專利名稱：西酞普蘭的制備方法
技術領域：
本發(fā)明提供了制備高產(chǎn)率且符合藥物應用所要求的質(zhì)量標準的西酞普蘭或其鹽的方法。
背景技術：
西酞普蘭是在美國和歐洲均廣泛使用的抗抑郁藥。其作用模式和活性在很多出版物中述及?；钚猿煞质荋Br鹽或草酸鹽，優(yōu)選HBr鹽。西酞普蘭具有以下結構 一些制備西酞普蘭的方法已在文獻中述及(參見Drugs of Future，25(6)620，(2000))。西酞普蘭首次公開于德國專利2657271中，其是現(xiàn)已到期的美國專利4136193的德文同族專利。在這篇專利中，5-溴苯并[c]呋喃酮(phthalide)(5-BP)經(jīng)五步反應系列被轉(zhuǎn)化為西酞普蘭。這條制備西酞普蘭的路線可用

圖1描述，它構成了一些專利和專利申請的基礎。
重復美國專利4136193所述方法制備符合藥物應用所要求質(zhì)量標準的西酞普蘭的嘗試是不成功的。據(jù)稱藥用質(zhì)量的西酞普蘭的質(zhì)量標準極其嚴格，要求物質(zhì)的純度超過99.7％。近來，Lundbeck在WO01/45483 A2(見第2頁，26行)中描述了按照德國專利2657013、美國專利4136193及PCT國際公開WO00/11926和WO00/13648所述方法制備所需純度的西酞普蘭中存在的困難。
以下是美國專利4136193所述方法的詳細描述。據(jù)稱美國專利4136193所述的實驗方法用于4-氯苯基類似物，但其中也指出該方法也適用于4-氟苯基衍生物。如圖1所示，美國專利4136193所述的方法包括自5-溴苯并[c]呋喃酮到西酞普蘭的五步轉(zhuǎn)化。
在第一步中，使式I化合物(“5-BP”)與對氟苯基鹵化鎂反應；在第二步中，分離式II的中間體并使之與N，N-二甲基氨基丙基鹵化鎂反應，得到式III的二醇(溴代二醇，“Br-Diol”)。格氏反應在常規(guī)溶劑如乙醚和THF中進行。遺憾的是該處理過程非常復雜且涉及過量使用可燃液體，即乙醚。處理過程包括以下步驟·用冰水使反應混合物中止反應；·加入飽和氯化銨水溶液；·用乙醚萃取混合物；·然后用20％的乙酸水溶液萃取醚相；·用10N的氫氧化鈉水溶液使酸相呈堿性；·用乙醚萃取水相(兩次)；·將合并的醚性萃取液用無水K2CO3干燥；·用活性炭處理醚萃取液；和·真空下蒸發(fā)溶劑，得到Br-Diol，為油狀物。
上述處理過程非常費力，不適合于大規(guī)模生產(chǎn)。再者，其涉及過量使用可燃溶劑如乙醚，且涉及多個單元操作，從而降低了生產(chǎn)率。另外，應注意到Br-Diol以游離胺的形式分離且為油狀物。Br-Diol的物理特征很重要。由于Br-Diol是油狀物，其不能以結晶固體的形式分離，因此其不能通過如結晶/重結晶的技術純化。經(jīng)結晶或類似技術對該油進行的純化沒有述及。據(jù)信這是美國專利4136193所述方法未能提供具有藥物應用所要求的質(zhì)量即純度的西酞普蘭的一個主要原因。此外，為了滿足西酞普蘭的嚴格標準，在這一步建立純度是至關重要的。
在第三步中，用60％磷酸水溶液使Br-Diol發(fā)生閉環(huán)反應。在典型的反應中，將5-溴苯并[c]呋喃酮與過量的(30當量)60％磷酸水溶液加熱3小時，然后用飽和氨水中和。而后，所得混合物用乙醚萃取，醚萃取液用無水碳酸鉀干燥。然后用活性炭處理醚萃取液并在減壓條件下除去溶劑，得到式IV的化合物(“5-Br”)。
如上所述，步驟三使用了大量過量的60％磷酸水溶液。這是非常麻煩的，因為反應結束時必須用氨水中和過量的磷酸。中和作用是劇烈放熱的過程，因此熱處理成為大規(guī)模生產(chǎn)該物質(zhì)時的主要問題。此外，使用如此大量過量的磷酸可增加大規(guī)模生產(chǎn)的成本，因為使用了過量的試劑、更長的周期及反應容量降低。另外，從安全的角度考慮，大規(guī)模生產(chǎn)有機化合物時不鼓勵使用可燃溶劑如乙醚。
在第四步中，使5-Br與氰化亞銅在DMF中反應，經(jīng)處理后得到西酞普蘭。美國專利4136193中所述方法的反應條件及處理過程如下·使5-Br與CuCN在DMF中于回流下反應4小時；·將反應混合物冷卻至55℃，并于乙二胺水溶液中中止反應；·分離油層，水層用苯萃??；·合并有機相，用10％氰化鈉水溶液洗滌；·將有機相層干燥，用活性炭處理并真空濃縮，得到油狀物；·將油狀物溶于醚中并用乙酸水溶液萃?。弧ひ宜釋佑?0N的氫氧化鈉水溶液堿化并用醚萃??；和·將醚性萃取液用K2CO3干燥、用活性炭處理并除去溶劑，得到西酞普蘭。
遺憾的是，步驟四存在若干問題。第一，4小時內(nèi)反應還未完全，事實上，4小時后的轉(zhuǎn)化率小于10％。除去未反應的5-Br很困難，且常規(guī)的純化技術如萃取、結晶等不起作用。當使反應繼續(xù)進行以獲得更高的轉(zhuǎn)化率時，可觀察到多種未知副產(chǎn)物的生成。簡而言之，美國專利4136193所述的方法不能提供質(zhì)量可接受的西酞普蘭。而且，處理過程非常費力，且涉及使用不合乎要求的溶劑如苯和乙醚。
在美國專利4136193所述方法的第五步和最后一步中，通過常規(guī)方法將西酞普蘭轉(zhuǎn)化為西酞普蘭·HBr或草酸鹽——方法中未述及該轉(zhuǎn)化過程。
美國專利4650884描述了另一條合成西酞普蘭的路線。該方法基于5-氰基苯并[c]呋喃酮(“5-CN”)。在該方法中，使5-CN與4-氟苯基鹵化鎂和N，N-二甲基氨基丙基鹵化鎂反應，得到相應的羥基中間體，然后用硫酸使之脫水，得到西酞普蘭。
盡管已描述了數(shù)種西酞普蘭的制備方法，但本領域仍然需要其它可以以高收率制備、符合藥物應用所要求的質(zhì)量標準且不具有現(xiàn)已到期的美國專利4136193所公開的現(xiàn)有技術方法的局限性。非常令人驚訝的是，本發(fā)明可滿足這些以及其它需要。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了制備西酞普蘭以及具體而言西酞普蘭·HBr的新方法。采用本發(fā)明的方法，可以容易地制備高收率的西酞普蘭·HBr、符合藥物應用所要求的質(zhì)量標準(即純度大于99.7％)且不具有現(xiàn)有技術方法的局限性。
以下詳細描述將使本發(fā)明的其它特點、目標和優(yōu)點及其優(yōu)選實施方案更為明顯。
附圖簡介圖1圖示了用于制備西酞普蘭的現(xiàn)有技術方法。該方法最早公開于現(xiàn)已到期的美國專利4136193。
圖2圖示了根據(jù)本發(fā)明的一個方面的方法，其可用于制備高收率且符合用于藥物應用所要求的質(zhì)量標準的西酞普蘭。
圖3圖示了待純化的進料組成的實例。
圖4圖示了萃取液即回收萃取液中所含有的產(chǎn)物不含任何可檢測量的5-Br。
圖5圖示了回收的殘余液。
發(fā)明詳述及優(yōu)選實施方案本發(fā)明提供了制備西酞普蘭以及具體而言西酞普蘭·HBr的方法。圖2圖示了本發(fā)明的制備西酞普蘭·HBr的示例方法。
如圖1所示，本發(fā)明提供了可以以結晶固體形式分離的式III化合物的鹽，以及新的簡化的制備這種鹽的方法。由于能夠分離式III化合物的鹽，因此可在此步通過除去雜質(zhì)而控制純度，否則所述雜質(zhì)將存在于整個過程中，從而不可能制備高質(zhì)量的西酞普蘭。
由此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有以下結構的式III化合物的結晶鹽 在一個優(yōu)選的實施方案中，結晶鹽是酸式鹽。適宜的酸式鹽包括但不限于HCl鹽、HBr鹽、H2SO4鹽、H3PO4鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽和檸檬酸鹽。在一個優(yōu)選的實施方案中，結晶鹽為具有以下結構的HCl鹽 另一方面，本發(fā)明提供了制備式III化合物的鹽的方法，該方法包括
(a)使具有以下結構的式I化合物， 與4-氟苯基溴化鎂接觸，生成具有以下結構的式II中間體； (b)使式II的中間體與二甲基氨基丙基氯化鎂在有機溶劑中接觸，形成反應混合物；和(c)用酸使反應混合物中止反應，生成包含式III化合物的鹽的產(chǎn)物混合物。
在上述方法的一個實施方案中，結晶鹽是酸式鹽。適宜的酸式鹽包括但不限于HCl鹽、HBr鹽、H2SO4鹽、H3PO4鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽和檸檬酸鹽。在一個優(yōu)選的實施方案中，結晶鹽為具有以下結構的HCl鹽 關于該具體的實施方案，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)隨著用于分離式III化合物的HCl鹽的分離和重結晶方法不同，可以得到不同的晶型。例如從THF/甲苯/HCl水溶液的混合物分離得到的式III化合物的粗制HCl鹽具有一種熔點，而由丁醇重結晶的式III化合物的粗制HCl鹽具有另外的熔點。
由此，在一個實施方案中，步驟(c)中所使用的酸選自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、富馬酸和檸檬酸。而且，在優(yōu)選的實施方案中，所述酸是HCl水溶液。
在一個實施方案中，步驟(b)中所使用的溶劑是有機溶劑。適宜的有機溶劑包括但不限于乙醚、叔丁基甲基醚、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯及其混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，步驟(b)中使用的有機溶劑是THF和甲苯的混合物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，上述方法還包括(d)從產(chǎn)物混合物中分離式III化合物的鹽。在一個實施方案中，步驟(d)包括(i)過濾產(chǎn)物混合物以得到式III化合物的鹽。在另一個實施方案中，步驟(d)還包括(ii)用水和甲苯洗滌式III化合物的鹽。在另一個實施方案中，步驟(d)還包括(iii)對式III化合物的鹽進行重結晶，所用溶劑選自1-丁醇、2-丁醇和水。在一個優(yōu)選的實施方案中，式III化合物的鹽用2-丁醇重結晶。
另一方面，本發(fā)明提供了制備具有以下結構的式IV化合物的方法， 該方法包括(a)使具有以下結構的式III化合物的鹽與約2至約10當量的磷酸接觸，形成反應混合物；
(b)向所述反應混合物中加入有機溶劑；和(c)用堿使所述反應混合物中止反應，生成包含所述式IV化合物的產(chǎn)物混合物。
關于該方法，專利文獻(例如美國專利4136193)教導了需要過量的60％(約30當量)的磷酸以使環(huán)閉合。然而現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)用明顯較少當量(例如約2至約10當量)的磷酸可實現(xiàn)環(huán)的閉合。這個發(fā)現(xiàn)可以使產(chǎn)物純度更高且還具有很多其它優(yōu)點。例如，與美國專利4136193所公開的制備西酞普蘭的方法相關的一個問題是用氨水中和過量的磷酸。如所預期，該反應放熱明顯且需要很長時間以中和反應混合物。長時間中和意味著周期更長，也就意味著較低的產(chǎn)率。由于使用了較少當量的磷酸且減少了中和過量磷酸所需的氨的量，所以總投料量高于正常投料量約20％。由此，本發(fā)明的方法可提供更純的產(chǎn)物，更適合于大規(guī)模生產(chǎn)且產(chǎn)率更高。
在一個實施方案中，式III化合物的鹽是HCl鹽。在另一個實施方案中，磷酸為約20％至約60％的磷酸。在一個優(yōu)選的實施方案中，式III化合物與約6至約9當量的20％磷酸接觸。在另一個優(yōu)選的實施方案中，式III化合物與約9當量的20％磷酸接觸。對于本領域技術人員而言，可使用其它酸代替磷酸是顯而易見的。適宜的酸包括但不限于HCl、HBr、硫酸、三氟乙酸和甲磺酸等。
在另一個實施方案中，步驟(b)中的有機溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷及其混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，步驟(b)中的有機溶劑是甲苯。
在另一個實施方案中，所述堿選自氫氧化銨、氫氧化鈉和氫氧化鉀。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述堿是氫氧化銨水溶液。
在一個優(yōu)選的實施方案中，上述方法還包括(c)從產(chǎn)物混合物中分離式IV化合物。在一個實施方案中，步驟(c)包括(i)分離有機相和水相；(ii)用甲苯對水相進行再萃??；(iii)合并各有機相以形成合并的有機相，并用水洗滌合并的有機相；和(iv)蒸餾洗過的有機相，得到式IV化合物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，上述方法在約80℃±10℃的溫度下進行。
另一方面，本發(fā)明提供了制備具有以下結構的式V化合物的方法 該方法包括(a)使具有以下結構的式IV化合物與氰化亞銅和氰化鈉的混合物接觸，形成反應混合物； (b)加熱反應混合物直至反應完成；和(c)使反應混合物中止反應，生成含有式V化合物的產(chǎn)物混合物。已發(fā)現(xiàn)對于實施該方法而言，氰化劑混合物的效果非常好。
在一個實施方案中，式IV化合物處于第一種有機溶劑中。適宜的第一種有機溶劑包括但不限于甲苯、苯、二甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷及其混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，第一種有機溶劑是甲苯。在另一個實施方案中，氰化亞銅與氰化鈉的混合物處于第二種有機溶劑中。適宜的第二種有機溶劑包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、喹啉、可力丁(collidine)、二甲苯、二甲基砜、六甲基磷酰胺和三氟甲基氯苯。在一個優(yōu)選的實施方案中，第二種有機溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。
對本領域技術人員而言，顯然可以改變氰化亞銅與氰化鈉的混合物中氰化亞酮與氰化鈉的比例。在一個優(yōu)選的實施方案中，氰化亞銅與氰化鈉的混合物中氰化亞酮與氰化鈉的比例為約2.5∶1.0至約1∶2.5。在一個優(yōu)選的實施方案中，氰化亞銅與氰化鈉的混合物中氰化亞酮與氰化鈉的比例為約0.50∶1.0至約2.5∶1。在另一個優(yōu)選的實施方案中，氰化亞銅與氰化鈉的混合物中氰化亞酮與氰化鈉的比例為約0.75∶1.0至約1.0∶1.0。對本領域技術人員而言，在上述本發(fā)明的方法中，顯然可以使用其它氰化試劑混合物(例如KCN:CuCN或金屬-CN:CuCN的復合物)。
在一個實施方案中，在步驟(b)之前將第一種有機溶劑自反應混合物中除去。在另一個實施方案中，選用氰化鈉水溶液和氰化鉀水溶液之一以使反應混合物中止反應。在一個優(yōu)選的實施方案中，用10％的氰化鈉水溶液使反應混合物中止反應。
在一個優(yōu)選的實施方案中，上述方法還包括(d)從產(chǎn)物混合物中分離式V化合物。在一個實施方案中，步驟(d)包括(i)向反應混合物中加入乙二胺和第一種有機溶劑并分離有機相和水相；(ii)用第一種有機溶劑對水相進行再萃??；(iii)合并各有機相以形成合并的有機相并用酸對合并的有機相進行反萃取，得到酸萃取液；(iv)用堿中和酸萃取液至pH約8.5至約11，形成中和的萃取液；(v)用第二種有機溶劑萃取中和的萃取液，得到第二種有機溶劑萃取液；(vi)用炭處理第二種有機溶劑萃取液并除去第二種有機溶劑，生成式V化合物。
在步驟(d)的優(yōu)選實施方案中，第一種和第二種有機溶劑獨立地選自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷及其混合物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，第一種和第二種有機溶劑均為甲苯。
在一個實施方案中，步驟(iii)中的酸選自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、三氟乙酸和乙酸。在一個優(yōu)選的實施方案中，步驟(iii)中的酸為20％的乙酸水溶液。在一個實施方案中，步驟(iv)中的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉。在一個優(yōu)選的實施方案中，步驟(iv)中的堿為氫氧化鈉。在一個實施方案中，步驟(iv)中的酸萃取液用堿中和至pH約9至約10。
另一方面，上述方法還包括使用具有固定相和流動相的模擬流動床(SMB)色譜法對式V化合物進行純化。已發(fā)現(xiàn)SMB色譜法驚人地適用于除去反應混合物中出現(xiàn)的非極性雜質(zhì)。在一個實施方案中，固定相為反相硅膠且流動相為有機溶劑/水的混合物。C18-衍生化的硅膠是適宜的反相硅膠的實例。通常，流動相的pH為約1.5至約4.0、更優(yōu)選約2.5。流動相的pH可通過例如加入0.1％至2％的三氟乙酸維持。在一個優(yōu)選的實施方案中，流動相中的有機溶劑為甲醇。在另一個優(yōu)選的實施方案中，流動相中的有機溶劑為乙醇，在另一個優(yōu)選的實施方案中，流動相中的有機溶劑為乙腈。
在另一個實施方案中，固定相為正相硅膠且流動相為有機溶劑混合物。在一個實施方案中，有機溶劑混合物為醇、烴及有機堿的混合物。適宜的醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。適宜的烴包括但不限于庚烷、正庚烷、己烷、異己烷、甲苯、環(huán)己烷、苯及其組合。適宜的有機堿包括但不限于三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺和二乙基異丙基胺。在一個優(yōu)選的實施方案中，有機堿在有機溶劑混合物中的含量為約0.05％至約5％，更優(yōu)選約0.1％至約0.5％且甚至更優(yōu)選約0.2％至約0.4％。在一個優(yōu)選的實施方案中，有機溶劑混合物為乙醇、庚烷和三乙胺的混合物。
在另一個實施方案中，固定相為手性相硅膠且流動相為有機溶劑混合物。適宜的手性相硅膠固定相包括但不限于CHIRALPAKADTM；CHIRALPAKASTM；CHIRALCELODTM；以及CHIRALCELOJTM，所有這些均可自Daicel、通過其分支機構“手性技術公司”(ChrialTechnologies Inc.)購得。在一個實施方案中，有機溶劑混合物是醇(可以用例如烴如正庚烷進行改性或者不改性)、烴和有機堿的混合物。適宜的醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。適宜的烴包括但不限于庚烷、正庚烷、己烷、異己烷、甲苯、環(huán)己烷、苯及其組合。適宜的有機堿包括但不限于三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺和二乙基異丙基胺。在一個優(yōu)選的實施方案中，有機堿在有機溶劑混合物中的含量為約0.05％至約5％、更優(yōu)選約0.1％至約0.5％且甚至更優(yōu)選約0.2％至約0.4％。在一個優(yōu)選的實施方案中，有機溶劑混合物為乙醇、庚烷和三乙胺的混合物。
在另一個實施方案中，使用具有固定相和流動相的單柱柱層析(singlecolumn chromatography)進一步對式V化合物進行純化。已發(fā)現(xiàn)單柱柱層析驚人地適用于除去反應混合物中存在的任何非極性雜質(zhì)。適宜的固定相和流動相類似與上述針對SMB色譜法所描述的那些固定相和流動相。
另一方面，本發(fā)明提供了制備具有以下結構的式VI化合物的方法， 該方法包括(a)使具有以下結構的式V化合物溶解于有機溶劑中，形成反應混合物； 和(b)使反應混合物與HBr接觸，生成包含式VI化合物的產(chǎn)物混合物。
在一個實施方案中，步驟(a)中的有機溶劑選自丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷及其混合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，步驟(a)中的有機溶劑為乙醚。在另一個優(yōu)選的實施方案中，步驟(a)中的有機溶劑為丙酮。
在一個實施方案中，HBr為氣體HBr。在該實施方案的實例中，所述方法包括向反應混合物中通入氣體HBr，以生成包含式VI化合物的產(chǎn)物混合物。在另一個實施方案中，HBr為HBr水溶液且使反應混合物與HBr水溶液接觸，以生成含有式VI化合物的產(chǎn)物混合物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，上述方法還包括(c)將式VI化合物自產(chǎn)物混合物中分離。在一個實施方案中，步驟(c)包括(i)冷卻產(chǎn)物混合物并過濾產(chǎn)物混合物，得到沉淀固體形式的式VI化合物；(ii)用有機溶劑洗滌沉淀的固體；和(iii)干燥沉淀的固體，得到式VI化合物。在一個實施方案中，步驟(c)還包括(iv)對式VI化合物進行重結晶。在一個實施方案中，用甲苯和甲醇的混合溶劑對式VI化合物進行重結晶。在另一個實施方案中，用甲醇和異丙醇(IPA)的混合溶劑對式VI化合物進行重結晶。
在另一個實施方案中，步驟(iv)包括(i′)將沉淀的固體與甲苯和甲醇合并，形成混合物并加熱該混合物；(ii’)經(jīng)硅藻土過濾混合物并使混合物緩慢冷卻；和(iii’)過濾混合物得到結晶的固體，用甲苯洗滌結晶的固體并將結晶固體干燥，得到式VI化合物。在一個實施方案的步驟(ii′)中，將混合物冷卻至約室溫。在另一實施方案的步驟(ii′)中，將混合物冷卻至約0℃至約5℃。
在另一個實施方案中，步驟(iv)包括(i’)將沉淀的固體與甲醇和異丙醇(IPA)合并，形成混合物并加熱該混合物；(ii′)經(jīng)硅藻土過濾該混合物并使混合物緩慢冷卻；和(iii’)過濾混合物以得到結晶的固體，用異丙醇洗滌結晶的固體并干燥結晶的固體，得到式VI化合物。在一個實施方案的步驟(ii′)中，將混合物冷卻至約室溫。在另一實施方案的步驟(ii′)中，將混合物冷卻至約0℃至約5℃。
在另一個實施方案中，本分明提供了從粗制西酞普蘭混合物中除去脫甲基-(A)和脫二甲基雜質(zhì)(B)的方法，其中的脫甲基-和脫二甲基-雜質(zhì)具有以下結構 AR1＝R2＝HBR1＝H，R2＝CH3脫甲基-(A)和脫二甲基(B)雜質(zhì)是西酞普蘭制備過程中的多個步驟中形成的常見雜質(zhì)。遺憾的是，由于這些引起麻煩的雜質(zhì)的結構與西酞普蘭非常相近，所以除去這些雜質(zhì)成為一個難題。
由此，本分明提供了自溶劑中的含有脫甲基-和脫二甲基-雜質(zhì)的粗制西酞普蘭混合物中除去脫甲基-和脫二甲基-雜質(zhì)的方法，該方法包括(a)使西酞普蘭混合物與具有可與伯胺或仲胺反應的功能基的清除劑樹脂接觸以形成樹脂結合的脫甲基-和/或脫二甲基-雜質(zhì)，其中清除劑樹脂不溶于所述溶劑中；和(b)過濾樹脂結合的脫甲基-和/或脫二甲基-雜質(zhì)，從而自西酞普蘭混合物中除去脫甲基-和/或脫二甲基-雜質(zhì)。
在上述方法的一個實施方案中，清除劑樹脂上的功能基包括但不限于異氰酸酯、異硫氰酸酯、酰氯、酯及酐。在一些實施方案中，清除劑樹脂可具有多于一個功能基，且在這種情況下，功能基可以相同或不同。已發(fā)現(xiàn)這種功能基可以與雜質(zhì)A和B中存在的伯胺和/或仲胺功能基以實質(zhì)上不可逆的方式反應，從而將雜質(zhì)A和B連接于清除劑樹脂上。雜質(zhì)A和B與清除劑樹脂的結合使這些雜質(zhì)也變得不可溶。
清除劑樹脂可以是(1)不溶于溶解產(chǎn)物的溶劑；(2)不與溶解產(chǎn)物的溶劑發(fā)生反應；和(3)含有可與伯胺和/或仲胺反應的功能基的任何樹脂。在一個實施方案中，清除劑樹脂是基于聚苯乙烯的樹脂。在另一個實施方案中，清除劑樹脂是基于硅膠的樹脂。在一個優(yōu)選的實施方案中，清除劑樹脂是具有以下結構的基于聚苯乙烯的樹脂 其中R為可與如上所述的那些伯胺和/或仲胺反應的功能基。
上述方法通常是通過分別將含有A和/或B的粗制西酞普蘭混合物在適當?shù)娜軇┲信c具有可與A和B中存在的伯胺和/或仲胺功能基反應的功能基的清除劑樹脂攪拌而進行。適宜的溶劑包括但不限于甲苯、苯、二甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷及其混合物。所得的反應混合物是非均相混合物，因為清除劑樹脂在溶劑中也是不可溶的。據(jù)認為是雜質(zhì)A和B而不是西酞普蘭，通過在伯胺或仲胺功能基與清除劑樹脂的功能基間形成共價鍵而與樹脂相連，從而使其不可溶。對與樹脂結合的即不溶性雜質(zhì)A和B進行簡單的過濾，可得到實際上不含雜質(zhì)A和B的純化的西酞普蘭溶液。
上述方法具有許多顯著的優(yōu)勢，包括但不限于以下所列(1)通過雜質(zhì)A和B中存在的伯胺和仲胺功能基與清除劑樹脂的反應性末端基團的反應將雜質(zhì)A和B連接于不溶性樹脂上，從而選擇性地使原本可溶的雜質(zhì)A和B變得不可溶；(2)清除劑樹脂也可結合任何其它包含伯胺或仲胺功能基的雜質(zhì)并使它們變得不可溶；(3)清除劑樹脂不能與具有叔胺功能基的所需西酞普蘭反應；(4)一旦樹脂與雜質(zhì)A、B(或任何其它含有伯胺或仲胺功能基的雜質(zhì))結合并使之不溶，只需進行簡單的過濾即可除去這些雜質(zhì)，從而使任何損耗降至最低(即PCT專利申請WO01/45483 A2所公開方法中使用的酸／堿洗滌和/或結晶和重結晶所引起的任何耗損)；和(5)一旦完成過濾，即得到純化的西酞普蘭溶液，且該純化的西酞普蘭可通過簡單的溶劑蒸發(fā)回收。
通過具體實施例將對本發(fā)明進行更為詳細的描述。下述實施例旨在說明本發(fā)明，而非試圖以任何方式限制本發(fā)明。本領域技術人員可以容易地發(fā)現(xiàn)很多非關鍵參數(shù)，其可以被改變或修飾以產(chǎn)生基本相同的結果。
實施例A.二甲基氨基丙基氯化鎂的制備·在低于20℃的溫度下，將30％的氫氧化鈉(1.04kg，7.80mol，1.10當量)水溶液加至65％的二甲基氨基丙基氯鹽酸鹽(1.71kg，7.04mol，1.00當量)水溶液與甲苯(0.167kg)的混合物中。
·分離各相。
·將有機相與四氫呋喃(0.600kg)合并，并經(jīng)分子篩(Siliporite NK10，0.227kg)干燥。
·向鎂(0.170kg，7.00mol，1.00當量)、溴乙烷(0.0038kg，0.035mol，0.0050當量)和THF(1.60kg)的混合物中加入約5％的干燥的二甲基氨基丙基氯溶液。
·將得到的反應混合物加熱至回流(＞68℃)，并在1.5小時內(nèi)加入剩余的二甲基氨基丙基氯溶液。
·在整個加入過程中通過調(diào)節(jié)加入速度和必要時加熱和/或冷卻以保持回流狀態(tài)(＞68℃)。
·將混合物回流(＞70℃)1小時，然后冷卻至室溫并在干燥氮氣氣氛下保存。
B.(4-溴-2-羥甲基)苯基-(4-氟苯基)-(3-二甲基氨基丙基)甲醇鹽酸鹽的制備·在低于20℃、1小時內(nèi)，向5-溴苯并[c]呋喃酮(1.00kg，4.69mol，1.00當量)和甲苯(6.25kg)的混合物中加入1.1M 4-氟苯基溴化鎂的THF溶液(5.57kg，6.01mol，1.28當量)。
·在低于20℃下將混合物攪拌0.5小時。
·在2小時內(nèi)向混合物中加入1.8M二甲基氨基丙基氯化鎂(3.90kg，7.02mol，1.50當量)溶液，同時冷卻控溫低于30℃。
·在室溫下將所得混合物攪拌16小時。
·用6.23％的鹽酸(9.9kg，19.3mol，4.1當量)水溶液使混合物中止反應。
·在室溫下將漿狀物攪拌1小時并過濾。
·然后用水(2.00kg)和甲苯(4.00kg)洗滌產(chǎn)物。
·于35-40℃下真空干燥所得米色(off-white)固體，得到1.63kg(收率80.4％)粗制溴代二醇·HCl。
C.溴代二醇·HCl的純化·將粗制溴代二醇·HCl(1.60kg)與2-丁醇(8.00kg)的混合物加熱至70℃，形成混濁的溶液，并經(jīng)硅藻土床過濾。
·將所得溶液緩慢冷卻至5℃以使產(chǎn)物沉淀。
·過濾得到的漿狀物并用2-丁醇(1.60kg)洗滌。
·于35-40℃下真空干燥所得米色固體，得到1.18kg(自粗品的回收率為73.8％)溴代二醇·HCl。
溴代二醇·HCl的性質(zhì)如下·HPLC峰面積％純度99.9％；·mp(DSC)183℃；·1H NMR(d-DMSO)δ10.19(s，1H)，δ7.0-7.8(m，7H)，δ5.90(s，1H)，δ5.17(s，1H)，δ4.49(d，1H)，δ3.97(d，1H)，δ3.02(m，2H)，δ2.65(s，6H)，δ2.21(m，2H)，δ1.65(m，1H)，δ1.36(m，1H)。
D.5-溴-1-(4-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-苯并呋喃(phthalan)(“5-Br”)的制備·將溴代二醇·HCl(1.12kg，2.59mol，1.00當量)與60％的磷酸(12.7kg，77.8mol，30.0當量)的混合物加熱至90℃達1小時。
·將混合物冷卻至低于10℃。
·向溶液中加入甲苯(6.72kg)和水(8.96kg)，并用28％的氫氧化銨水溶液(9.73kg，74.9mol，28.9當量)使混合物中止反應，保持溫度＜25℃。
·分離各相，并用甲苯(4.48kg)對水相進行再萃取。
·合并有機相并用水(4.0kg)洗滌。
·將溶劑自洗過的有機萃取液中蒸餾，得到977g(收率99.2％，經(jīng)殘余溶劑校準的收率為95.2％)5-Br，為橙色油狀物。
5-Br的性質(zhì)如下HPLC面積％純度99.0％；1H NMR(d-DMSO)δ7.1-7.6(m，7H)，δ5.10(m，2H)，δ2.51(m，2H)，δ2.11(m，2H)，δ2.01(s，6H)，δ1.23(m，2H)。
E.改進的制備5-Br的方法·將溴代二醇·HCl(0.200kg，0.462mol，1.00當量)與20％磷酸(2.04kg，4.16mol，9.00當量)的混合物加熱至90℃達2.5小時。
·將混合物冷卻至＜10℃。
·向溶液中加入甲苯(1.20kg)，并用28％的氫氧化銨(0.574kg，4.59mol，9.93當量)水溶液使混合物中止反應，保持溫度＜25℃。
·分離各相，并用甲苯(0.800kg)對水相進行再萃取。
·合并有機相并用水(0.800kg)洗滌。
·將溶劑自洗過的有機萃取液中蒸餾，得到164g(收率93.6％)5-Br，為橙色油狀物。
5-Br的性質(zhì)如下HPLC面積％純度99.2％；1H NMR(d-DMSO)δ7.1-7.6(m，7H)，δ5.10(m，2H)，δ2.51(m，2H)，δ2.11(m，2H)，δ2.01(s，6H)，δ1.23(m，2H)。
F.5-氰基-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(對-氟苯基)苯并呋喃(“西酞普蘭”或“5-CN”)的制備方法·向氰化亞銅(50.0g，0.558mol)和氰化鈉(9.8g，0.200mol)在N，N-二甲基甲酰胺(450ml)中的混合物中加入5-溴-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(對-氟苯基)苯并呋喃(100.5g，0.266mol)的甲苯溶液。
·蒸餾除去甲苯，并在氮氣環(huán)境下將所得混合物加熱至154-159℃，直至達到所需的轉(zhuǎn)化。
·然后將反應混合物冷卻至60-70℃，并用10％的NaCN水溶液(350g)中止。
·加入乙二胺水溶液(41％溶液，140g)和甲苯(500ml)，并過濾混合物。
·分離有機層，并用甲苯(2×100ml)萃取水層。
·合并有機萃取液并用水洗滌(2×100ml)。
·然后用20％的乙酸溶液(2×250ml)萃取有機萃取液。
·將合并的乙酸萃取液用16.6％的NaOH水溶液中和至pH約9至約10，并用甲苯(3×300ml)萃取。
·合并甲苯萃取液，并用活性炭(16.1g)處理，在減壓下除去溶劑，得到粗制西酞普蘭(72.3g，84％)，為淺棕色油狀物。
5-CN的性質(zhì)如下·HPLC純度95％，存在5％未反應的5-Br；·1H NMR(DMSO-d6)δ7.6(s，1H，4-H芳香族質(zhì)子)，6.98至7.52(m，6H，芳香族質(zhì)子)，5.25(d，1H，3-Ha)，5.15(d，1H，3-Hb)，3.08(t，2H，3’-CH2)，2.71(s，6H，-N(CH3)2)，2.49至2.27(m，2H，1’-CH2)，1.82至1.71(m，2H，2’-CH2)；·LC/MSm/z，325(M+1)。
G.粗制5-CN的純化方法將粗制5-CN產(chǎn)物溶于庚烷/乙醇/TEA(90％∶10％∶0.1％)的混合物中，并使用多柱色譜(Multi-Column Chromatography，MCC)設備(SMB)分離，得到含有＜0.1％5-Br的5-CN。流動相為庚烷/乙醇/TFA。固定相為CHIRALCEL ODTM。MCC分離已經(jīng)經(jīng)400g規(guī)模的實驗驗證，分離得到的產(chǎn)物純度大于99.9％。產(chǎn)物的純度是如此之高，以至于當其被轉(zhuǎn)化為HBr鹽時，依然保持其純度，無需額外的純化操作，收率可因此提高20％。
H.5-氰基-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(對-氟苯基)苯并呋喃·HBr(西酞普蘭-HBr)的制備方法·在20-25℃下，向攪拌下的純5-CN(72.3g，0.223mol)的723ml丙酮溶液中通入HBr氣體(18.0g，0.223mol)。
·將所得漿狀物冷卻至0-5℃并過濾。
·用冷丙酮(3×100ml)洗滌產(chǎn)物并真空干燥(60-80℃，5-10mmHg)，得到西酞普蘭-HBr(69.8g，77.3％)，為白色固體。
I.西酞普蘭-HBr的純化·將粗制產(chǎn)物(69.8g)、甲苯(1117g)及甲醇(138g)的混合物加熱至60-70℃。
·所得溶液經(jīng)硅藻土過濾，并緩慢冷卻至室溫。
·濾出結晶的固體，用100ml甲苯洗滌并真空干燥(60-80℃，10mmHg)，得到純的西酞普蘭-HBr(53.2g，76.2％)，為白色固體。
西酞普蘭-HBr的性質(zhì)如下·mp(DSC)186℃；·HPLC純度99.8％；·IR(KBr)2931，2655，2229，1507，1217，1028，1013，835cm-1；·1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H，-NH(CH3)2)，7.71至7.91(m，3H，芳香族質(zhì)子)，7.52至7.64(m，2H，芳香族質(zhì)子)，7.06至7.27(m，2H，芳香族質(zhì)子)，5.08至5.28(q，2H，3-H)，3.3(t，2H，3’-CH2)，2.65(s，6H，-NH(CH3)2)，2.2(t，2H，1’-CH2)，1.29至1.60(m，2H，2’-CH2)。
J.5-氰基-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(對-氟苯基)苯并呋喃·HBr(西酞普蘭-HBr)的制備方法除了上述方法外，西酞普蘭-HBr也可以使用HBr水溶液制備。已發(fā)現(xiàn)使用HBr水溶液制得的產(chǎn)物在收率和純度方面與使用氣體HBr制得的產(chǎn)物相當。
西酞普蘭-HBr鹽的形成
·在5-10℃下，向攪拌下的5-CN(104.1g，0.31mol)的甲苯(366g)溶液中加入48％的HBr(54.1g，0.321mol)水溶液。
·將所得漿狀物冷卻至0-5℃并過濾。
·用冷甲苯(2×107ml)洗滌產(chǎn)物并真空干燥(60-80℃，5-10mmHg)，得到西酞普蘭-HBr(97.5g，93.6％)，為白色固體。
重結晶/純化當使用經(jīng)SMB色譜純化的5-CN時，不必進行重結晶。但是如果要求或需要進一步的純化，可進行以下操作·將西酞普蘭-HBr(97.5g，0.301mol)、甲醇(103.6g)及異丙醇(207.2g)的混合物加熱至60-70℃。
·將所得溶液冷卻至0℃并過濾。
·將重結晶的產(chǎn)物用冷異丙醇(2×75ml)洗滌并真空干燥(60-80℃，5-10mmHg)，得到西酞普蘭-HBr(88.6g，85.1％)，為白色固體。
純的西酞普蘭-HBr的性質(zhì)/特征如下·mp(DSC) 187℃·HPLC純度 99.8％·5-Br未檢出·總雜質(zhì) ≤0.2％·≤0.1％的未知雜質(zhì)未檢出·IR(KBr)2931，2655，2229，1507，1217，1028，1013，835cm-1；·1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H，-NH(CH3)2)，7.71至7.91(m，3H，芳香族質(zhì)子)，7.52至7.64(m，2H，芳香族質(zhì)子)，7.06至7.27(m，2H，芳香族質(zhì)子)，5.08至5.28(q，2H，3-H)，3.3(t，2H，3’-CH2)，2.65(s，6H，-NH(CH3)2)，2.2(t，2H，1’-CH2)，1.29至1.60(m，2H，2’-CH2)。
K.從粗制西酞普蘭混合物中除去脫甲基和脫二甲基雜質(zhì)向5-CN(0.92g)的甲苯(10g)溶液中加入異氰酸甲酯聚苯乙烯樹脂(0.34g，0.18mol異氰酸酯)，并于室溫下攪拌。
在室溫下2小時后，過濾樹脂，并真空(50-60℃，5-10mmHg)蒸發(fā)甲苯，得到脫甲基雜質(zhì)(A)減少70％的產(chǎn)物。
L.西酞普蘭-HBr的SMB純化實驗進料混合物是自氰化步驟回收的油狀物且含有數(shù)種雜質(zhì)(極性和非極性)。這些雜質(zhì)大部分可通過對產(chǎn)物進行標準再處理除去(例如通過結晶和溶劑置換)。但是有一種雜質(zhì)用這些技術無法除去。該雜質(zhì)為前一步驟的起始物質(zhì)，其就是在氰化步驟中被轉(zhuǎn)化為西酞普蘭的5-Br中間體。
通過色譜法、更具體而言通過模擬流動床技術對比例為95/5(以232nm下的HPLC面積％計)的西酞普蘭與5-Br中間體的混合物的分離進行了研究。圖3(反相分析)給出了進樣組合物的實例。最大的峰為西酞普蘭峰，第二大峰是5-Br中間體，其它峰對于色譜分離而言意義甚微。
實驗中使用了以下設備。SMB單元得自NOVASEP(Brabois(54)，法國)的Licosep實驗室單元，裝備有8根MERCK(Darmstadt，德國)軸向加壓柱。每根柱的內(nèi)徑為50mm，使用110g CHIRALCEL ODTM20μm的手性固定相(Chiral Technologies Inc，Exton，美國)制成。平均柱長為10.3cm。用于分離的流動相是比例為10/90％(v/v)的乙醇(用正庚烷改性)和正庚烷的混合物。三乙胺作為改性劑加入(總體積的0.2％)。分離于30℃下進行。在這種條件下，所討論的化合物(西酞普蘭)是第二個洗脫峰，定義為萃取物，而將5-Br定義為殘余物。
每根柱都分別用待分離的混合物的稀釋溶液(14.2g/l)檢測。進樣體積為0.5ml，檢測于254nm處進行，流速為100ml/分鐘。5-Br的平均洗脫時間為1.92分鐘，而西酞普蘭的平均洗脫時間是3.10分鐘。色譜柱的平均t0(或死體積)為1.51分鐘。5-Br的平均保留因子為0.27，西酞普蘭的平均保留因子為1.04。分離的平均選擇性為3.84。
分離參數(shù)使用氰化步驟制得的703.1g西酞普蘭與5-Br的混合物進行分離。進料組成為95％的西酞普蘭和5％的5-Br(232nm下的HPLC面積％計)。
進料還含有其它雜質(zhì)，但在計算進料組成時均未考慮在內(nèi)。本步驟的進料濃度為22.7g/l。
分離的全套參數(shù)如下
產(chǎn)物回收每個回收的級分(萃取液及殘余液)均于20L的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(Genser，德國)中蒸發(fā)。將萃取液級分蒸發(fā)至干燥，回收得到晶體形式的產(chǎn)物。蒸發(fā)步驟于40℃(水浴)、真空(開始處理時為150mbar，干燥產(chǎn)物時降至80mbar)、燒瓶轉(zhuǎn)速為50rpm下進行。
對回收的溶劑取樣檢測，檢測到可接受的少量的產(chǎn)物(痕量)。
將殘余液再溶解于少量的改性乙醇中，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(Buchii)在1L的燒瓶中蒸發(fā)。回收得到粘稠油狀物形式的殘余產(chǎn)物(5-Br)。
使用C18柱(反相)和水/TFA(三氟乙酸)和乙腈/三氟乙酸梯度對每個回收級分的樣品進行分析。
分離效果所回收產(chǎn)物的總量為675.3g(包括所有級分)，方法總收率為96％。4％的損失是由于設備中(儲液池壁、管線、SMB單元)和回收級分時的產(chǎn)物損失。
待回收的5-CN的期望量為641.5g。所收集的總萃取物為576.2g，回收率為89.8％。
萃取物中所得到的產(chǎn)物中不含有可檢測量的5-Br(見圖4和圖5)。
基于這些試驗數(shù)據(jù)，分離產(chǎn)率為17bar下每天1.31kg 5-CN。這對應于17bar下每天每kg CSP生產(chǎn)1.49kg西酞普蘭(不含5-Br)。
應該理解此處所述的實施例和實施方案僅以說明性為目的，本領域技術人員可以想到對其進行各種修改或改變，且均包括在本申請的實質(zhì)和范圍內(nèi)和所附權利要求的范圍內(nèi)。所有在此引用的出版物、專利和專利申請在此引入作為參考。
權利要求
1.制備具有以下結構的式III化合物的鹽的方法 所述方法包括(a)使具有以下結構的式I化合物 與4-氟苯基溴化鎂接觸，形成具有以下結構的式II中間體； (b)使所述式II中間體與二甲基氨基丙基氯化鎂在有機溶劑中接觸，形成反應混合物；和(c)用酸使所述反應混合物中止反應，形成包含所述式III化合物的鹽的產(chǎn)物混合物。
2.權利要求1的方法，其中所述式II化合物的鹽為酸式鹽。
3.權利要求2的方法，其中所述酸式鹽選自HCl鹽、HBr鹽、H2SO4鹽、H3PO4鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽和檸檬酸鹽。
4.權利要求1的方法，其中所述步驟(b)中的有機溶劑選自乙醚、叔丁基甲基醚、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯及它們的混合物。
5.權利要求1的方法，其中所述步驟(b)中的有機溶劑是THF和甲苯的混合物。
6.權利要求1的方法，其中所述步驟(c)中的酸選自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、富馬酸和檸檬酸。
7.權利要求1的方法，其中所述酸是HCl水溶液。
8.權利要求1的方法，其還包括(d)自所述產(chǎn)物混合物中分離所述式III化合物的鹽。
9.權利要求2的方法，其中步驟(d)包括(i)過濾所述產(chǎn)物混合物以得到所述式III化合物的鹽。
10.權利要求3的方法，其中步驟(d)還包括(ii)用水和甲苯洗滌所述式III化合物的鹽。
11.權利要求3的方法，其中步驟(d)還包括(iii)用選自1-丁醇、2-丁醇和水的溶劑對所述式III化合物的鹽進行重結晶。
12.權利要求3的方法，其中步驟(s)還包括(iv)用2-丁醇對所述式III化合物的鹽進行重結晶。
13.制備具有以下結構的式IV化合物的方法， 所述方法包括(a)使具有以下結構的式III化合物的鹽與約2至約10當量的磷酸接觸，形成反應混合物； (b)向所述反應混合物中加入有機溶劑；和(c)用堿使所述反應混合物中止反應，形成包含所述式IV化合物的產(chǎn)物混合物。
14.權利要求13的方法，其中所述式III化合物的鹽為HCl鹽。
15.權利要求13的方法，其中所述磷酸為20％的磷酸。
16.權利要求13的方法，其中使所述式III化合物與約6至約9當量的20％的磷酸接觸。
17.權利要求13的方法，其中使所述式III化合物與約9當量的20％的磷酸接觸。
18.權利要求13的方法，其中所述步驟(b)中的有機溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷及它們的混合物。
19.權利要求13的方法，其中所述步驟(b)中的有機溶劑為甲苯。
20.權利要求13的方法，其中所述堿選自氫氧化銨、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
21.權利要求13的方法，其中所述堿為氫氧化銨水溶液。
22.權利要求13的方法，其還包括(c)自所述產(chǎn)物混合物中分離所述式IV化合物。
23.權利要求22的方法，其中步驟(c)包括分離有機相和水相；用甲苯對水相進行再萃?。缓喜⒏饔袡C相以形成合并的有機相，并用水洗滌所述合并的有機相；和對所述洗滌過的有機相進行蒸餾，得到式IV化合物。
24.制備具有以下結構的式V化合物的方法， 所述方法包括使具有以下結構的式IV化合物與氰化亞銅和氰化鈉的混合物接觸，形成反應混合物； 加熱所述反應混合物直至反應完全；和使所述反應混合物中止反應，形成包含式V化合物的產(chǎn)物混合物。
25.權利要求24的方法，其中所述式IV化合物處于第一種有機溶劑中。
26.權利要求25的方法，其中所述第一種有機溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷及它們的混合物。
27.權利要求26的方法，其中所述第一種有機溶劑為甲苯。
28.權利要求24的方法，其中所述氰化亞銅與氰化鈉的混合物處于第二種有機溶劑中。
29.權利要求28的方法，其中所述第二種有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、喹啉、可力丁、二甲苯、二甲基砜、六甲基磷酰胺和三氟甲基氯苯。
30.權利要求28的方法，其中所述第二種有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
31.權利要求24的方法，其中所述氰化亞銅與氰化鈉的混合物中氰化亞酮與氰化鈉的比例為約2.5∶1.0至約1∶2.5。
32.權利要求24的方法，其中所述氰化亞銅與氰化鈉的混合物中氰化亞酮與氰化鈉的比例為約0.50∶1.0至約2.5∶1。
33.權利要求24的方法，其中所述氰化亞銅與氰化鈉的混合物中氰化亞酮與氰化鈉的比例為約0.75∶1.0至約1.0∶1.0。
34.權利要求25的方法，其中所述第一種有機溶劑在步驟(b)之前自所述反應混合物中除去。
35.權利要求24的方法，其中所述反應混合物被氰化鈉水溶液和氰化鉀水溶液之一中止反應。
36.權利要求32的方法，其中所述反應混合物被10％的氰化鈉水溶液中止反應。
37.權利要求24的方法，其還包括(d)自所述產(chǎn)物混合物中分離所述式V化合物。
38.權利要求33的方法，其中步驟(d)包括向所述反應混合物中加入乙二胺和第一種有機溶劑并分離有機相和水相；用所述第一種有機溶劑對水相進行再萃??；合并各有機相以形成合并的有機相并用酸對合并的有機相進行反萃取，得到酸萃取液；用堿中和所述酸萃取液至pH約8.5至約11，形成中和的萃取液；用第二種有機溶劑萃取所述中和的萃取液，形成第二種有機溶劑萃取液；用炭處理所述第二種有機溶劑萃取液并除去所述第二種有機溶劑，生成式V化合物。
39.權利要求38的方法，其中所述第一種和第二種有機溶劑獨立地選自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷及它們的混合物。
40.權利要求39的方法，其中所述第一種和第二種有機溶劑都是甲苯。
41.權利要求38的方法，其中所述步驟(iii)中的酸選自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、三氟乙酸和乙酸。
42.權利要求41的方法，其中所述步驟(iii)中的酸為20％的乙酸水溶液。
43.權利要求38的方法，其中所述步驟(iv)中的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉。
44.權利要求38的方法，其中所述步驟(iv)中的堿是氫氧化鈉。
45.權利要求38的方法，其中在步驟(iv)中，用所述堿將所述酸萃取液中和至pH約9至約10。
46.權利要求38的方法，其中使用具有固定相和流動相的模擬移動床色譜法將所述式V化合物進一步純化。
47.權利要求46的方法，其中的固定相為反相硅膠且流動相為有機溶劑/水的混合物。
48.權利要求47的方法，其中所述反相硅膠是C18-衍生化的硅膠。
49.權利要求47的方法，其中流動相的pH約1.5至約4.0。
50.權利要求49的方法，其中流動相的pH約2.5。
51.權利要求49的方法，其中通過加入0.1％至2％的三氟乙酸維持流動相的pH。
52.權利要求47的方法，其中所述流動相中的有機溶劑為甲醇。
53.權利要求47的方法，其中所述流動相中的有機溶劑為乙醇。
54.權利要求47的方法，其中所述流動相中的有機溶劑為乙腈。
55.權利要求46的方法，其中固定相為正向硅膠且流動相為有機溶劑混合物。
56.權利要求54的方法，其中所述有機溶劑混合物為醇、烴及有機堿的混合物。
57.權利要求55的方法，其中所述醇選自甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。
58.權利要求55的方法，其中所述烴選自庚烷、正庚烷、己烷、異己烷、甲苯、環(huán)己烷、苯及它們的組合。
59.權利要求55的方法，其中所述有機堿選自三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺和二乙基異丙基胺。
60.權利要求55的方法，其中所述有機堿在所述有機溶劑混合物中的含量為約0.05％至約5％。
61.權利要求60的方法，其中所述有機堿在所述有機溶劑混合物中的含量為約0.1％至約0.5％。
62.權利要求60的方法，其中所述有機堿在所述有機溶劑混合物中的含量為約0.2％至約0.4％。
63.權利要求55的方法，其中所述有機溶劑混合物為乙醇、庚烷和三乙胺的混合物。
64.權利要求46的方法，其中的固定相為手性相硅膠且流動相為有機溶劑混合物。
65.權利要求64的方法，其中所述有機溶劑混合物為醇、烴及有機堿的混合物。
66.權利要求65的方法，其中所述醇選自甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。
67.權利要求65的方法，其中所述烴選自庚烷、正庚烷、己烷、異己烷、甲苯、環(huán)己烷、苯及它們的組合。
68.權利要求65的方法，其中所述有機堿選自三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺和二乙基異丙基胺。
69.權利要求65的方法，其中所述有機堿在所述有機溶劑混合物中的含量為約0.05％至約5％。
70.權利要求69的方法，其中所述有機堿在所述有機溶劑混合物中的含量為約0.1％至約0.5％。
71.權利要求69的方法，其中所述有機堿在所述有機溶劑混合物中的含量為約0.2％至約0.4％。
72.權利要求38的方法，其中使用具有固定相和流動相的單柱柱層析法對所述式V化合物進一步純化。
73.制備具有以下結構的式VI化合物的方法， 所述方法包括(a)將具有以下結構的式V化合物溶解于有機溶劑中，形成反應混合物； 和(b)使所述反應混合物與HBr接觸，形成包含所述式VI化合物的產(chǎn)物混合物。
74.權利要求62的方法，其中所述步驟(a)中的有機溶劑選自丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷及它們的混合物。
75.權利要求63的方法，其中所述步驟(a)中的有機溶劑為乙醚。
76.權利要求63的方法，其中所述步驟(a)中的有機溶劑為丙酮。
77.權利要求63的方法，其中所述HBr為氣體HBr。
78.權利要求63的方法，其中所述HBr為HBr水溶液。
79.權利要求62的方法，其還包括(c)自所述產(chǎn)物混合物中分離所述式VI化合物。
80.權利要求62的方法，其中步驟(c)包括冷卻產(chǎn)物混合物并過濾所述產(chǎn)物混合物，得到沉淀固體形式的式VI化合物；用有機溶劑洗滌所述沉淀的固體；和干燥所述沉淀的固體，得到式VI化合物。
81.權利要求67的方法，其還包括(iv)對式VI化合物進行重結晶。
82.權利要求68的方法，其中用甲苯和甲醇的溶劑混合物對所述式VI化合物進行重結晶。
83.權利要求68的方法，其中步驟(iv)包括(i’)將所述沉淀的固體與甲苯和甲醇合并，形成混合物并加熱所述混合物；(ii’)經(jīng)硅藻土過濾所述混合物并使所述混合物緩慢冷卻；(iii’)過濾所述混合物，得到結晶的固體，用甲苯洗滌結晶的固體并干燥所述結晶的固體，得到式VI化合物。
84.權利要求70的方法，其中在步驟(ii’)中，所述混合物被冷卻至約室溫。
85.權利要求70的方法，其中在步驟(ii’)中，所述混合物被冷卻至約0℃至約5℃。
86.權利要求68的方法，其中步驟(iv)包括(i’)將所述沉淀的固體與甲醇和異丙醇合并，形成混合物并加熱所述混合物；(ii’)經(jīng)硅藻土過濾所述混合物并使所述混合物緩慢冷卻；(iii’)過濾所述混合物，得到結晶的固體，用異丙醇洗滌結晶的固體并干燥所述結晶的固體，得到式VI化合物。
87.自含有脫甲基-和/或脫二甲基雜質(zhì)的西酞普蘭在溶劑中的混合物中除去脫甲基-和/或脫二甲基-雜質(zhì)的方法，所述方法包括(a)使所述西酞普蘭混合物與具有可與伯胺或仲胺反應的功能基的清除劑樹脂接觸以形成樹脂結合的脫甲基-和/或脫二甲基雜質(zhì)，其中所述清除劑樹脂在所述溶劑中不可溶；和(b)過濾所述樹脂結合的脫甲基-和/或脫二甲基-雜質(zhì)，從而自所述西酞普蘭混合物中除去所述脫甲基-和/或脫二甲基雜質(zhì)。
88.權利要求87的方法，其中所述功能基選自異氰酸酯、異硫氰酸酯、酰氯、酯及酐。
89.權利要求87的方法，其中所述清除劑樹脂是基于聚苯乙烯的樹脂。
90.權利要求87的方法，其中所述清除劑樹脂是基于硅膠的樹脂。
91.權利要求89的方法，其中所述基于聚苯乙烯的樹脂具有以下結構 其中R選自異氰酸酯、異硫氰酸酯、酰氯、酯和酐。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備已知的抗抑郁藥西酞普蘭的新方法。
文檔編號C07C213/10GK1556800SQ02818642
公開日2004年12月22日 申請日期2002年9月23日 優(yōu)先權日2001年9月24日
發(fā)明者A·A·馬利克, H·帕蘭多肯, J·A·斯特林格, D－S·黃, A·羅梅羅, O·達普勒蒙, A A 馬利克, 仿 , 斯特林格, 級囁, 綻彰 申請人:藥物化學技術有限公司