2θ為3.0到40.0度的范圍內(nèi)處收集數(shù)據(jù)。
用波長1(1.54056)和波長2(1.54439)以銅陽極測定A型L-酒石酸鹽的X-光粉末衍射圖(相對強(qiáng)度0.500)。2θ的范圍在3.0-40.0度之間，以0.04度的梯度、1.00的時間間隔、0.300的光滑寬度和1.0的閾值。
在測量的粉末X-光衍射分析中，衍射角(2θ)的衍射峰如表I所示。然而，相對強(qiáng)度可以隨晶體大小和晶體形態(tài)而變化。圖1顯示實際測定的粉末衍射圖。
表I A型L-酒石酸鹽的帶有衍射線強(qiáng)度和峰定位的粉末X-光衍射圖
表II列出A型的2θ、d-間距和相對強(qiáng)度。所列出的數(shù)據(jù)為計算機(jī)生成的數(shù)據(jù)。
表II A型L-酒石酸鹽的強(qiáng)度和峰位置
以與測定A型同樣的設(shè)備和同樣的參數(shù)，測定B型鹽的X-光粉末衍射圖。在測量的B型粉末X-光衍射分析中，衍射角2θ的衍射峰如表III所示。但是，這些相對強(qiáng)度同樣可以隨晶體大小和形態(tài)而變化。實際測定的粉末衍射圖如圖2所示。
表III B型L-酒石酸鹽的帶有衍射線強(qiáng)度和峰定位的粉末X-光衍射圖
表IV列出B型的2θ、d-間距和相對強(qiáng)度。所列出的數(shù)據(jù)為計算機(jī)生成的數(shù)據(jù)。
表IV B型L-酒石酸鹽的強(qiáng)度和峰位置
以與測定A型同樣的設(shè)備和同樣的參數(shù)，測定C型鹽的X-光粉末衍射圖。在測量的C型粉末X-光衍射分析中，衍射角2θ的衍射峰如表V所示。但是，這些相對強(qiáng)度同樣可以隨晶體大小和形態(tài)而變化。實際測定的粉末衍射圖如圖3所示。
表V C型L-酒石酸鹽的帶有衍射線強(qiáng)度和峰定位的粉末X-光衍射圖
表VI列出C型的2θ、d-間距和相對強(qiáng)度。所列出的數(shù)據(jù)為計算機(jī)生成的數(shù)據(jù)。
表VI C型L-酒石酸鹽的強(qiáng)度和峰位置
如圖6所示，A、B和C型L-酒石酸鹽所觀測到的X-光粉末衍射圖的疊加圖顯示X-光粉末衍射峰存在一些位移，和各種晶型具有不同的粉末衍射指紋。
以與測定A型同樣的設(shè)備和同樣的參數(shù)，測定X型(無水)D，L-酒石酸鹽的X-光粉末衍射圖。在測量的X-型粉末X-光衍射分析中，衍射角2θ的衍射峰如表VII所示。但是，這些相對強(qiáng)度同樣可以隨晶體大小和形態(tài)而變化。實際測定的粉末衍射圖如圖10A所示。
表VII X型D，L-酒石酸鹽的帶有衍射線強(qiáng)度和峰定位的粉末X-光衍射圖
表VIII列出X型的2θ、d-間距和相對強(qiáng)度。所列出的數(shù)據(jù)為計算機(jī)生成的數(shù)據(jù)。
表VIII X型D，L-酒石酸鹽的強(qiáng)度和峰位置
以與測定A型L-酒石酸鹽同樣的設(shè)備和同樣的參數(shù)，測定Y型(無水)D，L-酒石酸鹽的X-光粉末衍射圖。在測量的Y型粉末X-光衍射分析中，衍射角2(的衍射峰如表IX所示。但是，這些相對強(qiáng)度同樣可以隨晶體大小和形態(tài)而變化。實際測定的粉末衍射圖如圖10B所示。
表IX Y型D，L-酒石酸鹽的帶有衍射線強(qiáng)度和峰定位的粉末X-光衍射圖
表X列出Y型的2θ、d-間距和相對強(qiáng)度。所列出的數(shù)據(jù)為計算機(jī)生成的數(shù)據(jù)。
表X Y型D，L-酒石酸鹽的強(qiáng)度和峰位置
單晶X-光分析獲取B型和C型L-酒石酸鹽的單晶，用X-光衍射進(jìn)行研究。對于各個晶型，研究其代表性晶體，在Siemens R4RA/v衍射儀上收集1數(shù)據(jù)組(最大sin θ/λ＝0.5)。從《the International Tables for X-Ray Crystallography》(BirminghamKynoch Press，1974)第IV卷第55、99和149頁獲取原子散射因子。室溫下收集單晶X-光數(shù)據(jù)。所有結(jié)晶學(xué)計算均借助于SHELXTLTMsystem(SHELXTLTM Reference Manual，Version 5.1，Bruker AXS，Madison，WI 1997)。在下列表XI中總結(jié)出B型晶體的相關(guān)晶體數(shù)據(jù)收集和處理，在下列表XII中總結(jié)出C型晶體的相關(guān)晶體數(shù)據(jù)收集和處理。
對于這兩種晶型，用直接方法獲取試用結(jié)構(gòu)，然后按常規(guī)方法處理。差異圖(difference map)顯示每個鹽分子中有兩分子結(jié)晶水。只要可能就計算出氫位置。通過差值傅里葉(Fourier)技術(shù)定位氮原子和氧原子上的氫原子。把氫參數(shù)添加到結(jié)構(gòu)因子計算但不進(jìn)行處理。在最小二乘方處理中計算出的位移均小于相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)偏差的0.1。對于B型晶體，最終R-指數(shù)為3.25％。對于C型結(jié)構(gòu)，最終R-指數(shù)為3.47％。最終差值傅里葉不顯示電子密度的消失和錯位。應(yīng)用SHELXTL制圖軟件包畫出精練的結(jié)構(gòu)，如圖8A(B型)和8B(C型)所示。絕對構(gòu)型以L(+)-酒石酸的應(yīng)用為基礎(chǔ)。
表XIII列出了B型晶體的原子坐標(biāo)(×104)和相應(yīng)的各向同性移位參數(shù)(2×103)。表XIV列出了B型晶體的實測鍵長[]和鍵角[°]。表XV列出了B型晶體的各向異性移位參數(shù)(2×103)以便計算各向異性移位因子指數(shù)，其形式為-2π2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]。最后，下列表XVI中列出了B型晶體的氫坐標(biāo)(×104)和各向同性移位參數(shù)(2×103)。
表XVII列出了C型晶體的原子坐標(biāo)(×104)和各向同性的移位參數(shù)(2×103)。表XVIII列出了C型晶體的實測鍵長[]和鍵角[°]。表XIX列出了C型晶體的各向異性移位參數(shù)(2×103)以便計算各向異性移位因子指數(shù)，其形式為-2π2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]。最后，下列表XX中列出了C型晶體的氫坐標(biāo)(×104)和各向同性移位參數(shù)(2×103)。
表XI B型L-酒石酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和測定參數(shù)參數(shù)B型L-酒石酸鹽實驗式 C13H14N3+C4H5O6-分子量 361.35晶系正交空間群 P2(1)2(1)2(1)晶體大小，mm30.01×0.08×0.10a 7.0753(5)b 7.7846(5)c 29.870(2)α 90°γ 90°β 90°體積645.21(19)3計算出的密度ρ 1.459g/cm3Z 4溫度298(2)K波長1.54178吸收系數(shù)0.944mm-1F(000) 760反射收集3490獨(dú)立反射1318[R(int)＝0.0542]處理方法F2滿矩陣最小二乘法數(shù)據(jù)/restraints/參數(shù)1318/0/251F2上的擬合優(yōu)度 0.856最終R指數(shù)[I＞2ε(I)]R1＝0.0325，wR2＝0.0638絕對結(jié)構(gòu)參數(shù)0.0031(3)最大衍射峰和孔 0.115和-0.150e-3
表XII C型L-酒石酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和測定參數(shù)參數(shù)C型L-酒石酸鹽實驗式 C13H14N3+C4H5O6-·H20分子量 379.37晶系單斜空間群 P2(1)晶體大小，mm30.04×0.38×0.30X-射線代碼(Code)F611a 7.5120b 29.854c 7.671α 90°γ 90°β 90.40°體積1720.33計算出的密度ρ 1.465g/cm3Z 4溫度298(2)K波長1.54178吸收系數(shù)0.974mm-1F(000) 800反射收集1983獨(dú)立反射1817[R(int)＝0.0224]處理方法F2滿矩陣最小二乘法數(shù)據(jù)/restraints/參數(shù)1817/0/528F2上的擬合優(yōu)度 1.028最終R指數(shù)[I＞2ε(I)]R1＝0.0347，wR2＝0.0834絕對結(jié)構(gòu)參數(shù)0.0(3)最大衍射峰和孔 0.168和-0.230e-3
表XIII B型晶體的原子坐標(biāo)(×104)和等價各向同性移位參數(shù)(2×103)，U(eq)定義為正交Uij張量的1/3x y z U(eq)N(1)8211(8)10638(7)12233(1)61(1)C(2)8968(8)9093(11)12235(2)72(2)C(3)8093(11) 7629(9) 12047(2)75(2)N(4)6431(8)7715(6) 11853(1)64(1)C(5)5624(9)9313(8) 11834(2)50(1)C(6)6502(8)10752(9)12025(2)49(1)C(7)5676(8)12396(7)11985(1)48(1)C(8)4007(8)12557(6)11762(2)41(1)C(9)3107(7)11097(7)11572(1)42(1)C(10) 3890(8)9495(7) 11605(1)49(1)C(11) 2865(7)14122(6)11634(1)44(1)C(12) 891(6) 13347(6)11573(1)53(1)C(13) 1397(7)11686(6)11315(1)46(1)C(14) 3510(6)14823(6)11182(1)43(1)N(15) 3597(5)13405(5)10838(1)39(1)C(16) 1962(6)12183(5)10838(1)46(1)C(20) 7858(9)6393(6) 10523(1)37(1)O(21) 9522(5)6116(4) 10603(1)47(1)O(22) 6680(4)5324(4) 10349(1)47(1)C(23) 7033(6)8162(5) 10623(1)32(1)O(24) 5062(4)8318(4) 10542(1)44(1)C(25) 8063(6)9486(5) 10339(1)31(1)O(26) 7763(4)9176(4) 9873(1) 35(1)C(27) 7520(6)11321(6)10465(2)35(1)O(28) 7065(4)11655(4)10852(1)43(1)O(29) 7681(4)12417(4)10148(1)47(1)
表XIV B型L-酒石酸鹽的鍵長()和鍵角[°]鍵長N(1)-C(2) 1.316(6)C(11)-C(12)1.532(6)N(1)-C(6) 1.362(6)C(12)-C(13)1.547(6)C(2)-C(3) 1.413(7)C(13)-C(16)1.531(5)C(3)-N(4) 1.314(7)C(14)-N(15)1.510(5)N(4)-C(5) 1.370(6)N(15)-C(16)1.498(5)C(5)-C(10) 1.411(6)C(20)-O(21)1.221(5)C(5)-C(6) 1.403(7)C(20)-O(22)1.288(5)C(6)-C(7) 1.412(6)C(20)-C(23)1.525(6)C(7)-C(8) 1.361(6)C(23)-O(24)1.420(5)C(8)-C(9) 1.421(6)C(23)-C(25)1.521(5)C(8)-C(11) 1.511(6)C(25)-O(26)1.428(5)C(9)-C(10) 1.368(6)C(25)-C(27)1.526(6)C(9)-C(13) 1.504(6)C(27)-O(28)1.227(5)C(11)-C(14)1.526(5)C(27)-O(29)1.281(5)鍵角C(2)-N(1)-C(6) 115.0(5)C(14)-C(11)-C(12) 107.9(3)N(1)-C(2)-C(3) 123.9(5)C(11)-C(12)-C(13) 100.2(3)N(4)-C(3)-C(2) 121.8(5)C(9)-C(13)-C(16) 110.0(4)C(3)-N(4)-C(5) 116.0(5)C(9)-C(13)-C(12) 100.8(4)N(4)-C(5)-C(10)118.3(6)C(16)-C(13)-C(12) 108.2(4)N(4)-C(5)-C(6) 121.5(6)N(15)-C(14)-C(11) 110.6(4)C(10)-C(5)-C(6)120.2(6)C(16)-N(15)-C(14) 115.7(3)N(1)-C(6)-C(5) 121.8(6)N(15)-C(16)-C(13) 111.2(3)N(1)-C(6)-C(7) 117.8(6)O(21)-C(20)-O(22) 126.1(5)C(5)-C(6)-C(7) 120.3(5)O(21)-C(20)-C(23) 119.4(5)C(8)-C(7)-C(6) 119.0(5)O(22)-C(20)-C(23) 114.5(5)C(7)-C(8)-C(9) 120.7(5)O(24)-C(23)-C(25) 108.5(3)C(7)-C(8)-C(11)131.5(5)O(24)-C(23)-C(20) 114.8(4)C(9)-C(8)-C(11)107.7(4)C(25)-C(23)-C(20) 108.6(3)C(10)-C(9)-C(8)121.2(5)O(26)-C(25)-C(23) 111.0(3)C(10)-C(9)-C(13) 129.8(5)O(26)-C(25)-C(27) 111.2(3)C(8)-C(9)-C(13)108.7(5)C(23)-C(25)-C(27) 112.0(4)C(9)-C(10)-C(5)118.6(5)O(28)-C(27)-O(29) 125.4(4)C(8)-C(11)-C(14) 110.7(4)O(28)-C(27)-C(25) 119.8(4)C(8)-C(11)-C(12) 101.6(4)O(29)-C(27)-C(25) 114.7(4)
表XV B型晶體的各向同性移位參數(shù)(2×103)(各向同性移位因子指數(shù)形式為-2π2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12])U11U22U33U23U13U12N(1)63(4) 70(4) 50(3) 12(2) -2(3) 8(3)C(2)54(4) 114(6 49(4) 20(4) -3(3) 8(5))C(3)79(5) 78(5) 66(4) 14(4) -6(4) 30(5)N(4)78(4) 54(4) 60(3) 8(3) -9(3) 13(3)C(5)65(4) 45(4) 39(3) 5(3) -3(3) 6(4)C(6)41(4) 69(5) 36(3) 8(3) -9(3) 1(4)C(7)51(4) 56(5) 38(3) 3(3) -2(3) -5(4)C(8)45(4) 41(4) 38(3) 4(3) 1(3) -3(4)C(9)46(4) 40(4) 40(3) 12(3) 9(3) -4(4)C(10) 54(4) 52(5) 41(3) 8(3) -5(3) -14(4)C(11) 49(3) 43(3) 38(3) -1(3) 1(3) -1(3)C(12) 45(4) 63(4) 50(3) 6(3) 7(3) 3(3)C(13) 42(3) 49(3) 48(3) 11(3) -3(3) -4(3)C(14) 43(3) 39(3) 46(3) -3(3) 2(2) -1(3)N(15) 35(3) 41(3) 40(2) 7(2) 3(2) -2(2)C(16) 42(3) 51(3) 44(3) 6(3) -4(3) -2(3)C(20) 48(4) 30(4) 33(3) 9(3) 10(3) -6(4)O(21) 30(2) 41(2) 68(2) 3(2) -5(2) 7(2)O(22) 44(2) 22(2) 73(2) -5(2) -2(2) 2(2)C(23) 26(3) 28(3) 42(3) 0(2) 7(2) 0(3)O(24) 33(2) 33(2) 68(2) -10(2) 4(2) 1(2)C(25) 35(3) 25(3) 32(3) -7(2) -1(2) 4(3)O(26) 35(2) 32(2) 38(2) -5(1) 3(2) -1(2)C(27) 22(3) 40(4) 42(4) -7(3) -8(3) 1(3)O(28) 53(2) 36(2) 41(2) -7(2) 2(2) 2(2)O(29) 74(2) 27(2) 41(2) 5(2) 7(2) 4(2)
表XVI B型晶體的氫坐標(biāo)(×104)和各向同性移位參數(shù)(2×103)x y zU(eq)H(2A)10149 8958 1236780H(3A)87106576 1206280H(7A)626413354 1210880H(10A) 32928546 1148080H(11A) 288715004 1186880H(12A) 76 14092 1139880h(12B) 295 13097 1185880H(13A) 372 10840 1132180H(14A) 263615704 1108280H(14B) 474815344 1121380H(15A) 3600(70)14000(60) 10578(14)80H(15B) 4860(70)12850(60) 10867(14)80H(16A) 230211156 1067280H(16B) 894 12713 1068880H(23A) 72708427 1093980H(24A) 4680(70)7400(60) 10401(15)80H(25A) 94199355 1039780H(26A) 6710(70)9120(70) 9841(17) 80H(29A) 7180(60)13930(80) 10298(14)80
表XVII C型晶體的原子坐標(biāo)(×104)和等價各向同性移位參數(shù)(2×103)，U(eq)定義為正交Uij張量的1/3x y z U(eq)N(1)-159(7)10186(3)-1642(7) 45(1)C(2)-239(10) 10333(3)-58(10)52(2)C(3)1241(10) 10446(3)959(9) 50(2)N(4)2878(7)10415(3)368(6) 42(1)C(5)3033(8)10257(3)-1310(8) 33(2)C(6)1520(7)10141(3)-2302(8) 30(2)C(7)1723(7)9967-4007(7) 32(2)C(8)3381(7)9902(3) -4622(7) 25(1)C(9)4905(7)10018(3)-3648(7) 25(1)C(10) 4759(8)10194(3)-2016(8) 36(2)C(11) 6537(7)9881(3) -4655(7) 31(2)C(12) 7003(7)9395(3) -4191(7) 33(2)N(13) 5380(6)9102(3) -4292(6) 27(1)C(14) 4292(7)9171(3) -5922(7) 29(1)C(15) 4011(7)9668(3) -6277(7) 28(1)C(16) 5826(8)9887(3) -6550(8) 41(2)C(1X) 1541(7)7444(3) -5634(8) 23(1)O(2X) 1182(4)7444(2) -7182(5) 36(1)O(3X) 361(5) 7474(2) -4418(5) 38(1)C(4X) 3457(6)7425(3) -4997(7) 24(1)O(5X) 3649(5)7280(2) -3247(5) 32(1)C(6X) 4282(7)7881(3) -5336(7) 25(1)O(7X) 3348(4)8230(2) -4482(5) 28(1)C(8X) 6296(7)7900(3) -4948(7) 22(1)O(9X) 7172(5)7560(2) -5428(5) 37(1)O(10X) 6935(5)8241(2) -4266(5) 35(1)O(1W) 3226(6)7996(2) -924(5)37(1)N(51) 3493(6)6295(3) 3311(7)43(1)C(52) 3598(9)6141(3) 4922(9)47(2)C(53) 2144(9)6031(3) 5890(8)45(2)N(54) 494(7) 6065(3) 5313(7)43(1)C(55) 289(8) 6228(3) 3651(7)30(1)C(56) 1799(7)6340(3) 2642(8)30(2)C(57) 1574(8)6528(2) 950(8) 32(2)C(58) -95(8) 6593(3) 320(7) 27(1)C(59) -1609(7) 6472(2) 1339(7)25(1)C(60) -1436(7) 6295(3) 2965(9)35(2)C(61) -3249(8) 6621(3) 334(8) 32(2)C(62) -3717(7) 7097(3) 850(7) 33(2)N(63) -2088(6) 7392(3) 720(6) 26(1)C(64) -1014(7) 7329(3) -916(6)29(1)C(65) -765(7)6828(3) -1308(7) 30(1)C(66) -2599(8) 6612(3) -1564(7) 36(2)C(1Y) -2999(7) 8598(3) 27(7) 26(1)O(2Y) -3633(5) 8257(2) 745(5) 35(1)O(3Y) -3884(5) 8934(2) -462(5)34(1)C(4Y) -986(6)8611(3) -356(7)20(1)O(5Y) -53(4) 8261(2) 523(5) 28(1)C(6Y) -163(7)9070(3) -16(7) 23(1)O(7Y) -328(5)9219(2) 1725(5)33(1)C(8Y) 1746(7)9048(3) -658(8)24(1)O(9Y) 2954(5)9023(2) 572(5) 36(1)O(10Y) 2085(5)9039(2) -2209(5) 37(1)O(2W) 54(6) 8500(2) 4066(5)39(1)
表XVIII C型L-酒石酸鹽的鍵長()和鍵角[°]鍵長(C型)N(1)-C(2)1.294(8)N(51)-C(52) 1.320(8)N(1)-C(6)1.369(7)N(51)-C(56) 1.375(7)C(2)-C(3)1.396(10) C(52)-C(53) 1.365(9)C(3)-N(4)1.316(8)C(53)-N(54) 1.317(8)N(4)-C(5)1.377(8)N(54)-C(55) 1.373(8)C(5)-C(6)1.407(8)C(55)-C(60) 1.410(8)C(5)-C(10) 1.421(9)C(55)-C(56) 1.417(8)C(6)-C(7)1.417(8)C(56)-C(57) 1.424(8)C(7)-C(8)1.349(8)C(57)-C(58) 1.355(8)C(8)-C(9)1.407(8)C(58)-C(59) 1.431(8)C(8)-C(15) 1.526(8)C(58)-C(65) 1.514(8)C(9)-C(10) 1.362(8)C(59)-C(60) 1.360(8)C(9)-C(11) 1.511(8)C(59)-C(61) 1.515(8)C(11)-C(12) 1.534(8)C(61)-C(62) 1.518(9)C(11)-C(16) 1.545(8)C(61)-C(66) 1.539(8)C(12)-N(13) 1.501(7)C(62)-N(63) 1.511(7)N(13)-C(14) 1.504(6)N(63)-C(64) 1.508(6)C(14)-C(15) 1.525(8)C(64)-C(65) 1.537(8)C(15)-C(16) 1.528(8)C(65)-C(66) 1.533(8)C(1X)-O(2X) 1.216(6)C(1Y)-O(3Y) 1.259(7)C(1X)-O(3X) 1.295(6)C(1Y)-O(2Y) 1.254(7)C(1X)-C(4X) 1.518(7)C(1Y)-C(4Y) 1.543(8)C(4X)-O(5X) 1.417(6)C(4Y)-O(5Y) 1.424(6)C(4X)-C(6X) 1.517(8)C(4Y)-C(6Y) 1.526(8)C(6X)-O(7X) 1.419(7)C(6Y)-O(7Y) 1.413(7)C(6X)-C(8X) 1.541(7)C(6Y)-C(8Y) 1.521(8)C(8X)-O(10X) 1.240(7)C(8Y)-O(10Y) 1.219(6)C(8X)-O(9X) 1.267(7)C(8Y)-O(9Y) 1.306(7)鍵角(C型)C(2)-N(1)-C(6) 115.5(6)C(52)-N(51)-C(56)115.6(5)N(1)-C(2)-C(3) 124.4(7)N(51)-C(52)-C(53)123.4(6)N(4)-C(3)-C(2) 122.2(6)N(54)-C(53)-C(52)123.6(6)C(3)-N(4)-C(5) 115.6(5)C(53)-N(54)-C(55)116.0(5)N(4)-C(5)-C(6) 121.1(6)N(54)-C(55)-C(60)119.6(5)N(4)-C(5)-C(10) 119.0(5)N(54)-C(55)-C(56)120.4(5)C(6)-C(5)-C(10) 119.8(6)C(60)-C(55)-C(56)120.0(5)N(1)-C(6)-C(5) 121.3(6)N(51)-C(56)-C(55)121.0(6)N(1)-C(6)-C(7) 118.9(5)N(51)-C(56)-C(57)118.8(5)C(5)-C(6)-C(7) 119.9(5)C(55)-C(56)-C(57)120.1(5)C(8)-C(7)-C(6) 118.8(5)C(58)-C(57)-C(56)119.0(5)C(7)-C(8)-C(9) 121.9(5)C(57)-C(58)-C(59)120.4(5)C(7)-C(8)-C(15) 130.5(5)C(57)-C(58)-C(65)131.4(5)C(9)-C(8)-C(15) 107.4(5)C(59)-C(58)-C(65)107.9(5)C(10)-C(9)-C(8) 120.9(5)C(60)-C(59)-C(58)121.9(5)C(10)-C(9)-C(11) 130.2(5)C(60)-C(59)-C(61)130.8(5)C(8)-C(9)-C(11) 108.7(5)C(58)-C(59)-C(61)107.1(5)C(9)-C(10)-C(5) 118.7(5)C(59)-C(60)-C(55)118.7(5)C(9)-C(11)-C(12) 108.9(5)C(59)-C(61)-C(62)109.2(5)C(9)-C(11)-C(16) 101.6(5)C(59)-C(61)-C(66)102.4(5)C(12)-C(11)-C(16)107.9(5)C(62)-C(61)-C(66)109.8(5)N(13)-C(12)-C(11)110.8(5)N(63)-C(62)-C(61)109.8(5)C(14)-N(13)-C(12)113.6(4)C(64)-N(63)-C(62)114.9(4)鍵角(C型))
N(13)-C(14)-C(15)110.8(4)N(63)-C(64)-C(65)110.6(4)C(16)-C(15)-C(14)108.6(5)C(58)-C(65)-C(66)101.8(4)C(16)-C(15)-C(8) 101.6(4)C(58)-C(65)-C(64)109.1(4)C(14)-C(15)-C(8) 109.8(4)C(66)-C(65)-C(64)108.9(5)C(15)-C(16)-C(11)99.7(4) C(65)-C(66)-C(61)99.3(4)O(2X)-C(1X)-O(3X)123.7(5)O(3Y)-C(1Y)-O(2Y)125.2(5)O(2X)-C(1X)-C(4X)121.2(5)O(3Y)-C(1Y)-C(4Y)116.1(5)O(3X)-C(1X)-C(4X)115.1(5)O(2Y)-C(1Y)-C(4Y)118.7(5)O(5X)-C(4X)-C(6X)113.4(4)O(5Y)-C(4Y)-C(6Y)112.3(4)O(5X)-C(4X)-C(1X)114.0(4)O(5Y)-C(4Y)-C(1Y)111.8(4)C(6X)-C(4X)-C(1X)107.5(4)C(6Y)-C(4Y)-C(1Y)112.7(4)O(7X)-C(6X)-C(4X)112.0(4)O(7Y)-C(6Y)-C(8Y)114.1(4)O(7X)-C(6X)-C(8X)111.8(4)O(7Y)-C(6Y)-C(4Y)113.9(4)C(4X)-C(6X)-C(8X)113.7(4)C(8Y)-C(6Y)-C(4Y)106.7(4)O(10X)-C(8X)-O(9X) 125.6(5)O(10Y)-C(8Y)-O(9Y) 123.7(5)O(10X)-C(8X)-C(6X) 119.3(5)O(10Y)-C(8Y)-C(6Y) 121.4(5)O(9X)-C(8X)-C(6X)115.1(5)O(9Y)-C(8Y)-C(6Y)114.9(5)
表XIX C型晶體的各向同性移位參數(shù)(2×103)(各向同性移位因子指數(shù)形式為-2π2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12])U11U22U33U23U13U12N(1)42(4) 46(4) 46(4) -8(3) 4(3) 0(3)C(2)53(5) 51(5) 52(5) -5(4) 9(4) 3(4)C(3)63(5) 40(4) 49(4) -2(4) 19(4) 11(4)N(4)59(4) 30(3) 37(3) -8(3) -7(3) 11(3)C(5)44(4) 19(3) 35(4) 1(3) -8(3) 9(3)C(6)27(3) 25(4) 39(4) 1(3) 3(3) 3(3)C(7)30(4) 36(4) 30(4) -1(3) -10(3)4(3)C(8)28(4) 27(3) 19(3) 1(2) -4(3) 3(3)C(9)27(3) 20(3) 29(4) 4(3) -9(3) 0(3)C(10) 33(4) 32(4) 44(4) -8(3) -14(3)-4(3)C(11) 30(3) 26(4) 38(4) 0(3) -1(3) -6(3)C(12) 22(3) 44(4) 34(3) 0(3) 0(3) 0(3)N(13) 27(3) 32(3) 21(3) 1(2) 0(2) 1(2)C(14) 26(3) 34(4) 27(3) -4(3) -11(3)-1(3)C(15) 24(3) 29(4) 30(3) 7(3) -5(3) -2(3)C(16) 42(4) 41(4) 39(4) 5(3) 7(3) -2(3)C(1X) 23(3) 19(3) 28(4) -1(3) 8(3) 1(3)O(2X) 28(2) 56(3) 25(2) -7(2) -2(2) -1(2)O(3X) 19(2) 69(3) 26(2) 8(2) 5(2) 2(2)C(4X) 19(3) 30(3) 24(3) 5(3) -1(2) 1(3)O(5X) 29(2) 34(2) 33(2) 5(2) -5(2) 8(2)C(6X) 20(3) 28(3) 26(3) -1(3) 2(2) 1(3)O(7X) 21(2) 25(2) 36(2) -3(2) 5(2) 4(2)C(8X) 21(3) 30(4) 16(3) -2(3) 1(2) 5(3)O(9X) 19(2) 43(3) 49(3) -10(2) -1(2) 4(2)O(10X) 26(2) 35(3) 45(2) -10(2) -7(2) -1(2)O(1W) 28(2) 47(3) 35(2) -9(2) 1(2) -1(2)N(51) 29(3) 47(4) 54(4) 7(3) -3(3) 8(3)C(52) 44(4) 46(4) 51(5) 11(4) -9(4) 4(3)C(53) 50(5) 48(4) 35(4) 2(3) -4(3) 10(4)N(54) 53(4) 40(3) 37(3) 4(3) 5(3) 8(3)C(55) 34(4) 28(3) 27(3) 5(3) 4(3) 3(3)C(56) 28(4) 25(3) 36(4) -5(3) 2(3) 2(3)C(57) 30(4) 34(4) 32(4) 4(3) 7(3) 3(3)C(58) 32(4) 24(4) 24(3) -1(3) 5(3) -1(3)C(59) 22(3) 21(3) 33(4) 0(3) 1(3) -2(3)C(60) 25(3) 32(4) 49(4) 3(3) 10(3) -3(3)C(61) 26(3) 30(4) 40(4) 2(3) -6(3) -6(3)C(62) 25(3) 35(4) 38(4) 4(3) 0(3) -2(3)N(63) 25(3) 27(3) 27(3) -2(2) 5(2) 1(2)C(64) 36(3) 33(4) 18(3) 2(3) 8(3) 1(3)C(65) 35(3) 33(4) 21(3) -5(3) 3(3) 6(3)C(66) 42(4) 32(4) 33(4) -6(3) -6(3) 2(3)C(1Y) 23(3) 38(4) 17(3) -1(3) -6(2) 0(3)O(2Y) 21(2) 42(3) 43(2) 11(2) 5(2) -2(2)O(3Y) 19(2) 41(3) 44(3) 11(2) 3(2) 8(2)C(4Y) 18(3) 22(3) 21(3) 3(2) -1(2) 4(3)O(5Y) 21(2) 31(2) 30(2) 3(2) -2(2) 4(2)C(6Y) 23(3) 30(3) 17(3) 4(3) 1(2) 7(3)O(7Y) 32(2) 37(3) 31(3) -3(2) 6(2) 7(2)C(8Y) 23(3) 16(3) 33(4) 3(3) -2(3) -4(2)
U11U22U33U23U13U12O(9Y) 19(2) 61(3) 27(2) -9(2) -6(2) 5(2)O(10Y) 28(2) 57(3) 24(2) 4(2) 6(2) 1(2)O(2W) 32(2) 50(3) 35(3) 7(2) -2(2) 3(2)
表XX C型晶體的氫坐標(biāo)(×104)和各向同性移位參數(shù)(2×103)x y z U(eq)H(2) -1359 10366 43580H(3) 106610546 2094 80H(7) 732 9899 -4690 80H(10) 577010272 -1377 80H(11) 754110086 -4476 80H(12A)78969284 -4990 80H(12B)74999383 -3021 80H(13X)5710(100) 8750(30) -4290(90) 80H(13Y)4660(100) 9130(30) -3380(100) 80H(14A)31479025 -5797 80H(14B)48979035 -6903 80H(15) 32029720 -7264 80H(16A)571510190 -6996 80H(16B)65709712 -7324 80H(3XX)-980(110) 7490(30) -4900(90) 80H(4X) 40827208 -5730 80H(5XX)3350(100) 7550(30) -2600(100) 80H(6X) 41447936 -6589 80H(7XX)3230(100) 8210(30) -3240(100) 80H(1WX)2060(110) 8070(30) -390(90) 80H(1WY)4280(110) 8050(30) -270(100) 80H(52) 47206106 5423 80H(53) 23295927 7019 80H(57) 25596605 28680H(60) -2435 6220 3610 80H(61) -4250 6416 51180H(62A)-4647 7211 87 80H(62B)-4158 7101 2035 80H(63X)-2480(100) 7730(30) 650(90)80H(63Y)-1300(100) 7360(30) 1730(100) 80H(64A)141 7470 -772 80H(64B)-1620 7471 -1889 80H(65) 16 6777 -2307 80H(66A)-2509 6308 -2010 80H(66B)-3358 6788 -2329 80H(4Y) -8608553 -1607 80H(5YX)-140(100) 8240(30) 1670(100) 80H(6Y) -7979286 -757 80H(7YX)-100(110) 9020(30) 2280(100) 80H(9YX)4230(110) 8990(30) 40(90) 80H(2WX)1040(110) 8370(30) 4630(100) 80H(2WY)-990(110) 8380(30) 4830(100) 80
應(yīng)用SHELXTLTM計算機(jī)程序庫提供的XFOG和XPOW計算機(jī)程序，從B型和C型酒石酸鹽獲取其各自的單晶數(shù)據(jù)，計算出B型和C型晶體的粉末X-光衍射圖。B型的計算粉末圖如圖4A所示。C型的計算粉末圖如圖4B所示。
把實測的B型粉末圖與計算圖相比，其結(jié)果顯示于圖5A的疊加粉末X-光衍射圖中。該圖下方圖相當(dāng)于計算粉末圖(從單晶結(jié)果計算得到)，上方圖相當(dāng)于代表性的實驗粉末圖。兩個圖之間總體相互匹配的結(jié)果表明粉末樣品和相應(yīng)的單晶結(jié)構(gòu)是一致的。
把實測的C型粉末圖與計算圖相比，其結(jié)果顯示于圖5B的疊加粉末X-光衍射圖中。該圖下方圖相當(dāng)于計算粉末圖(從單晶結(jié)果計算得到)，上方圖相當(dāng)于代表性的實驗粉末圖。兩個圖之間總體相互匹配的結(jié)果表明粉末樣品和相應(yīng)的單晶結(jié)構(gòu)是一致的。
固態(tài)NMR應(yīng)用固態(tài)NMR技術(shù)表征A型、B型和C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽。
把大約300mg樣品緊緊地充填于7mm ZrO自旋器中。在295K溫度下，應(yīng)用位于寬孔Bruker Avance DRX 500MHzNMR光譜儀的Bruker 7mmWBMAS探針收集13C譜。把交叉極化接觸時間設(shè)置在1ms。在約30分鐘獲取時間內(nèi)對大多數(shù)樣品獲得總共512次掃描。應(yīng)用金剛烷作為外標(biāo)，最高場的甲基信號設(shè)置于29.5ppm處，作為光譜參照。
A、B和C型晶體的13C PMAS光譜分別如圖7A、7B和7C所示。從固態(tài)光譜性質(zhì)，所示樣品的表現(xiàn)非常合理。分辨率好，靈敏度可接受。所有化合物的光譜性質(zhì)各自顯著不同，這表明固態(tài)NMR能夠容易區(qū)分樣品之間的微小物理/化學(xué)性質(zhì)區(qū)別。
圖7A、7B和7C中所有標(biāo)有星號(*)的峰均為自旋邊帶。這種自旋邊帶位于實際峰(中心帶)兩側(cè)的多重自旋頻率。自旋速度設(shè)置為7kHz，其在500MHz轉(zhuǎn)換成55.7ppm。邊帶強(qiáng)度取決于自旋速度(速度越高，邊帶強(qiáng)度越低)和各向異性對給定碳原子化學(xué)位移貢獻(xiàn)的大小。應(yīng)用不同自旋速度實驗?zāi)軌蛉菀椎貜膶⑺鼈兣c中心帶區(qū)分開。羰基和芳香碳原子容易具有強(qiáng)的邊帶，因為它們具有大的化學(xué)位移各向異性。CH和CH2型碳原子產(chǎn)生相對小的自旋邊帶，甲基(CH3)通常不產(chǎn)生任何邊帶。
A、B和C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的固態(tài)碳譜的主要共振峰(從100ppm開始的低場，(0.1ppm)如表XXI所示。
表XXI A、B和C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽的主要固態(tài)13C-NMR共振峰(僅僅列出從100ppm開始的低場)(以金剛烷29.5ppm為標(biāo)準(zhǔn))
本發(fā)明的L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、D，L-酒石酸鹽和內(nèi)消旋-酒石酸鹽(此處稱“活性鹽”)的給藥方式包括口服、經(jīng)皮(例如應(yīng)用貼劑)、經(jīng)鼻、舌下、直腸、胃腸外或局部給藥。優(yōu)選經(jīng)皮給藥和口服給藥。最理想地，這些鹽的給藥劑量為約0.01-約1500mg/天、優(yōu)選約0.1-約300mg/天，分一次或多次給藥，雖然必要時可以變化，其取決于所治療的患者體重和健康狀況以及所選擇的給藥途徑。然而，最希望應(yīng)用約0.001-約10mg/kg體重/天的劑量。然而，劑量也可以變化，其取決于所治療的患者體重和健康狀況、各自對藥物的反應(yīng)、所選擇的藥物制劑類型、給藥持續(xù)時間和給藥間隔。在某些情況下，應(yīng)用低于上述范圍下限的劑量可能高于足夠量，而在另一些情況下，可以應(yīng)用更大的劑量而不產(chǎn)生任何有害副作用，條件是在全天給藥過程中，首先把這些較大劑量分成若干小劑量。
這些活性鹽可以單獨(dú)給藥，也可以與可藥用載體或稀釋劑按照前述任意的數(shù)種途徑給藥。更具體地說，可按照多種不同劑型給藥這些活性鹽，例如，這些活性鹽可以與各種可藥用惰性載體制備成片劑、膠囊、經(jīng)皮貼劑、錠劑(lozenges)、錠劑(troches)、硬糖果、粉末、噴霧劑、乳膏、油膏(salves)、栓劑、凝膠(jellies)、凝膠(gels)、糊劑、洗劑、軟膏、水懸浮液、注射用溶液、酏劑和糖漿劑等。這些載體包括固態(tài)稀釋劑或填充劑、無菌水基質(zhì)和各種非毒性有機(jī)溶劑。另外，還可以把口服藥物組合物進(jìn)行合適地加甜和/或矯味。通常來說，活性化合物在所述劑型中的含量在約5.0％-約70％重量濃度水平。
對于口服來說，可以應(yīng)用含有各種賦形劑、各種崩解劑和制粒粘合劑的片劑，其中所述賦形劑的例子為微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸；崩解劑的例子為淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽；制粒粘合劑的例子為聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，制片時也可以應(yīng)用潤滑劑例如(硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉)。在明膠膠囊中還可以應(yīng)用類似類型的固體組合物作為填充劑；在這方面優(yōu)選的材料包括蔗糖或乳糖(milk sugar)以及高分子聚乙二醇。當(dāng)水懸浮液和/或酏劑用于口服時，活性成分還可以結(jié)合各種甜味劑或矯味劑和著色物質(zhì)，如果需要，還可以結(jié)合乳化劑和/或懸浮劑、和稀釋劑例如水、乙醇、聚乙二醇、甘油和它們的各種組合。
對于胃腸外給藥，可以應(yīng)用活性鹽在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。所述水溶液應(yīng)該合適地進(jìn)行緩沖(優(yōu)選pH大于8)，如果需要，首先把液體稀釋劑變成等滲狀態(tài)。這些水溶液還適合靜脈注射。所述油溶液適合關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射給藥。所有這些無菌條件下的溶液的制備容易通過所屬技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)完成。
也可以把這些活性鹽以局部方式給藥，其可以通過乳膏、貼劑、凝膠(jellies)、凝膠(gels)、糊劑(pastes)和軟膏等劑型以標(biāo)準(zhǔn)藥物規(guī)范完成。
實施例下列實施例舉例說明本發(fā)明的方法和化合物。然而，應(yīng)該理解本發(fā)明不限于這些具體實施例。
實施例15，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽(B型無水多晶型物)
往無微粒容器中添加L-酒石酸(780克，1.1當(dāng)量)和甲醇(7.5L)。攪拌該容器中的內(nèi)容物，直至形成溶液且沒有微粒過濾(until solution and speck freefiltered)至結(jié)晶容器中。把5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游離堿(992克)和甲醇(7.5L)溶解于該容器中，所得混合物的溫度維持在20-25℃。用約45分鐘把該5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游離堿溶液經(jīng)漏斗添加到L-酒石酸溶液中，使該溶液不含微粒和纖維。將該產(chǎn)物在20-25℃攪拌過夜，過濾分離。在35-45℃真空干燥產(chǎn)物得到B型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽(分子量361.36)1618.4g(95.4％)。熔點210.5℃；通過粉末X-光衍射證實為B型晶體。
實施例25，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽(A型無水多晶型物)往反應(yīng)器中添加5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游離堿(2g；0.0095mole，1.0當(dāng)量)和甲醇(60mL，30mL/g)。在20-25℃下攪拌該混合物直至完全溶解。把含有L-酒石酸(1.55g，0.0103mole，1.1當(dāng)量)的甲醇(60mL，30mL/g)溶液的另一個反應(yīng)器在甲醇中加熱回流(例如60-66℃)。以20分鐘的時間在甲醇回流溫度把該游離堿溶液加至L-酒石酸溶液中。把得到的漿狀液冷卻至20-25℃1小時。攪拌反應(yīng)混合物約2小時，然后過濾分離產(chǎn)物。固態(tài)產(chǎn)物用甲醇(10mL)洗滌，在30-35℃真空干燥，得到3.3g(97％)A型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游離堿的L-酒石酸鹽。通過PXRD與標(biāo)準(zhǔn)樣品相比確定為A型晶體。
實施例3C型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽(C型)
從A型或B型多晶型物制備C型CP-526，555-18把B型L-酒石酸鹽(～5g)溶解于水(10至15ml)中，加入乙腈(200-300ml)，形成C型白色沉淀。攪拌得到的漿狀物10分鐘，過濾。把濾餅空氣干燥。用NIR光譜、DSC和PXRD分析確定產(chǎn)物?？梢詰?yīng)用A型進(jìn)行此方法得到C型產(chǎn)物。
實施例4A型5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸鹽(A型)從C型多晶型物制備A型把C型L-酒石酸鹽(～2g)添加到200-300mL熱乙醇(～75℃)中，攪拌30分鐘。熱過濾樣品，然后在45℃真空箱中干燥(housevacuum)。通過NIR光譜、DSC和PXRD分析測定該物質(zhì)為A型多晶型物。
權(quán)利要求
1.5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的酒石酸鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其為L-酒石酸鹽，并且為無水L-酒石酸鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物，其主要特征在于用銅輻射測定以2θ表達(dá)的粉末X-光衍射圖至少有一個選自6.1、16.8和21.9的峰。
4.權(quán)利要求2的化合物，其主要特征在于用銅輻射測定以2θ和d-間距表達(dá)的粉末X-光衍射圖具有下列主要峰
5.權(quán)利要求3的化合物，其主要特征在于固態(tài)13C NMR譜在178.4、145.1和122.9ppm處有共振峰。
6.權(quán)利要求2的化合物，其主要特征在于用銅輻射測定以2θ表達(dá)的粉末X-光衍射圖至少有一個選自5.9和21.8的峰。
7.權(quán)利要求2的化合物，其主要特征在于用銅輻射測定以2θ和d-間距表達(dá)的粉末X-光衍射圖具有下列主要峰
8.權(quán)利要求6的化合物，其主要特征在于固態(tài)13C NMR譜在179.2、178.0、144.4，124.8和122.5ppm處有主要共振峰。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為L-酒石酸鹽和水合物。
10.權(quán)利要求9的化合物，其主要特征在于用銅輻射測定以2θ表達(dá)的粉末X-光衍射圖至少有一個選自11.8、16.5、23.1和26.5的峰。
11.權(quán)利要求9的化合物，其主要特征在于用銅輻射測定以2θ和d-間距表達(dá)的粉末X-光衍射圖具有下列主要峰
12.權(quán)利要求10的化合物，其主要特征在于固態(tài)13C NMR譜在179.0、176.1、147.5和144.5ppm處有主要共振峰。
13.藥物組合物，其含有可藥用載體和權(quán)利要求1、2、3、6、9和10任意一項的化合物。
14.權(quán)利要求1、2、3、6、9和10任意一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療下列疾病炎性腸疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，壞疽性膿皮病，克羅恩氏病，過敏性腸綜合癥，痙攣性張力障礙，慢性疼痛，急性疼痛，腹瀉，囊炎，血管收縮，焦慮，恐慌癥，抑郁癥，雙相性精神障礙，孤獨(dú)癥，睡眠障礙，時差反應(yīng)，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，認(rèn)知機(jī)能障礙，起因于酒精、巴比妥類藥物、維生素缺乏、消遣性藥物、鉛、砷或汞的藥物/毒素-誘發(fā)認(rèn)知損傷；起因于阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、血管性癡呆、帕金森氏病、多發(fā)性硬化癥、AIDS、(大)腦炎、創(chuàng)傷、腎性腦病和肝性腦病、甲狀腺機(jī)能減退、皮克氏病、科爾薩科夫氏綜合癥、frontal癡呆或皮層下癡呆的疾病誘發(fā)的認(rèn)知損傷，高血壓，食欲過盛，厭食癥，肥胖癥，心律失常，胃酸分泌過多，潰瘍，嗜鉻細(xì)胞瘤，進(jìn)行性核上麻痹，對尼古丁、煙草產(chǎn)品、酒精、苯并二氮類、巴比妥類、類阿片或可卡因的化學(xué)品依賴和成癮，頭痛，偏頭痛，中風(fēng)，外傷性腦損傷(TBI)，強(qiáng)迫觀念與行為性疾病(OCD)，精神病，亨廷頓氏舞蹈病，遲發(fā)性運(yùn)動障礙，運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)，誦讀困難，精神分裂癥，多發(fā)性硬化性癡呆，年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退，癲癇癥，包括小發(fā)作缺乏癲癇癥，注意力缺陷機(jī)能亢進(jìn)障礙(ADHD)和圖雷特氏綜合癥。
15.權(quán)利要求1、2、3、6、9和10任意一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療尼古丁依賴、成癮和脫癮。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)5，8，14－三氮雜四環(huán)[10.3.1.0
文檔編號C07D471/08GK1509174SQ02809912
公開日2004年6月30日 申請日期2002年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月14日
發(fā)明者戴維·E·博格爾, 戴維 E 博格爾, R 羅斯, 彼得·R·羅斯, R 威廉斯, 格倫·R·威廉斯 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司