專利名稱：制備貝前列素及其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式(I)貝前列素(beraprost)及其鹽的合成，和該合成中所用的通式(IV)、(V)和(VI)新中間體，其中R1代表甲基或乙基，R2代表包含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
式(I)貝前列素的鹽尤其是鈉鹽，是可經(jīng)口施用的前列腺環(huán)素衍生物，它可用于有效地治療慢性周圍血管疾病、動脈血栓形成和肺動脈高壓。市售藥物組合物中所用的式(I)及其鹽活性藥物組分是包含4種立體異構(gòu)體的外消旋化合物。式(I)化合物及其鹽的合成參見歐洲專利申請084856A、公開的日本專利申請59-134787A和Tetrahedron，55，2449-2474頁(1999)的描述，合成示意圖如路線1所示。在路線1中，TBDMS代表叔丁基-二甲基甲硅烷基，Ac代表乙?；?，W-H-E反應(yīng)代表Wittig-Horner-Emmon氏反應(yīng)。由路線1和現(xiàn)有技術(shù)可知，現(xiàn)有技術(shù)水平下的合成路線較長并且收率中等。
本發(fā)明的目的是提供簡短且收率較高的合成方法。我們出人意料地發(fā)現(xiàn)，采用特別選定的單一保護(hù)基團(tuán)(其使得同時進(jìn)行選擇性氧化成為可能)，可避免使用酸敏感保護(hù)基團(tuán)保護(hù)伯醇羥基和采用堿敏感保護(hù)基團(tuán)保護(hù)仲羥基，同時無需隨后從伯羥基上除去保護(hù)基團(tuán)。在15位上氧代基團(tuán)的還原反應(yīng)之前除去上述保護(hù)基團(tuán)以及仔細(xì)選擇還原劑可提高還原反應(yīng)的立體選擇性和整個合成的收率。
本發(fā)明通式(VII)化合物-其中R2代表包含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基與通式(VIII)化合物反應(yīng)-其中R1代表甲基或乙基，X代表氯或溴或碘原子，CF3SO2-O-基團(tuán)，疊氮基-，氰基-，或基團(tuán)
或下述文獻(xiàn)中描述的其它基團(tuán)甲硅烷基化劑(Fluka Chemie AG，第二版，Dr.Gert.Van Look編輯(1995)ISBN 3-905617-08-0)，所得通式化合物(VI)，其中R1和R2的定義如上，氧化成通式(V)的醛，其中R1和R2的定義如上，得到的上述醛分離或不經(jīng)分離與通式(IX)的膦酸鹽反應(yīng)，其中R3代表包含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所得通式(IV)化合物，其中R1和R2的定義如上，脫去11位的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)，并且所得通式(III)化合物被還原，其中R2的定義如上，所得通式(II)化合物被水解，其中R2的定義如上，和分離式(I)的酸并與堿反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成其鹽，然后分離所得的鹽，或者所得式(I)的酸不經(jīng)分離而轉(zhuǎn)化為其鹽，然后對所得的鹽進(jìn)行分離。
在上述方法中，通式(VII)化合物與適于引入三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基的通式(VIII)化合物反應(yīng)，其中R1代表甲基或乙基，X代表氯、溴、碘原子，CF3-SO2-O-，疊氮基-，氰基-，或基團(tuán) 或下述文獻(xiàn)中描述的其它基團(tuán)甲硅烷基化劑(Fluka Chemie AG，第二版，Dr.Gert.Van Look編輯(1995)ISBN 3-905617-08-0)，優(yōu)選三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基鹵化物，尤其是上述物質(zhì)的氯化物或特定衍生物。最有利地，所得通式(VI)的二甲硅烷化二醇被二甲亞砜、草酰氯和三乙胺的混合物氧化醛通式(V)。
在Wittig-Horner-Emmon反應(yīng)條件下，通式(V)的醛與通式(IX)的膦酸鹽反應(yīng)(Chem.Rev.89，863-927頁(1989)，得到通式(IV)化合物。
于酸性介質(zhì)中，脫去通式(IV)化合物中仲羥基-基團(tuán)的三乙基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)后，得到烯酮型(enon)通式(III)化合物。
優(yōu)選采用二異丁基鋁-2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚鹽進(jìn)行通式(III)化合物的立體選擇性還原反應(yīng)，得到式(II)化合物，然后在堿性介質(zhì)中水解產(chǎn)生式(1)貝前列素。與堿反應(yīng)，可制得式(I)化合物的鹽?？稍趯?jīng)分離或未經(jīng)分離的式(I)貝前列素進(jìn)行分離之后，進(jìn)行鹽形成反應(yīng)。
對于制備貝前列素的鈉鹽而言，最優(yōu)選采用氫氧化鈉作為堿。
可以按照例如Tetrahedron55，2449-2474頁(1999)中的描述，制備本發(fā)明方法所用的通式(VII)化合物和通式(IX)的膦酸鹽。通式(VIII)化合物為市售化合物。
附

圖1、2、3、4、5、6、7、8和9表示通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)。
以下實施例旨在進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，對本發(fā)明范疇沒有限定。
實施例1通式(VI)化合物-其中R1代表乙基和R2代表甲基1.84g(6mmol)通式(VII)的二醇，其中R2代表甲基，溶于10ml吡啶中。攪拌溶液，加入2.35ml(14mmol)氯化三乙基甲硅烷。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入50ml水和20ml己烷的混合物中。水相用己烷(2×10ml)萃取，合并的己烷溶液用1M NaHSO4水溶液30ml、30ml水、1M NaHCO3溶液30ml、2×30ml水洗滌，接著用飽和NaCl溶液洗滌。己烷溶液經(jīng)Na2SO4干燥1小時，然后蒸發(fā)。得到無色油狀的上述標(biāo)題化合物。
收率3.08g(96％).
TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯3∶1)＝0.60，(TLC＝薄層色譜)TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯10∶1)＝0.32.
1H NMR(400MHz，C6D6)，δH(ppm)0.54q，0.63q[12H；J＝7.9Hz；Si(CH2CH3)3]；0.95t，1.02t[18H；J＝7.9Hz；Si(CH2CH3)3]；2.05m，2.06m[3H；10-H，3-H2]；2.16m，2.22m，2.25m[4H；12-H，2-H2，10-H]；2.70m[2H；4-H2]；3.32s[3H；OCH3]；3.51dd[1H；J＝8.8，7.0Hz；8-H]；3.63m[2H；13-H2]；4.01td[1H；J＝7.4，5.8Hz；11-H]；4.85ddd[1H；J＝9.1，7.2，5.4Hz；9-H]；6.85t[1H；J＝7.3Hz；2’-H]；6.93d[1H；J＝7.3Hz；1’-H]；7.19d[1H；J＝7.3Hz；3’-H]；13C NMR(100MHz，C6D6)，δC(ppm)5.5，5.9[Si(CH2CH3)3]；7.7，7.8Si(CH2CH3)3]；26.1[C-3]；30.5[C-4]；34.3[C-2]；43.6[C-10]；47.9[C-8]；51.5[OCH3]；59.0[C-12]；63.0[C-13]；73.6[C-11]；85.9[C-9]；121.4[C-2’]；123.3[C-3’]；124.3[C-5]；129.6[C-1’]；132.0[C-7]；158.8[C-6]；173.9[C-1]。
實施例2通式(V)化合物-其中R1代表乙基、R2代表甲基0.27ml(3mmol)草酰氯溶于3ml二氯甲烷，所得混合物冷卻至-60℃。于-60℃，向該溶液中滴加溶于3ml二氯甲烷中的0.44ml(6.2mmol)二甲亞砜。
攪拌5分鐘后，將溶于2ml二氯甲烷中的1.07g(2mmol)實施例1制得的通式(VI)化合物加至混合物中?；旌衔锛訙刂?35℃，并于該溫度攪拌30分鐘。
反應(yīng)混合物冷卻至-60℃，并加入1.42ml(10mmol)三乙胺?；旌衔镉谑覝財嚢?5分鐘，并加入10ml水和10MNaHSO4水溶液7ml。水相用5ml二氯甲烷萃取2次。合并的有機相用1M NaHCO3水溶液10ml、10ml水和10ml飽和NaCl溶液洗滌。有機相經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)，得到黃色油狀的上述標(biāo)題化合物，經(jīng)純化或不經(jīng)純化即可用于下一步反應(yīng)。
收率0.83g(99％)TLC-Rf(己烷-二異丙醚1∶1)＝0.44，TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯3∶1)＝0.521H NMR(400MHz，C6D6)，δH(ppm)0.41q[6H；J＝8.0Hz；Si(CH2CH3)3]；0.84t[9H；J＝8.0Hz；Si(CH2CH3)3]；1.94m，2.02m[3H；10-H，3-H2]；2.17m，2.20t[3H；J＝7.4Hz；10H，2-H2]；2.64m[2H；4-H2]；2.73t[1H；J＝6.0Hz；12-H]；3.32s[3H；OCH3]；3.73dd[1H；J＝8.7，6.4Hz；8-H]；4.04q[1H；J＝6.0Hz；11-H]；4.69m[1H；9-H]；6.75t[1H；J＝7.4Hz；2’-H]；6.88d，6.91d[2H；J＝7.4Hz；1’-H，3’-H]；9.46d[1H；J≈1Hz；13-H]；13C NMR(100MHz，C6D6)，δC(ppm)5.6[Si(CH2CH3)3]；7.5Si(CH2CH3)3]；26.0[C-3]；30.4[C-4]；34.2[C-2]；43.7[C-10]；45.9[C-8]；51.6[OCH3]；68.8[C-12]；73.9[C-11]；85.7[C-9]；121.6[C-2’]；123.2[C-3’]；124.3[C-5]；129.9[C-1’]；130.4[C-7]；158.7[C6]；173.9[C-1]；200.6[C-13]。
實施例3通式(IV)化合物-其中R1代表乙基、R2代表甲基于15℃、氮氣氛下，將92mg氫化鈉(60％)(2.3mmol)的油性分散體懸浮于2ml甲苯中，向該混合物中加入溶于1ml甲苯的0.51ml(2.2mmol)通式(IX)膦酸鹽-其中R3代表甲基。混合物于15℃攪拌20分鐘，然后于-10℃，向0.83g(2mmol)實施例2制得的通式(V)的醛粗品(溶于2ml甲苯)中，滴加包含膦酸鈉鹽的溶液。攪拌2小時后，將10ml水和1M NaHSO4水溶液2 ml加至反應(yīng)混合物中并攪拌2分鐘。水相用5ml甲苯萃取2次，合并的甲苯溶液用10ml水、1M NaHCO3水溶液10ml、10ml水和10ml飽和NaCl溶液萃取。溶液經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)，得到黃色油狀的上述標(biāo)題化合物，其經(jīng)純化或不經(jīng)純化即可用于下一步反應(yīng)。
收率1.2g(＞99％)TLC-Rf(己烷-二異丙醚1∶1)＝0.49TLC-Rf(己烷-乙酸乙酯3∶1)＝0.541H NMR(400MHz，C6D6)，δH(ppm)0.47q，0.48q[6H；J＝7.8Hz；Si(CH2CH3)3]；0.90t，0.91t[9H；J＝7.8Hz；Si(CH2CH3)3]；1.1 6d[3H；J＝6.9Hz；21-H3]；1.54m[3H；20-H3]；2.02m[2H，3-H2]；2.21t[J＝7.5Hz；2-H2]；2.67m[2H；4-H2]；3.04m[1H；8-H]；3.32s[3H；OCH3]；3.59m[1H；11-H]；4.67m[1H；9-H]；6.08dd[1H；J＝15.3，2.3Hz；14-H]；6.78m[2H；13-H，2’-H]；6.91m[2H；1’-H，3’-H]13C NMR(100MHz，C6D6)，δC(ppm)4.0[C-20]；5.7[Si(CH2CH3)3]；7.6Si(CH2CH3)3]；17.0[C-21]；23.2，23.3[C-17]；26.0[C-3]；30.4[C-4]；34.2[C-2]；43.7[C-10]；45.2，45.3[C-16]；50.3[C-8]；51.6[OCH3]；59.6[C-12]；77.1[C-11]；77.8，77.9，78.0[C-18，C-19]；84.9[C-9]；121.6[C-2’]；122.8[C-3’]；124.5[C-5]；130.1[C-1’]；130.4[C-7]；130.7[C14]；146.8，146.9[C-13]；158.6[C-6]；173.8[C-1]；200.5[C-15]。
實施例4通式(III)化合物-其中R2代表甲基將1.2g(2mmol)實施例3制得的通式(IV)的甲硅烷基-烯酮粗品溶于20ml甲醇中，向其中加入0.15ml(1.8mmol)濃鹽酸。混合物于25℃攪拌5分鐘，向其中加入0.16g(1.9mmol)固體NaHCO3。該混合物于25℃攪拌10分鐘，然后真空蒸發(fā)。將殘渣溶于甲苯中，濾出無機鹽并蒸發(fā)濾液。所得粗品用經(jīng)柱色譜純化，得到灰黃色油狀的上述標(biāo)題化合物。
收率0.46g(56％)TLC-Rf(二異丙醚-乙酸乙酯-乙酸50∶50∶1.5)＝0.50.
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δH(ppm)1.21d[1H，J＝7.0Hz；21-H3]；1.77t[3H；J＝2.0Hz；20-H3]；1.94m[2H；3-H2]；2.08ddd[1H，J＝13.6，8.4，5.0Hz；10-Hb]；2.27m[1H，17Hb]；2.33t[2H，J＝7.5，Hz；2-H2]；2.46m[1H，17-Ha]；2.62m[2H，4-H2]；2.68m[2H，10-Ha，12-H]；2.90sx[1H，J＝7.0Hz；16-H]；3.58t[1H，J＝8.5；8-H]；3.65s[3H；OCH3]；4.11m[1H；11-H]；5.16ddd[1H；J＝8.5，7.2，5.0Hz；9-H]；6.34d[1H，J＝15.6；14-H]；6.78m[1H；2’-H]；6.89dd[1H；J＝15.6，8.8Hz；13-H]；6.94m，[2H；1’-H，3’-H]；13C NMR(100MHz，CDCl3)，δC(ppm)3.5[C-20]；16.4[C-21]；22.3[C-17]；24.7[C-2]；29.1[C-4]；33.4[C-3]；41.8[C-10]；44.1[C-16]；50.3[C-8]；51.5[OCH3]；58.6[C-12]；76.4[C-11]；76.6，77.2[C-18，C-19]；84.6[C-9]；120.7[C-2’]；12 1.9[C-3’]；123.5[C-5]；129.1，129.2[C-14，C-1’]；129.7[C-7]；146.0[C-13]；157.2[C-6]；174.1[C-1]；201.7[C-15]。
實施例5通式(II)化合物-其中R2代表甲基氮氣氛下，將5.14g(22mmol)2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚溶于50ml蒸餾的甲苯中。將溶于8ml蒸餾的甲苯中的1.55g(11mmol)二異丁基-氫化鋁滴至上述溶液中。反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時，然后冷卻至-78℃。于-78℃，向該二異丁基鋁-2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚試劑中，緩慢滴加溶于4ml蒸餾的甲苯中的0.45g(1.1mmol)實施例4制得的通式(III)化合物。反應(yīng)混合物于50℃攪拌過夜，然后用2M鹽酸水溶液27ml淬滅反應(yīng)。攪拌30分鐘后，進(jìn)行相分離，水相用15ml甲苯洗滌2次，合并的有機相用20ml飽和NaCl溶液、1MNaHCO3水溶液15ml和2×20ml飽和NaCl溶液洗滌。有機相經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。采用色譜法，從殘渣中純化出無色油狀的上述標(biāo)題化合物。
收率0.25g(55％)TLC-Rf(二異丙基醚∶乙酸乙酯∶乙酸50∶50∶1.5)＝0.24TLC-Rf(甲苯∶二噁烷∶乙酸20∶10∶1)＝0.501H NMR(400MHz，CDCl3)，δH(ppm)1.02t[3H；J＝6.8Hz；21-H3]；1.79m[1H；16-H]；1.80t，1.8t[3H；J＝2.6Hz 20-H3]；1.88-2.18m[6H；3-H2，10-Hb，17-Hb，OH]；2.25m[1H；17-Ha]；2.33m[1H；2-H2]；2.48m[1H；12-H]；2.61m，[2H；4-H2]；2.66m[1H；10-Ha]；3.46t，3.47t[1H；J＝8.2Hz，8-H]；3.66s[3H；OCH3]；3.95m[1H；11-H]；4.07t，4.21dd[1H；J＝7.0，J＝5.8，4.9；15-H]；5.12m[1H；9-H]；5.63dd[1H；J＝15.5，J＝5.8，7.0；14-H]；5.70dd，5.71dd[1H；J＝15.5，8.4，J＝15.5，8.0；13-H]；6.77m[1H；2’-H]；6.97m[2H；1’-H，3’-H]。
實施例6式(I)貝前列素將0.246g(0.6mmol)實施例5制得的通式(II)化合物溶于1ml甲醇中，向其中緩慢滴加1M氫氧化鈉水溶液1ml。攪拌1小時后，從反應(yīng)混合物中真空蒸餾掉甲醇。水性殘渣用10ml水稀釋，用甲基-叔丁基-醚萃取，合并的有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥和蒸發(fā)。蒸發(fā)后的殘渣用乙酸乙酯-己烷混合物結(jié)晶，得到無色結(jié)晶狀的純的上述標(biāo)題化合物。
收率0.21g(87％)TLC-Rf(甲苯-二噁烷-乙酸20∶10∶1)＝0.41熔點98-112℃.
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δH(ppm)1.00d，1.03d[3H；J＝6.8Hz；21-H3]；1.79m[1H；16-H]；1.80t，1.81t[3H，J＝2.5，2.4Hz；20-H3]；2.3-1.9m[5H，3-H2，10Hb，17-H2]；2.34t[1H；J＝7.4Hz；2-H2]；2.43m[1H；12-H]；2.64m[3H；10-Ha，4-H2]；3.43t，3.44t[1H，J＝8.7，8.5Hz；8-H]；3.92m[1H；11-H]；4.07t，4.1 7t[1H，J＝7.3，5.6Hz；15-H]；4.3b[2H；OH]；5.09m[1H，9-H]；5.58dd，5.61dd[1H；J＝15.3，6，5Hz；14-H]；5.67dd，5.68dd[1H；J＝15.3，8.0Hz；13-H]；6.77m[1H；2’-H]；6.95m[2H；1’-H，3’-H]；13C NMR(100MHz，CDCl3)，δC(ppm)3.5，3，6[C-20]；14.7，15.8[C-21]；22.3，22.6[C17]；24.6[C-2]；29.1[C-4]；33.1[C-3]；38.2，38.3[C-16]；41.2[C-10]；50.4[C-8]；58.8[C-12]；75.8，76.3，76.4[C-11，C-15]；77.2，77.4[C-18，C-19]；84.5，84.6[C-9]；120.6[C2’]；121.9[C-3’]；123.2[C-5]；129.0[C-1’]；129.7[C-7]；132.3，133.0，133.8，134.0[C-13，C-14]；157.2[C-6]；178.3[C-1]。
實施例7貝前列素鈉鹽(式(I)化合物的鈉鹽)0.199g貝前列素溶于2ml甲醇中，向其中加入1M氫氧化鈉水溶液0.5ml，混合后真空蒸發(fā)溶劑，得到無色結(jié)晶狀上述標(biāo)題。
收率0.21g(100％)熔點＞205℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δH(ppm)0.90d，0.92d[3H；J＝6.7Hz；21-H3]；1.75-1.55m[7H；10Hb，16-H，3-H2，20-H3]；1.89t[2H，J＝7.6Hz；2-H2]；1.94m[1H；17-Hb]；2.16q[1H，J＝8.5Hz；12-H]；2.25m[1H；17-Ha]；2.44t[2H；J＝7.5Hz；4-H2]；2.50o[1H；10-Ha]；3.39t[1H，J＝8.5Hz；8-H]；3.72td[1H；J＝8.5，6.1Hz；11-H]；3.84t，3.96t[1H，J＝6.5，6.0Hz；15-H]；4.85b[2H，OH]；5.01dt[1H，J＝8.5，6.6Hz；9-H]；5.46dd，5.47dd[1H；J＝15.4，6.5Hz，J＝15.4，6.0Hz；14-H]；5.65dd，5.66dd[1H；J＝15.4，8.5Hz；13-H]；6.7 1m[1H；2’-H]；6.92m[2H；1’-H，3’-H]。
在上述薄層色譜(TLC)操作中，采用板式MERCK Kieselgel 60 F254，薄層厚度為0.2mm，板長度為5cm。
路線權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物及其鹽、尤其是鈉鹽的方法，其特征在于通式(VII)化合物，其中R2代表包含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，與通式化合物(VIII)反應(yīng)，其中R1代表甲基或乙基，X代表氯或溴或碘原子，CF3SO2-O-基團(tuán)，疊氮基-，氰基-，或基團(tuán) 或下述文獻(xiàn)中描述的其它基團(tuán)甲硅烷基化劑，F(xiàn)luka Chemie AG，第二版，Dr.Gert.Van Look編輯(1995)ISBN 3-905617-08-0，所得通式化合物(VI)，其中R1和R2的定義如上，被氧化成通式(V)的醛，其中R1和R2的定義如上，所得的經(jīng)分離或不經(jīng)分離的上述醛與通式(IX)的膦酸鹽反應(yīng)，其中R3代表包含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所得通式(IV)化合物通過脫去11位的保護(hù)基團(tuán)而進(jìn)行脫保護(hù)，其中R1和R2的定義如上，并且如此獲得的通式(III)化合物被還原，其中R2的定義如上，所得通式(II)化合物被水解，其中R2的定義如上，并且分離式(I)的酸并與堿反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成其鹽，然后分離所得的鹽，或者所得式(I)的酸不經(jīng)分離而轉(zhuǎn)化為其鹽，然后對所得的鹽進(jìn)行分離。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在采用通式(VIII)化合物-其中R1代表乙基，X代表氯、溴或碘原子，氰基-，疊氮基-，CF3-SO2-O-，或基團(tuán)
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于通過采用二甲亞砜、草酰氯和三乙胺的混合物將通式(VI)化合物氧化成通式(V)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于通式(V)的醛與通式(IX)的膦酸鹽在Wittig-Horner-Emmon反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在酸性介質(zhì)中脫去通式(IV)化合物中11位羥基的保護(hù)基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于采用二異丁基鋁-2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚鹽對通式(III)化合物進(jìn)行還原。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在堿性介質(zhì)中水解通式(II)化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于式(I)的酸轉(zhuǎn)化成其鈉鹽，并對所得鹽進(jìn)行分離。
9.通式(VI)化合物，其中R1和R2的定義如權(quán)利要求1。
10.通式(VI)化合物，其中R1代表乙基和R2代表甲基。
11.通式(V)化合物，其中R1和R2的定義如權(quán)利要求1。
12.通式(V)化合物，其中R1代表乙基和R2代表甲基。
13.通式(IV)化合物，其中R1和R2的定義如權(quán)利要求1。
14.通式(IV)化合物，其中R1代表乙基和R2代表甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及采用新中間體制備式(I)貝前列素(beraprost)的方法。
文檔編號C07F7/18GK1537107SQ02815021
公開日2004年10月13日 申請日期2002年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月30日
發(fā)明者T·紹博, J·伯迪, G·道爾米迪, Z·鮑洛吉尼卡爾多什, Z·塞韋林尼爾, T 紹博, ち幟岫, 寮 崢ǘ 嗍, 椎 申請人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司