專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)狀酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物 其中R1是H或A，A是直鏈或支鏈的具有1至10個(gè)碳原子的烷基、具有2至10個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1至10個(gè)碳原子的烷氧基或具有2至10個(gè)碳原子的烷氧基烷基，X是O、S、N-R2、CH2或CH2CH2，R2是H或A，和R3是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R4獨(dú)立地選自H、A、具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、(CH2)nNO2，(CH2)nHet，(CH2)nAr(CH2)nCOR6，(CH2)nCO(CH2)mAr，(CH2)nCO(CH2)mHet，(CH2)nCOO(CH2)mAr，(CH2)nCOO(CH2)mHet，(CH2)nOR6，(CH2)nO(CH2)mAr，(CH2)nO(CH2)mHet，(CH2)nSR6，(CH2)nS(CH2)mAr，(CH2)nS(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)(CH2)mHet，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet，(CH2)nCON(R6)(CH2)mAr，
(CH2)nN(R6)CO(CH2)mAr，(CH2)nCON(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)CO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)2，CH＝N-OA，CH2CH＝N-OA，(CH2)nNHOA，(CH2)n(R6)Het，(CH2)nCH＝N-Het，(CH2)nOCOR6，(CH2)nOC(O)N(R6)2，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet，(CH2)nNR6COOR6，(CH2)nNR6COO(CH2)mAr，(CH2)nNR6COO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)CH2CH2OR6，(CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3，(CH2)nN(R6)C(R6)HCOOR6，(CH2)nN(R6)CH2COHet，(CH2)nN(R6)CH2Het，(CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6，(CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)2，CH＝CHCOOR6，CH＝CHCH2NR6Het，CH＝CHCH2N(R6)2，CH＝CHCH2OR6，(CH2)nN(COOR6)COOR6，(CH2)nN(CONH2)COOR6，(CH2)nN(CONH2)CONH2，(CH2)nN(CH2COOR6)COOR6，(CH2)nN(CH2CONH2)COOR6，(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2，(CH2)nCHR6COR6，(CH2)nCHR6COOR6，(CH2)nCHR6CH2OR6，(CH2)nOCN或(CH2)nNCO和R6是H、A或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，和k是1或2，E是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，G是可選被取代的具有1至4個(gè)碳原子的亞烷基基團(tuán)，其中取代基選自R4所示含義，或者E和G與它們所鍵合的N原子一起是5-、6-或7-元雜環(huán)基團(tuán)，它可以具有另外1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子，Z是O、S、N-R15、CH2或CH2CH2，R15是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Het是飽和、不飽和或芳族單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，它是未取代的或者被下列取代基單-或多-取代A、Hal、NO2、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA和/或OOCR6，Ar是具有6至14個(gè)碳原子的芳族烴基團(tuán)，它是未取代的或者被下列取代基單-或多-取代A、Hal、NO2、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA和/或OOCR6，p是0、1、2或3，w是0、1、2或3，和Hal是F、Cl、Br或I，Q是5-或6-元的、多烯屬不飽和或芳族碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，它是單-或多-取代的，其中取代基彼此獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，其中該雜環(huán)基團(tuán)可以含有1至4個(gè)雜原子，彼此獨(dú)立地選自N、O和S，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的鹽和溶劑化物。
對(duì)氨基酸受體結(jié)合位點(diǎn)具有高親和性的芐基哌啶衍生物例如公開(kāi)在EP 0 709 384 A1中。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有寶貴性質(zhì)的新穎化合物，特別是具有提高了的作用的那些，例如更高的活性、更高的選擇性或更廣泛的用途和/或更少的嚴(yán)重副作用。應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地有可能簡(jiǎn)單和經(jīng)濟(jì)地制備這些新穎的化合物，它們特別應(yīng)當(dāng)適合于藥物的制備。
驚人地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物實(shí)現(xiàn)了該目的。特別是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有非常寶貴的藥理性質(zhì)以及良好的耐受性。特別是它們對(duì)氨基酸受體結(jié)合位點(diǎn)表現(xiàn)特別高的親和性，特別是NMDA受體上的艾芬地爾結(jié)合位點(diǎn)(NMDA＝N-甲基D-天冬氨酸鹽)，它們變構(gòu)調(diào)制聚胺結(jié)合位點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選地是NMDA受體艾芬地爾結(jié)合位點(diǎn)的配體，因而屬于NR2B拮抗劑范疇。根據(jù)本發(fā)明的化合物特別優(yōu)選地是NMDA-2B受體艾芬地爾結(jié)合位點(diǎn)的配體。-艾芬地爾的結(jié)合試驗(yàn)可以借助Schoemaker等，Eur.J.Pharmacol.176，249-250(1990)的方法進(jìn)行。這些化合物適合于治療神經(jīng)變性疾病，包括腦血管疾病。這些新穎的化合物同樣能夠用作止痛劑或抗焦慮劑，用于治療癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、腦缺血或梗塞。它們此外適合于治療由過(guò)高氨基酸水平所致精神病。
NMDA受體谷氨酸鹽結(jié)合位點(diǎn)的[3H]-CGP-39653結(jié)合試驗(yàn)例如可以借助M.A.Stills等，Eur.J.Pharmacol.192，19-24(1991)的方法進(jìn)行。NMDA受體甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的試驗(yàn)可以借助M.B.Baron等，Eur.J.Pharmacol.206，149-154(1991)的方法進(jìn)行。
對(duì)抗帕金森氏病的作用、也就是L-多巴-誘發(fā)的偏側(cè)震顫麻痹大鼠對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)的加強(qiáng)作用，可以借助U.Ungerstedt and G.W.Arbuthnott，Brain Res.24，485(1970)的方法加以證明。
該化合物特別適合于治療或預(yù)防中風(fēng)，防止和治療腦水腫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)供給不足狀態(tài)，特別是低氧癥或缺氧癥。
所述效果可以另外借助下列參考文獻(xiàn)所述方法加以證明或檢驗(yàn)J.W.McDonald，F(xiàn).S.Silverstein and M.V.Johnston，Eur.J.Pharmacol.
140，359(1987)；R.Gill，A.C.Foster and G.N.Woodruff，J.Neurosci.7，3343(1987)；J.B.Bederson等人，Stroke，17，472-476(1986)；S.Brint等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.8，474485(1988)。
下列參考文獻(xiàn)公開(kāi)了各種能夠阻滯NMDA受體各種結(jié)合位點(diǎn)的拮抗劑W.Danysz，C.G.Parsons，I.Bresink and G.Quack，Drug，News & Per-spectives8，261(1995)，K.R.Gee，Exp.Opin.Invest.Drugs3，1021(1994)and J.J.Kulagowski and L.L.Iversen，J.Med.Chem.37，4053(1994)。
艾芬地爾(Ifenprodil)和依利羅地(eliprodil)分別見(jiàn)式III和IV，它們通過(guò)作用于調(diào)制性聚胺結(jié)合位點(diǎn)能夠阻滯NMDA受體(C.J.Carter，K.G.Lloyd，B.Zivkovic and B.Scatton，J.Pharmacol.Exp.Ther.253，475(1990))。
由于艾芬地爾和依利羅地作用于NMDA受體上的聚胺結(jié)合位點(diǎn)，根據(jù)本發(fā)明的化合物的拮抗活性可以在精胺-刺激的[3H]MK-801(地佐環(huán)平)結(jié)合試驗(yàn)中加以測(cè)定。
在飽和濃度甘氨酸和NMDA的存在下，精胺能夠進(jìn)一步增加MK-801的結(jié)合，這受到艾芬地爾、依利羅地的抑制，和根據(jù)本發(fā)明的化合物特別有效地抑制。
另外，可以在[3H]GABA(γ-氨基丁酸)釋放試驗(yàn)中測(cè)試根據(jù)本發(fā)明的化合物，類(lèi)似于J.Dreijer，T.Honoré和A.Schousboe，J.Neurosci.7，2910(1987)，作為一種體外模型，該文描述了在細(xì)胞中的拮抗功能。
本發(fā)明因此涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的生理學(xué)上可接受的鹽，它們是興奮性氨基酸、例如谷氨酸及其鹽受體的拮抗劑。
本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的生理學(xué)上可接受的鹽，它們是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。
特別是本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的生理學(xué)上可接受的鹽，它們是興奮性氨基酸拮抗劑，用于對(duì)抗神經(jīng)變性疾病，包括腦血管疾病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、腦缺血、梗塞或精神病。
本發(fā)明還涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體、包括它們的任意比例混合物、特別是它們的生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于對(duì)抗神經(jīng)變性疾病，包括腦血管疾病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、腦缺血、梗塞或精神病。
在這一點(diǎn)上參考WO 00/00197，其完整的公開(kāi)內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。
式I化合物可以在人類(lèi)與動(dòng)物醫(yī)學(xué)中用作藥物活性成分。
本發(fā)明此外涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于a)使式II化合物 其中L1是H或金屬離子，R1、X、R3、R8和p是如上下文所定義的，b)與式V化合物反應(yīng)， 其中
L2是Cl、Br、I、OH或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，L3是Cl、Br、I、OH或重氮鎓基團(tuán)，R4和k是如上下文所定義的，和c)與式VI化合物反應(yīng)， 其中L4是H或金屬離子，E、G、Z和Q是如上下文所定義的，以及如果需要的話(huà)，d)借助酸處理將式I化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式VI化合物選自下式化合物 其中L4、q、Y、R5、R10、Z、j和Q是如上下文所定義的。
式VI化合物優(yōu)選地選自下式化合物
和 其中L4、R4、Z、Q和E是如上下文所定義的。
式VI化合物優(yōu)選地選自下式化合物 其中L2、L3和R4是如上下文所定義的。
根據(jù)本發(fā)明的方法可以以一鍋反應(yīng)的形式進(jìn)行，也就是說(shuō)，只要有可能就省略分離和/或純化步驟，僅僅純化和/或分離所需的終產(chǎn)物，即，一般為根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可用的衍生物。作為替代選擇，可以在每個(gè)所述反應(yīng)步驟之后進(jìn)行純化和/或分離步驟。上述方法的混合形式也是可以想象的。適合的純化和分離步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart。
本發(fā)明特別要涉及這樣的式I化合物，其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有如上下文所示優(yōu)選含義之一。
出于本發(fā)明的目的，烷基是直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，優(yōu)選地是不分支的烷基基團(tuán)，它具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子，優(yōu)選1、2、3、4或5個(gè)碳原子，并且可以被鹵素單-或多-取代，例如全氟化的。如果烷基基團(tuán)被鹵素取代，那么根據(jù)該烷基基團(tuán)的碳原子數(shù)，它優(yōu)選地具有1、2、3、4或5個(gè)鹵原子。因而例如，甲基(具有1個(gè)碳原子的烷基基團(tuán))可以被鹵素單-、二-或三-取代，乙基(具有2個(gè)碳原子的烷基基團(tuán))可以被鹵素單-、二-、三-、四-或五-取代。
就具有2個(gè)以上碳原子的烷基而言，乙基的情況優(yōu)選地同樣適用。烷基特別優(yōu)選地是甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，此外優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、異戊基或己基。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”優(yōu)選地是二價(jià)碳基團(tuán)，優(yōu)選地具有1至10個(gè)碳原子，特別是1至6個(gè)碳原子，它可以可選地是單-或多-取代的。適合于亞烷基基團(tuán)的取代基例如有鹵素、羥基、烷基基團(tuán)、烷氧基基團(tuán)、氨基和烷基氨基。亞烷基優(yōu)選地是亞甲基、亞乙基、亞正丙基和亞正丁基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”優(yōu)選地涵蓋單-或多-烯屬不飽和的直鏈或支鏈烴基團(tuán)，具有2至10個(gè)、特別是3至6個(gè)碳原子，特別是烯丙基、2-或3-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基，此外優(yōu)選4-戊烯基、異戊烯基或5-己烯基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”優(yōu)選地是式-O-烷基基團(tuán)，其中烷基是如上所定義的，或者如果兩個(gè)烷氧基鍵合于相鄰(連位)碳原子，那么“烷氧基”優(yōu)選地是-O-亞烷基-O-，其中亞烷基是如上所定義的。優(yōu)選的式-O-烷基烷氧基基團(tuán)是甲氧基、乙氧基和丙氧基。優(yōu)選的式-O-亞烷基-O-烷氧基基團(tuán)是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-和-O-CH2CH2CH2-O-。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”優(yōu)選地涵蓋式CuH2u+1-O-(CH2)v直鏈基團(tuán)，其中u和v彼此獨(dú)立地是1至6。特別優(yōu)選地，u＝1，v＝1至4。
術(shù)語(yǔ)“芳基”優(yōu)選地涵蓋未取代的或者單-或多-取代的苯環(huán)，例如未取代的或取代的苯基基團(tuán)，或者未取代的或者單-或多-取代的苯環(huán)系統(tǒng)，例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)。適合的取代基的實(shí)例包括烷基、烷氧基、氧代、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基和鹵素基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”優(yōu)選地涵蓋如上所定義的芳基基團(tuán)，鍵合于如上所定義的烷基基團(tuán)。適合的芳烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于芐基、苯基丙基、苯基丁基等。
Ar優(yōu)選地是芳基基團(tuán)，它是未取代的或者被A、Hal、NO2、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA和/或OOCR6單-或多-取代，特別是苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們各自是未取代的或者如上被取代。
Het優(yōu)選地是雜芳族基團(tuán)，它是未取代的或者被A和/或Hal取代，特別是飽和的雜環(huán)基團(tuán)，它是未取代的或者被A和/或Hal取代。Het優(yōu)選地是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-(4-甲基)哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、4-嗎啉基、1-吡咯烷基、1-吡唑烷基或1-(2-甲基)吡唑烷基、1-咪唑烷基或1-(3-甲基)咪唑烷基、噻吩-2-基或噻吩-3-基、2-、3-或4-吡啶基(可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)CN基團(tuán)取代)、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、喹啉基、異喹啉基、2-或4-噠嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基。
基團(tuán)Q是5-或6-元的、多烯屬不飽和或芳族碳環(huán)基團(tuán)，它可以是單-或多-取代的，優(yōu)選單-至三-取代，其中取代基彼此獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，或者優(yōu)選地選自A(特別是具有1至6個(gè)碳原子的烷基、具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基和具有2至6個(gè)碳原子的烷氧基烷基)、Hal(特別是F和Cl)、NO2、OR6、N(R6)2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA、OOCR6和C(NH)NOH。碳環(huán)基團(tuán)Q的實(shí)例有環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基、苯基、萘基(特別是1-萘基和2-萘基)和聯(lián)苯基，它們各自可以如上文/下文所述被取代。碳環(huán)基團(tuán)Q優(yōu)選地是苯基，優(yōu)選取代的苯基，特別是4-烷基苯基(例如4-甲苯基(4-甲基苯基))、4-烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)、3，4-二烷氧基苯基(例如3，4-二甲氧基苯基和3，4-亞甲二氧基苯基)和4-鹵代苯基(例如4-氟苯基和4-氯苯基)。
基團(tuán)Q或者是5-或6-元的、多烯屬不飽和或芳族雜環(huán)基團(tuán)，它可以含有1至4個(gè)雜原子，彼此獨(dú)立地選自N、O和S，并且可以是單-或多-取代的，優(yōu)選單-至三-取代，其中取代基彼此獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，或者優(yōu)選地選自A(特別是具有1至6個(gè)碳原子的烷基、具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基和具有2至6個(gè)碳原子的烷氧基烷基)、Hal(特別是F和Cl)、NO2、OR6、N(R6)2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA、OOCR6和C(NH)NOH。雜環(huán)基團(tuán)Q的實(shí)例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、氧代吡啶基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑基，它們各自可以如上文/下文所述被取代。雜環(huán)基團(tuán)Q優(yōu)選地是可選被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基和嘧啶基。
在式I化合物和式VI化合物中，基團(tuán)Z-Q優(yōu)選地選自下式基團(tuán) 其中R9獨(dú)立地選自Hal，A，(CH2)nHet，(CH2)nAr，(CH2)nCOO(CH2)mAr，(CH2)nCOO(CH2)mHet，(CH2)nOR6，(CH2)nO(CH2)mAr，(CH2)nO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)(CH2)mHet，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)2，(CH2)nNHOA，(CH2)n(R6)Het，(CH2)nOCOR6，(CH2)nOC(O)N(R6)2，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet，(CH2)nNR6COOR6，(CH2)nNR6COO(CH2)mAr，
(CH2)nNR6COO(CH2)mHet，特別是彼此獨(dú)立地是Hal，NO2，OR6，N(R6)2，CN，COOR6，CON(R6)2，NR6COR6，NR6CON(R6)2，NR6SO2A，COR6，SO2NR6，S(O)wA，OOCR6和/或C(NH)NOH，w是0、1、2或3，以及r是0、1、2、3、4或5，特別是0、1、2或3。
如果基團(tuán)Z-Q是下式基團(tuán) 那么它優(yōu)選地選自下式基團(tuán) 其中Z是如上所定義的。
在式I化合物中，下式基團(tuán) 優(yōu)選地選自下式基團(tuán)
和 其中R4和E是如上下文所定義的。
優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式涉及這樣的式I化合物，其中R1、X、R3、R8、p、R4、k和Z是如上下文所定義的，E和G與它們所鍵合的N原子一起是5-、6-或7-元雜環(huán)基團(tuán)，它可以具有另外1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中Q選自取代或未取代的苯基基團(tuán)(優(yōu)選取代的苯基基團(tuán))和取代或未取代的噻吩-2-基基團(tuán)(優(yōu)選未取代的噻吩-2-基基團(tuán))。在這種實(shí)施方式中，X優(yōu)選地是O，R1和R3優(yōu)選地是H或A，k優(yōu)選地是1或2，特別是1。在這種實(shí)施方式中，R4優(yōu)選地獨(dú)立地是芳基、H或A，特別優(yōu)選H、甲基或苯基，特別是H。
優(yōu)選的式I化合物是式Ia化合物 其中R1、X、R3、R8、p、Z和Q是如上下文所定義的，兩個(gè)基團(tuán)R4彼此獨(dú)立地選自如上下文關(guān)于R4所示含義，其中q是0、1、2或3，Y是CH、COR7、CSR7或N，和
R7是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的鹽和溶劑化物。
優(yōu)選的式I化合物是式Ib化合物 其中R9獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，或者彼此獨(dú)立地是Hal、NO2、OR6、N(R6)2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA、OOCR6和/或C(NH)NOH，r是0、1、2、3、4或5，其中R1、R2、R3、R4、R8、p、q、X、Y和Z是如上下文所定義的，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明優(yōu)選地涉及式I化合物、式Ia化合物、特別是如上所述的式Ib化合物，其中R1、R2、R8、r、Ar和Het是如上所定義的，其中A是具有1至4個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3至6個(gè)碳原子的支鏈烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，X是O或N-R2，和R3是H或A，R4彼此獨(dú)立地選自H、A、
(CH2)nHet，(CH2)nAr，(CH2)nCOO(CH2)mAr，(CH2)nCOO(CH2)mHet，(CH2)nOR6，(CH2)nO(CH2)mAr，(CH2)nO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)(CH2)mHet，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)2，(CH2)nNHOA，(CH2)n(R6)Het，(CH2)nOCOR6，(CH2)nOC(O)N(R6)2，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet，(CH2)nNR6COOR6，(CH2)nNR6COO(CH2)mAr，(CH2)nNR6COO(CH2)mHet，和R6是H或A，Y是CH、COR7或N，R7是H、A、(CH2)nHet或(CH2)nAr，Z是O、CH2或CH2CH2，n、m彼此獨(dú)立地是0、1、2或3，p是0、1或2，q是1或2，和R9獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，或者彼此獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3、C(NH)NOH和SO2CH3，及其溶劑化物和鹽。
n與m之和優(yōu)選地大于零。
一些優(yōu)選的式I、Ia和/或Ib化合物可以用下列子式Iα)至Iζ)表示，它們符合式I和/或Ia，特別是符合式Ib，其中沒(méi)有詳細(xì)指明的基團(tuán)是如上所定義的，但是其中Iα)中R1是H或甲基；Iβ)中R1是H或甲基，和X是O、S或NR2，特別是O；Iγ)中R1是H或甲基，X是O、S或NR2，特別是O，R2是H，
R3是H或A，特別是H或甲基，和R9是Hal；Iδ)中R1是H或甲基，X是O、S或NR2，特別是O，R2是H，R3是H或A，特別是H或甲基，Y是CH、COR7或N，和R9是Hal、烷基或烷氧基；Iε)中R1是H或甲基，X是O、S或NR2，特別是O，R2是H，R3是H或A，特別是H或甲基，Y是CH、COR7或N，特別是CH，R7是H，Z是O、CH2、CH2CH2或N-R15，R15是H或A，R8是Hal或A，特別是Cl，和p是0或1；Iζ)中R1是H或甲基，X是O、S或NR2，特別是O，R2是H，R3是H或A，特別是H或甲基，Y是CH、COR7或N，特別是CH，R7是H，Z是O、CH2、CH2CH2或N-R15，R15是H或A，R8是Hal或A，特別是Cl，p是0或1，和R9是Hal、烷基或烷氧基。
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，n是0或1，特別是0。
優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式涉及這樣的化合物，其中一個(gè)基團(tuán)R4或兩個(gè)基團(tuán)R4是H。
在優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中，特別是在子式Iα)至Iζ)中，基團(tuán)R8是A、Hal(特別是F或Cl)、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3或SO2CH3，特別優(yōu)選A或Cl；p是0、1或2，特別優(yōu)選0或1。
在優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中，式Ia、特別是子式Iα)至Iε)中的基團(tuán)R39是A、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3或SO2CH3。
在特別優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中，式Ia、特別是子式Iα)至Iζ)中的基團(tuán)R39是F，特別是4-位的F；取代的或優(yōu)選未取代的具有1至4個(gè)碳原子的烷基，特別優(yōu)選4-位的如上所定義的烷基，非常特別優(yōu)選甲基，特別是4-甲基；或烷氧基，優(yōu)選未取代的具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，其中r優(yōu)選地是0、1、2或3，特別優(yōu)選1或2。在這種實(shí)施方式中，如果只有一個(gè)基團(tuán)R39是烷氧基，特別是如果R39是烷氧基且r是1，那么烷氧基優(yōu)選地是甲氧基。在這種實(shí)施方式中，如果兩個(gè)基團(tuán)R39是烷氧基，特別是如果兩個(gè)基團(tuán)R39是烷氧基且r是2，那么烷氧基優(yōu)選地是具有1至3個(gè)碳原子的-O-亞烷基-O-，特別是-O-CH2-O-或-O-CH2CH2-O-。在這種實(shí)施方式中，一個(gè)基團(tuán)R39優(yōu)選地位于4-位。
在優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中，特別是在子式Iα)至Iζ)中，基團(tuán)R4彼此獨(dú)立地優(yōu)選地是H、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，特別優(yōu)選H、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基，特別是H或甲基。
在具體和優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物、特別是式Ia化合物，其中X是O，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物、鹽、立體異構(gòu)體及其混合物，特別是這些化合物的溶劑化物和鹽。
在進(jìn)一步具體和優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如上所定義的子式Iα)至Iζ)化合物，其中X是O，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物、鹽、立體異構(gòu)體及其混合物，特別是這些化合物的溶劑化物和鹽。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，優(yōu)選式Ia化合物，特別是子式Iα)至Iγ)化合物，其中Y是CH、CHOH(即COR7，其中R7是H)或N，特別是CH，及其溶劑化物和鹽。
在進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中，式Ib、特別是子式Iα)至Iζ)化合物中的下式基團(tuán) 選自下式基團(tuán) 其中Z是如上所定義的。
在非常特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I、優(yōu)選式Ia、特別優(yōu)選式Ib化合物，特別是子式Iα)至Iζ)化合物，它包含一種或多種上述實(shí)施方式的特征，特別是全部上述實(shí)施方式的特征。
在非常特別優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中，式I化合物選自a)
3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基)哌啶子基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺b) 3-[4-(4-甲基芐基)哌啶子基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺c) 3-[4-(4-甲氧基芐基)-1-哌啶基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺d) 5-氯-6-[3-(4-(4-氟芐基)-1-哌啶基)丙酰氨基]-2，3-二氫苯并噁唑-2-酮e)
3-[4-(4-氟芐基)-1-哌啶基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺f) N-(2，3-二氫-2-氧代-6-苯并噁唑基)-3-[4-(4-氟芐基)-1-哌啶基]丙酰胺及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的鹽和溶劑化物。
此外優(yōu)選的式I化合物是式Ic化合物 其中Q是如上下文所定義的，R1是H或A，A是直鏈或支鏈的具有1至10個(gè)碳原子的烷基、具有2至10個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1至10個(gè)碳原子的烷氧基或具有2至10個(gè)碳原子的烷氧基烷基，
X是O、S、N-R2、CH2或CH2CH2，R2是H或A，R3是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R4是H、A、具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、(CH2)nHet，(CH2)nAr，(CH2)nCOR6，(CH2)nCO(CH2)mAr，(CH2)nCO(CH2)mHet，(CH2)nCOO(CH2)mAr，(CH2)nCOO(CH2)mHet，(CH2)nOR6，(CH2)nO(CH2)mAr，(CH2)nO(CH2)mHet，(CH2)nSR6，(CH2)nS(CH2)mAr，(CH2)nS(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)(CH2)mHet，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet，(CH2)nCON(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)CO(CH2)mAr，(CH2)nCON(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)CO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)2，CH＝N-OA，CH2CH＝N-OA，(CH2)nNHOA，(CH2)n(R6)Het，(CH2)nCH＝N-Het，(CH2)nOCOR6，(CH2)nOC(O)N(R6)2，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet，(CH2)nNR6COOR6，(CH2)nNR6COO(CH2)mAr，(CH2)nNR6COO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)CH2CH2OR6，(CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3，(CH2)nN(R6)C(R6)HCOOR6，(CH2)nN(R6)CH2COHet，(CH2)nN(R6)CH2Het，(CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6，(CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)2，CH＝CHCOOR6，CH＝CHCH2NR6Het，CH＝CHCH2N(R6)2，CH＝CHCH2OR6，(CH2)nN(COOR6)COOR6，(CH2)nN(CONH2)COOR6，(CH2)nN(CONH2)CONH2，(CH2)nN(CH2COOR6)COOR6，(CH2)nN(CH2CONH2)COOR6，(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2，(CH2)nCHR6COR6，(CH2)nCHR6COOR6或(CH2)nCHR6CH2OR6，(CH2)nOCN，(CH2)nNCO，
R6是H、A或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Y是CH、COR7、CSR7或N，Z是O、S、N-R15、CH2或CH2CH2，R15是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Het是飽和、不飽和或芳族單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，它是未取代的或者被下列取代基單-或多-取代A、Hal、NO2、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA和/或OOCR6，Ar是具有6至14個(gè)碳原子的芳族烴基團(tuán)，它是未取代的或者被下列取代基單-或多-取代A、Hal、NO2、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA和/或OOCR6，n、m彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4或5，p、q彼此獨(dú)立地是0、1、2或3，r是0、1、2、3、4或5，w是0、1、2或3，和Hal是F、Cl、Br或I，以及R8獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，或者彼此獨(dú)立地是Hal、CN、NO2、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA、OOCR6和/或C(NH)NOH，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的鹽和溶劑化物。
此外優(yōu)選的式I化合物是式Id化合物
其中R1、X、R3、R4、Y、Z、R8、p和q是如上下文所定義的，其中r是0、1、2、3、4或5，R9彼此獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，或者彼此獨(dú)立地是Hal、CN、NO2、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA、OOCR6和/或C(NH)NOH，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明優(yōu)選地涉及如上所述的式I化合物，其中R1、R2、r、Ar和Het是如上所定義的，其中A是具有1至4個(gè)碳原子的直鏈烷基或具有3至6個(gè)碳原子的支鏈烷基，X是O或N-R2，R3是H或A，R4是H，A，(CH2)nHet，(CH2)nAr，(CH2)nCOO(CH2)mAr，(CH2)nCOO(CH2)mHet，(CH2)nOR6，(CH2)nO(CH2)mAr，(CH2)nO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)(CH2)mHet，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)2，(CH2)nNHOA，(CH2)n(R6)Het，(CH2)nOCOR6，(CH2)nOC(O)N(R6)2，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet，(CH2)nNR6COOR6，(CH2)nNR6COO(CH2)mAr，(CH2)nNR6COO(CH2)mHet，R6是H或A，Y是CH、COR7或N，
R7是H、A、(CH2)nHet或(CH2)nAr，Z是O、CH2或CH2CH2，n、m彼此獨(dú)立地是0、1、2或3，p、q彼此獨(dú)立地是0、1或2，R8、R9彼此獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，或者彼此獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3、C(NH)NOH和SO2CH3，及其溶劑化物和鹽。
n與m之和優(yōu)選地大于零。
一些優(yōu)選的化合物可以用下列子式Iη)至Iμ)表示，它們符合式I，優(yōu)選地符合式Ic，特別優(yōu)選地符合式Id，其中沒(méi)有詳細(xì)指明的基團(tuán)是如上所定義的，但是其中Iη)中R1是H；Iθ)中R1是H，X是O、S或NR2；Iι)中R1是H，X是O、S或NR2，R2是H，R3是H或A，R9是Hal；Iκ)中R1是H，X是O、S或NR2，R2是H，R3是H或A，Y是CH、COR6或N，R9是Hal；Iλ)中R1是H，X是O、S或NR2，R2是H，R3是H或A，
Y是CH、COR6或N，R6是H，Z是O、CH2、CH2CH2或N-R15，R15是H或A，R9是Hal；Iμ)中R1是H，X是O、S或NR2，R2是H，R3是H或A，R4是H或A，Y是CH、COR6或N，R6是H，Z是O、CH2、CH2CH2或N-R15，R15是H或A，R9是Hal。
在優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中，子式Iη)至Iμ)中的基團(tuán)R8是A、Hal(特別是F或Br)、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3或SO2CH3，特別優(yōu)選A或Hal；p是0、1或2，特別優(yōu)選0或1；q是0、1或2，特別優(yōu)選1或2；r是0、1、2或3，特別優(yōu)選0、1或2。在這種優(yōu)選的實(shí)施方式中，子式Iη)至Iλ)中的基團(tuán)R9特別優(yōu)選地是A、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3或SO2CH3，特別是F。在這種優(yōu)選的實(shí)施方式中，子式Iη)至Iμ)中的基團(tuán)R4優(yōu)選地是H、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或苯基，特別優(yōu)選H、甲基、乙基、三氟甲基、苯基，特別是H、甲基或苯基。
在具體和優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中X是O，及其溶劑化物和鹽。
在進(jìn)一步具體和優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如上所定義的子式Iη)至Iμ)化合物，其中X是O，及其溶劑化物和鹽。
在進(jìn)一步具體和優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I、式Ic、式Id和子式Iη)至Iμ)化合物，其中R4選自H；取代或未取代的烷基基團(tuán)，優(yōu)選未取代的烷基基團(tuán)，特別是具有1至4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)；和取代或未取代的芳基基團(tuán)，優(yōu)選未取代的芳基基團(tuán)，特別是未取代的苯基基團(tuán)，及其溶劑化物和鹽。R4特別優(yōu)選地選自H、甲基和苯基。
在進(jìn)一步具體和特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I、式Ic、式Id、特別是子式Iη)至Iμ)之一的化合物及其溶劑化物和鹽，其中X是O，并且其中基團(tuán)R8是A、Hal(特別是F或Br)、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3或SO2CH3，特別優(yōu)選A或Hal；p是0、1或2，特別優(yōu)選0或1；q是0、1或2，特別優(yōu)選1或2；r是0、1、2或3，特別優(yōu)選0、1或2。在這種具體和特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，子式Iη)至Iλ)中的基團(tuán)R9特別優(yōu)選地是A、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3或SO2CH3，特別是F。此外在這種進(jìn)一步具體和特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，子式Iη)至Iλ)中的基團(tuán)R4優(yōu)選地是H、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，特別優(yōu)選H、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或苯基，特別是H、甲基或苯基。優(yōu)選地在這種進(jìn)一步具體和特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，子式Iη)至Iλ)中的基團(tuán)R4優(yōu)選地是H、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，特別優(yōu)選H、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基，特別是H或甲基。
在進(jìn)一步非常特別優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中，式I化合物選自g)2-[4-(4-氟-芐基)-4-羥基-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺；h)2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺；i)2-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺；j)2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺；k)2-[4-(4-氟-芐基)-4-羥基-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺；l)2-[4-(3，5-二氟-芐基)-4-羥基-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺；m)6-(2-(4-(4-氟芐基)-1-哌啶基)乙酰氨基)-2，3-二氫-苯并噁唑-2-酮；n)2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-2-苯基-乙酰胺；o)2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-2-苯基-乙酰胺；p)2-[4-(2，4-二氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺；q)2-(4-芐基-1-哌啶基)-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)-乙酰胺；r)N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)-2-(4-噻吩-2-基甲基-1-哌啶基)-乙酰胺；及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的鹽和溶劑化物。
此外優(yōu)選的式I化合物是式Ie化合物
其中X、R1、R3、R4、k、Z和Q是如上下文所定義的，其中R5是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R10獨(dú)立地是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，j是1、2、3或4，特別是2或3，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的鹽和溶劑化物。
優(yōu)選的式Ie化合物是式If化合物 其中X、R1、R3、R4、k、Z、R5、R10和j是如上下文所定義的，并且其中r是0、1、2、3、4或5，優(yōu)選0、1、2或3，特別是0、1、2或3，和R9獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，或者彼此獨(dú)立地是Hal、CN、NO2、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA、OOCR6和/或C(NH)NOH，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明優(yōu)選地涉及如上所述的式I、特別是式If化合物，其中A是具有1至4個(gè)碳原子的直鏈烷基、具有3至6個(gè)碳原子的支鏈烷基、具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，X是O或N-R2，R3是H或A，R4彼此獨(dú)立地選自H、A、(CH2)nHet，(CH2)nAr，(CH2)nCOO(CH2)mAr，(CH2)nCOO(CH2)mHet，(CH2)nOR6，(CH2)nO(CH2)mAr，(CH2)nO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)(CH2)mHet，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)2，(CH2)nNHOA，(CH2)n(R6)Het，(CH2)nOCOR6，(CH2)nOC(O)N(R6)2，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet，(CH2)nNR6COOR6，(CH2)nNR6COO(CH2)mAr，(CH2)nNR6COO(CH2)mHet，和R6是H或A，R5是H或A，優(yōu)選地是H或烷基，特別是H或甲基，Z是O、CH2或CH2CH2，特別是CH2，n、m彼此獨(dú)立地是0、1、2或3，p是0、1或2，優(yōu)選0或1，特別優(yōu)選0，k是1或2，優(yōu)選1，j是2或3，優(yōu)選3，r是0、1或2，優(yōu)選1，R9獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，或者獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3、C(NH)NOH和SO2CH3，特別是F，及其溶劑化物和鹽。
n與m之和優(yōu)選地大于零。
優(yōu)選的式Ie或If化合物是式Ig化合物
其中R1、R3是H或甲基，優(yōu)選H，R4是H或A，優(yōu)選H，R5是H或A，優(yōu)選H或甲基，R10、R11、R12和R13彼此獨(dú)立地是Ar、H或A，優(yōu)選H或A，特別是H。
特別優(yōu)選的式Ie至Ig化合物選自s) N-(2，3-二氫-2-氧代苯并噁唑-6-基)-2-[4-(4-氟苯基)丁基氨基]乙酰胺t)
N-(2，3-二氫苯并噁唑-6-基)-2-{N-[4-(4-氟苯基)丁基]-N-甲基氨基}乙酰胺及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們的任意比例混合物，特別是它們的鹽和溶劑化物。
依賴(lài)于上述取代基和基團(tuán)的選擇，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，特別是一個(gè)或多個(gè)手性碳原子。如果按照本發(fā)明所定義的組合的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，那么所定義的組合的這種化合物可以是各種立體異構(gòu)體的形式。本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物的所有可能的這類(lèi)立體異構(gòu)體，它們既可以以個(gè)別的立體化學(xué)單一的化合物存在，也可以以?xún)煞N或多種立體化學(xué)單一的化合物的混合物存在。在兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物的情況下，個(gè)別的立體異構(gòu)體可以以不同或相同的比例存在。在兩種立體異構(gòu)體的混合物中，如果存在相同的比例并且代表旋光對(duì)映體，那么使用外消旋混合物這一術(shù)語(yǔ)。式I化合物的外消旋混合物同樣是本發(fā)明的主題。
鑒于基團(tuán)R4或者一個(gè)基團(tuán)R4或者兩個(gè)基團(tuán)R4具有除H以外的含義，本發(fā)明特別涉及由此形成的立體異構(gòu)體。
式I化合物以及其制備原料另外是由本身已知的方法制備的，如文獻(xiàn)所述(例如標(biāo)準(zhǔn)的著作，例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，確切而言在已知適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。還可以采用本身已知的變化，但是這里沒(méi)有詳細(xì)提到。
原料、例如式II、V和/或VI化合物，如果需要的話(huà)也可以是就地生成的，不是從反應(yīng)混合物中分離它們，而是立即將它們進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。
式I化合物可以?xún)?yōu)選地這樣獲得，使式II化合物與式V和式VI化合物反應(yīng)。這里，化合物的反應(yīng)順序在原則上是不重要的。例如，式II、V和VI化合物可以在一鍋反應(yīng)中轉(zhuǎn)化為式I化合物。不過(guò)，依賴(lài)于基團(tuán)L1、L2、L3和L4的選擇，起始化合物的某一反應(yīng)順序可能是有利的。在很多情況下，有利的是首先使式II起始化合物與式V起始化合物反應(yīng)，隨后使所得反應(yīng)產(chǎn)物與式VI起始化合物反應(yīng)，得到式I化合物(這種順序的反應(yīng)以下稱(chēng)之為第1變化)。作為替代選擇，可以首先使式V起始化合物與式VI起始化合物反應(yīng)，再使該反應(yīng)所得產(chǎn)物與式II起始化合物反應(yīng)，得到式I化合物(這種順序的反應(yīng)以下稱(chēng)之為第2變化)。
式II化合物中，L1優(yōu)選地是H或者活化氨基官能的基團(tuán)，例如金屬離子。適合的金屬離子特別是堿金屬、堿土金屬或鋁離子。優(yōu)選的金屬離子是堿金屬離子，特別是Li、Na或K。在多價(jià)金屬離子的情況下，經(jīng)常生成金屬離子與兩種或多種式II化合物的配合物，一般該配合物在化學(xué)計(jì)量上包括與該金屬離子化合價(jià)一樣多的式II化合物。
式V化合物中，L2優(yōu)選地是Cl、Br、I、OH或者經(jīng)過(guò)反應(yīng)性修飾的OH基團(tuán)，例如具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基或稱(chēng)三氟甲烷磺酰氧基)或具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基)。
式V化合物中，L3優(yōu)選地是Cl、Br、I、OH或者活化該碳原子的離去基團(tuán)，例如重氮鎓基團(tuán)。
式VI化合物中，L4優(yōu)選地是H或者活化氨基官能的基團(tuán)，例如金屬離子。適合的金屬離子特別是堿金屬、堿土金屬或鋁離子。優(yōu)選的金屬離子是堿金屬離子，特別是Li、Na或K。在多價(jià)金屬離子的情況下，式VI化合物一般表現(xiàn)與上述式II化合物情況相似的行為。
如果起始化合物V中的基團(tuán)L2和/或L3、優(yōu)選L2和L3是鹵素，特別是Cl，起始化合物II中的基團(tuán)L1優(yōu)選地是H，和/或起始化合物VI中的基團(tuán)L4是H，那么第1變化中的反應(yīng)是特別有利的。在第1變化中，基團(tuán)L2和L3特別優(yōu)選地是鹵素，特別是Cl，基團(tuán)L1和L4特別優(yōu)選地是H。
式II和VI起始化合物一般是新穎的。不過(guò)，它們可以是由本身已知的方法制備的。式V起始化合物是新穎的或者是文獻(xiàn)已知的或者是商業(yè)上可得到的。不過(guò)在任何情況下，它們都可以是由本身已知的方法制備的。
式II化合物與式V化合物的反應(yīng)一般是在惰性溶劑中進(jìn)行的，優(yōu)選地在酸結(jié)合劑的存在下。適合的酸結(jié)合劑是所有可用于合成有機(jī)化學(xué)的堿，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)堿，優(yōu)選有機(jī)堿。適合的有機(jī)堿的實(shí)例有三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。無(wú)機(jī)堿的加入也可以是可取的，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽，金屬優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫。
反應(yīng)時(shí)間依賴(lài)于所采用的條件，在幾分鐘與14天之間，反應(yīng)溫度在約-30°與180°之間，通常在-20°與140°之間，優(yōu)選在-10°與130°之間，特別是在約0°與約120°之間。在很多情況下，可取的是在比較低的溫度下進(jìn)行式II起始化合物與式V起始化合物的反應(yīng)，溫度例如在-20°至100°的范圍內(nèi)，優(yōu)選0°至80°，特別是0°至50°，例如大約室溫(20°)。在這種溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)的情況下，在很多情況下可取的是使用有機(jī)堿，例如三乙胺或二異丙胺。在很多情況下，可取的是在比較低的溫度下進(jìn)行式II化合物與式V化合物反應(yīng)所得產(chǎn)物的反應(yīng)，溫度例如在-20°至100°的范圍內(nèi)，優(yōu)選0°至80°，特別是0°至50°，例如大約室溫(20°)。在這種溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)的情況下，在很多情況下可取的是使用有機(jī)堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺或二異丙胺。在很多情況下，可取的是在高溫下進(jìn)行式II化合物與式V化合物反應(yīng)所得產(chǎn)物與式VI起始化合物的反應(yīng)。適合的高溫例如在20°至170°的范圍內(nèi)，優(yōu)選60°至150°，特別是80°至130°，例如約120°。在這種溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)的情況下，在很多情況下可取的是采用有機(jī)堿，例如吡啶或喹啉，它僅在高溫下沸騰。
適合的惰性溶劑例如有烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯；水；或所述溶劑的混合物。
式II化合物與式V化合物的反應(yīng)可以有利地在比較低的溫度下、在低沸點(diǎn)惰性溶劑中進(jìn)行，例如烴，例如石油醚或己烷，或者氯代烴，例如氯仿或二氯甲烷。
式II化合物與式V化合物反應(yīng)產(chǎn)物與式VI化合物的反應(yīng)可以有利地在比較低的溫度下、在極性惰性溶劑中進(jìn)行，例如氯代烴(例如二氯甲烷和氯仿)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、亞砜(例如二甲基亞砜(DMSO))，特別是乙腈。
式II化合物與式V化合物反應(yīng)產(chǎn)物與式VI化合物在高溫下的反應(yīng)可以有利地在相對(duì)高沸點(diǎn)惰性溶劑中進(jìn)行，例如烴，例如苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯或1，2-二氯乙烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；二甲基甲酰胺(DMF)；乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯。在高溫下的反應(yīng)可以有利地在相對(duì)高沸點(diǎn)有機(jī)堿中進(jìn)行，例如吡啶或喹啉，代替溶劑。
在很多情況下，式II、式V和/或式VI起始化合物的反應(yīng)、或者式II化合物與式V化合物反應(yīng)產(chǎn)物與式VI化合物的反應(yīng)、或者式V化合物與式VI化合物反應(yīng)產(chǎn)物與式II化合物的反應(yīng)可以有利地在至少一種有機(jī)堿中進(jìn)行，優(yōu)選至少一種上面提到的有機(jī)堿，代替溶劑。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物的旋光活性形式(立體異構(gòu)體)、對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)映體、水合物和溶劑化物。術(shù)語(yǔ)化合物的溶劑化物用來(lái)表示惰性溶劑分子與化合物的加合物，因它們的相互吸引力而生成。溶劑化物例如有一水合物、二水合物或醇合物。
術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可用的衍生物例如用來(lái)表示根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽以及根據(jù)本發(fā)明的化合物的所謂的前體藥物。
術(shù)語(yǔ)前體藥物衍生物用來(lái)表示例如已用烷基或?；?、糖或寡肽修飾過(guò)的式I化合物，在生物體內(nèi)容易裂解得到根據(jù)本發(fā)明的有效化合物。
它們還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)所述。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對(duì)映體的混合物，比例例如為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000。它們特別優(yōu)選地是立體異構(gòu)化合物的混合物。
使用酸可以將式I堿轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如借助當(dāng)量的堿與酸在惰性溶劑中的反應(yīng)，例如乙醇，繼之以蒸發(fā)。適合于該反應(yīng)的酸特別是生成生理學(xué)上可接受的鹽的那些。因而，有可能使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、磷酸(例如正磷酸)或氨基磺酸，此外的有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸和月桂基硫酸。生理學(xué)上不可接受的酸的鹽、例如苦味酸鹽，可以用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，使用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的銨鹽。也有可能使用生理學(xué)上可接受的有機(jī)堿，例如乙醇胺。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用作治療劑、診斷劑和/或化妝品，或者與一種或多種除根據(jù)本發(fā)明的化合物以外的活性成分和/或助劑一起用在治療劑、診斷劑和/或化妝品中。根據(jù)本發(fā)明的化合物通常采用藥物、診斷和/或化妝品制劑的形式。這種類(lèi)型的制劑及其制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
這種類(lèi)型的制劑的實(shí)例有混懸液、乳劑、溶液、脂質(zhì)體、鹽、糊劑、生物可降解聚合物、納米粒、片劑、包衣片、糖衣片、膜衣片、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、氣霧劑、滴劑或噴霧劑，其中包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物或者包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物的制劑可以對(duì)人或動(dòng)物給藥，例如局部或全身方式，特別是口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、透皮、經(jīng)鼻、經(jīng)頰和/或離子電滲方式。
本發(fā)明此外涉及式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物制備中的用途，特別是借助非化學(xué)方法?？梢詫⑺鼈兣c至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適合的劑型，如果需要的話(huà)還聯(lián)合有一種或多種其他活性成分。
本發(fā)明此外涉及藥物組合物，包含有效量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽。
這些組合物可以在人類(lèi)或動(dòng)物醫(yī)學(xué)中用作藥物。適合的賦形劑是有機(jī)或無(wú)機(jī)的物質(zhì)，它們適合于腸內(nèi)(例如口服)、腸胃外或局部給藥或者以吸入噴霧劑的方式給藥，并且不會(huì)與新穎的化合物反應(yīng)，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合于口服給藥的特別是片劑、丸劑、糖衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、果汁或滴劑，適合于直腸給藥的是栓劑，適合于腸胃外給藥的是溶液，優(yōu)選油溶液或水溶液，此外的混懸液、乳劑或植入物，適合于局部給藥的是軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌?。新穎的化合物還可以被冷凍干燥，所得凍干產(chǎn)物例如用于制備注射制備物。所述組合物可以被滅菌和/或包含助劑，例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤(rùn)劑、乳化劑、調(diào)整滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和矯味劑、和/或多種其他活性成分，例如一種或多種維生素。
就作為吸入噴霧劑給藥而言，有可能使用這樣的噴霧劑，其中活性成分被溶解或懸浮在一種推進(jìn)氣或推進(jìn)氣混合物中(例如CO2或氯氟碳化合物)?；钚猿煞衷谶@里有利地采用微粉化的形式，在這種情況下可以存在一種或多種額外的生理學(xué)上可接受的溶劑，例如乙醇。吸入溶液可以借助常規(guī)吸入器給藥。
本發(fā)明因此涉及藥物組合物的制備方法，其特征在于將根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或其溶劑化物與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適合的劑型。
式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽可以用作興奮性氨基酸拮抗劑，用于對(duì)抗疾病，特別是用于對(duì)抗神經(jīng)變性疾病，包括腦血管疾病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、腦缺血、梗塞或精神病。
本發(fā)明因此涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于預(yù)防和/或治療精神分裂癥、抑郁、癡呆、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、雷維小體性癡呆、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、焦慮、學(xué)習(xí)與記憶減損、神經(jīng)變性疾病和其他認(rèn)知減損，以及煙堿依賴(lài)和疼痛。
一般而言，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以類(lèi)似于其他已知具有相似作用的化合物進(jìn)行給藥，例如艾芬地爾，每劑量單元的劑量?jī)?yōu)選地在約0.05與500mg之間，特別是在0.5與100mg之間。每日劑量?jī)?yōu)選地在約0.01與2mg/kg體重之間。不過(guò)，每名患者的具體劑量依賴(lài)于多種因素，例如所采用的具體化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時(shí)間和方法、排泄速率、藥物組合和療法適用的特定疾病的嚴(yán)重性?？诜o藥是優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)有利的作用，并且是比較容易制備的。因而，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選地是突出的聚胺拮抗劑，對(duì)NMDA亞受體類(lèi)的NR2B受體具有選擇性結(jié)合，具有優(yōu)選的非常輕微的QT擴(kuò)展，用于治療如上所述的疾病。此外，在受體結(jié)合試驗(yàn)中，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選地對(duì)NMDA受體的艾芬地爾結(jié)合位點(diǎn)表現(xiàn)親和性，即使在納摩爾濃度下也是如此。
上下文中的所有溫度均以℃給出。下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”意味著如果必要的話(huà)加入水，如果必要的話(huà)調(diào)節(jié)pH在2與10之間，這依賴(lài)于終產(chǎn)物的構(gòu)成，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，如果必要的話(huà)將有機(jī)相干燥，例如經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)有機(jī)相，所得殘余物經(jīng)過(guò)色譜法純化，例如在硅膠上，和/或經(jīng)過(guò)結(jié)晶法純化。除非另有規(guī)定，HPLC分析是在3μ Silica-Rod柱上進(jìn)行的，使用20％至100％水/乙腈/0.01％三氟乙酸的210秒梯度作為洗脫劑，流速2.2ml/min。檢測(cè)是在220nm波長(zhǎng)下進(jìn)行的。
實(shí)施例13-[4-(氟芐基)-1-哌啶基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺的合成
a)將30.83g(0.2mol)2-羥基-4-硝基苯胺與48.64g(0.3mol)羰基二咪唑的400ml無(wú)水THF溶液在回流下攪拌3小時(shí)。就后處理而言，蒸餾除去溶劑，將殘余物用300ml 1N鹽酸在超聲浴中處理30分鐘，在減壓下濾出沉淀，用30ml水和少量甲醇洗滌，在50℃減壓下干燥。收率33.3g(92％)；熔點(diǎn)246-249℃。
b)將22g 5％鈀/活性炭加入到225g硝基苯并噁唑酮(2)的2.3L甲醇溶液中，使混合物在氫氣氛中氫化過(guò)夜。隨后濾出催化劑，將濾餅用二氯甲烷/甲醇(9∶1)混合物洗滌，除去濾液中的溶劑。將所得殘余物溶于熱甲醇，冷卻，在減壓下過(guò)濾所生成的結(jié)晶性固體。將結(jié)晶性固體用冷甲醇和二乙醚洗滌，在50℃減壓下干燥。收率169g(100％)；熔點(diǎn)206-208℃。
c)在攪拌的同時(shí)，將2.46g(0.024mol)三乙胺加入到3.32g(0.022mol)氨基苯并噁唑烷酮的30ml二氯甲烷懸液中。隨后向反應(yīng)混合物加入3-氯丙酰氯的10ml二氯甲烷溶液，同時(shí)攪拌，并且以這樣一種速率冷卻，使溫度不超過(guò)20℃。當(dāng)加入完全時(shí)，在冷卻的同時(shí)將混合物攪拌另外24小時(shí)。就后處理而言，在減壓下過(guò)濾反應(yīng)混合物，將所得結(jié)晶性殘余物用水?dāng)嚢瑁俅卧跍p壓下過(guò)夜，干燥。收率1.27g(24％)；熔點(diǎn)237℃。
d)將1.10g(10.9mmol)三乙胺和1.25g(5.4mmol)按照j)所得4-氟-4-芐基哌啶(13)加入到1.19g(4.9mmol)步驟c)下所得烷基氯(5)的20ml乙腈懸液中，將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。濾出所生成的沉淀，溶于二氯甲烷，用水洗滌，干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。將殘余物用少量二乙醚研制，在減壓下過(guò)濾，在50℃減壓下干燥。收率1.32g(67％)；熔點(diǎn)192-194℃。
e)在帶有磁攪拌器、冷凝器、滴液漏斗和氣體排放管的1L三頸燒瓶中，將34.99g(15mmol)苯甲?；哙?4-羧酸(6)溶于100ml二氯甲烷，加入16.32ml亞硫酰氯，同時(shí)攪拌。隨后使反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，貯存在冰箱中過(guò)夜。以這種方式所得產(chǎn)物可以進(jìn)一步反應(yīng)無(wú)需進(jìn)一步純化。
f)在排除水分(N2氣氛)和室溫下，將42.5ml氟苯滴加到101g三氯化鋁的160ml二氯甲烷懸液中，沒(méi)有可檢測(cè)的熱量放出。隨后以這樣一種速率滴加78.0g苯甲?；哙?4-碳酰氯(7)的160ml二氯甲烷溶液，使氣體放出不會(huì)發(fā)生得過(guò)于劇烈，并且內(nèi)部溫度不超過(guò)35℃(約20分鐘)，將混合物在室溫下攪拌另外1.5小時(shí)。就后處理而言，將反應(yīng)混合物倒在冰(約1kg)上，用350ml二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，連續(xù)用1N HCl(400ml)、半飽和碳酸氫鈉溶液(400ml，約4％)和水(400ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，在減壓下過(guò)濾。將過(guò)濾殘余物用二氯甲烷洗滌，蒸餾除去溶劑。將所得殘余物(107g)用200ml甲基叔丁基醚結(jié)晶。收率270.6g；熔點(diǎn)128-129℃。
g)將4.0g NaBH4歷經(jīng)約30分鐘分批加入到93.3g按照f(shuō))所得化合物(9)的375ml甲醇懸液中，同時(shí)用冰/水冷卻，使溫度不超過(guò)13℃。當(dāng)加入完全時(shí)，將反應(yīng)混合物攪拌另外約30分鐘，同時(shí)冷卻。隨后加入375ml冰/水，將混合物攪拌10分鐘，用300ml二氯甲烷萃取一次，用100ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)相，用300ml水洗滌，用硫酸鈉干燥。隨后在減壓下除去溶劑。使所得殘余物從甲基叔丁基醚中重結(jié)晶。收率91.2g；熔點(diǎn)116-117.5℃。
h)在排除水分和16-18℃的溫度下，將31ml SOCl2歷經(jīng)約10分鐘加入到88.3gg)下所得醇(10)的425ml二氯甲烷溶液，隨后將混合物在室溫下攪拌另外1小時(shí)。隨后在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于175ml二乙醚，加入石油醚(b.p.40-60℃；約35ml)至濁度閾值。當(dāng)結(jié)晶完全時(shí)，抽吸濾出產(chǎn)物，在50℃減壓下干燥。收率89.7g；熔點(diǎn)115.5-117℃。
i)將1.1kg鈀/活性炭(5％)加入到2.1kg按照h)所得化合物(11)的25L THF溶液中，使混合物在室溫下氫化過(guò)夜，同時(shí)在5巴氫氣氛的存在下攪拌。然后在減壓下過(guò)濾反應(yīng)混合物，殘余物用25L THF洗滌，在減壓下除去濾液中的溶劑。以這種方式所得粗產(chǎn)物可以直接進(jìn)一步反應(yīng)。
j)使2.89g按照i)所得化合物(12)與10ml濃鹽酸和5ml水回流數(shù)小時(shí)，同時(shí)攪拌。隨后將反應(yīng)溶液用50ml水稀釋?zhuān)眉谆宥』演腿?3×30ml)。將水相用氫氧化鈉賦予堿性，用二氯甲烷萃取(3×30ml)。合并二氯甲烷萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑。將所得殘余物溶于少量丙酮，加入乙醚/HCl。濾出所生成的結(jié)晶性沉淀，隨后在50℃減壓下干燥。收率1.98g；熔點(diǎn)121-130℃。
實(shí)施例2
類(lèi)似于實(shí)施例1所述方法可以得到下列化合物a) 3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基)哌啶子基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺b) 3-[4-(4-甲基芐基)哌啶子基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺c) 3-[4-(4-甲氧基芐基)-1-哌啶基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺d)
5-氯-6-[3-(4-(4-氟芐基)-1-哌啶基)丙酰氨基]-2，3-二氫苯并噁唑-2-酮e) 3-[4-(4-氟芐基)-1-哌啶基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺如上合成的化合物的物理常數(shù)和分析數(shù)據(jù)(質(zhì)譜數(shù)據(jù)(FAB-MS)和保留時(shí)間(HPLC))如表I所示。
表I
*鹽酸鹽的摩爾質(zhì)量或熔點(diǎn)實(shí)施例3在攪拌的同時(shí)，將2-氯丙酰氯的二氯甲烷溶液加入到5-氨基苯并噁唑烷酮的二氯甲烷懸液中，在加入完全后繼續(xù)在室溫下攪拌15分鐘。就后處理而言，在減壓下除去溶劑，所得殘余物經(jīng)過(guò)色譜法處理，得到N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)-2-氯丙酰胺。
將所得N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)-2-氯丙酰胺和4-(4-氟芐基)哌啶溶于吡啶，隨后將混合物在120℃下加熱3小時(shí)，同時(shí)攪拌。隨后在減壓下除去溶劑，對(duì)殘余物進(jìn)行常規(guī)后處理，使殘余物在少量水與乙酸甲酯之間分配。水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑。以這種方式所得殘余物經(jīng)過(guò)色譜純化(使用二氯甲烷/甲醇97/3作為洗脫劑)，得到 2-[4-(4-氟芐基)哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺實(shí)施例4類(lèi)似于實(shí)施例3所述方法可以得到下列化合物 2-[4-(4-氟-芐基)-4-羥基-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺 2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺 2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺 2-[4-(4-氟-芐基)-4-羥基-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺 2-[4-(3，5-二氟-芐基)-4-羥基-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺
6-(2-(4-(4-氟芐基)-1-哌啶基)乙酰氨基)-2，3-二氫-苯并噁唑-2-酮 2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-2-苯基-乙酰胺 2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-2-苯基-乙酰胺 2-[4-(2，4-二氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺 2-(4-芐基-1-哌啶基)-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)-乙酰胺 N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)-2-(4-噻吩-2-基甲基-1-哌啶基)-乙酰胺化合物可以借助HPLC色譜法加以純化和/或表征。化合物的保留時(shí)間(Rt)表征可以在3μ Silica-Rod柱上進(jìn)行，使用20至100％水/乙腈/0.01％三氟乙酸的210秒梯度作為洗脫劑，流速2.2ml/分鐘，在220納米的波長(zhǎng)下檢測(cè)。
如上合成的化合物的物理常數(shù)和分析數(shù)據(jù)(質(zhì)譜數(shù)據(jù)(FAB-MS)和保留時(shí)間(HPLC))如表II所示。
表II
實(shí)施例5 在帶有磁攪拌器、冷凝器和干燥管的100ml圓底燒瓶中，將1.13g氯化物(5)懸浮在20ml乙腈中，加入1.12g(4-F-苯基)丁基胺和1.73ml三乙胺，將混合物在回流下攪拌2小時(shí)。將混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，干燥，過(guò)濾，汽提至干。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用二氯甲烷+4％甲醇洗脫，從甲醇/乙醚中結(jié)晶。抽吸濾出晶體，干燥。將堿(0.41g)懸浮在乙醇中，加入HCl的乙醚溶液，在此期間短時(shí)間生成澄清溶液，抽吸濾出所結(jié)晶的鹽，干燥。收率230mg(11.7％)。
實(shí)施例6類(lèi)似于實(shí)施例5所述方法可以得到下列化合物 N-(2，3二氫苯并噁唑-6-基)-2-{N-[4-(4-氟苯基)丁基]-N-甲基氨基}乙酰胺下列實(shí)施例涉及藥物組合物實(shí)施例A注射小瓶將100g式I活性成分與5g磷酸氫二鈉的3L重蒸餾水溶液用2N鹽酸調(diào)至pH6.5，無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至注射小瓶?jī)?nèi)，在無(wú)菌條件下冷凍干燥，在無(wú)菌條件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔化，倒入模具內(nèi)，冷卻。每支栓劑含有20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液制備1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O與0.1g苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中的溶液。調(diào)節(jié)pH至6.8，將溶液加至1L，照射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑將500mg式I活性成分與99.5g凡士林在無(wú)菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規(guī)方式壓制成片，每片含有10mg活性成分。
實(shí)施例F包衣片類(lèi)似于實(shí)施例E壓制成片，隨后按常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑包衣。
實(shí)施例G膠囊劑按常規(guī)方式將2kg式I活性成分摻入硬明膠膠囊中，每粒膠囊含有20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿劑將1kg式I活性成分的60L重蒸餾水溶液無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至安瓿內(nèi)，在無(wú)菌條件下冷凍干燥，在無(wú)菌條件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I活性成分溶于10L等滲NaCl溶液，將溶液轉(zhuǎn)移至商業(yè)上可得到的具有泵機(jī)構(gòu)的噴霧容器內(nèi)。溶液可以噴于口或鼻內(nèi)。每撳(約0.1ml)相當(dāng)于約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1是H或A，A是直鏈或支鏈的具有1至10個(gè)碳原子的烷基、具有2至10個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1至10個(gè)碳原子的烷氧基或具有2至10個(gè)碳原子的烷氧基烷基，X是O、S、N-R2、CH2或CH2CH2，R2是H或A，R3是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R4獨(dú)立地選自H、A、具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、(CH2)nNO2，(CH2)nHet，(CH2)nAr，(CH2)nCOR6，(CH2)nCO(CH2)mAr，(CH2)nCO(CH2)mHet，(CH2)nCOO(CH2)mAr，(CH2)nCOO(CH2)mHet，(CH2)nOR6，(CH2)nO(CH2)mAr，(CH2)nO(CH2)mHet，(CH2)nSR6，(CH2)nS(CH2)mAr，(CH2)nS(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)(CH2)mHet，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet，(CH2)nCON(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)CO(CH2)mAr，(CH2)nCON(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)CO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)2，CH＝N-OA，CH2CH＝N-OA，(CH2)nNHOA，(CH2)n(R6)Het，(CH2)nCH＝N-Het，(CH2)nOCOR6，(CH2)nOC(O)N(R6)2，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet，(CH2)nNR6COOR6，(CH2)nNR6COO(CH2)mAr，(CH2)nNR6COO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)CH2CH2OR6，(CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3，(CH2)nN(R6)C(R6)HCOOR6，(CH2)nN(R6)CH2COHet，(CH2)nN(R6)CH2Het，(CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6，(CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)2，CH＝CHCOOR6，CH＝CHCH2NR6Het，CH＝CHCH2N(R6)2，CH＝CHCH2OR6，(CH2)nN(COOR6)COOR6，(CH2)nN(CONH2)COOR6，(CH2)nN(CONH2)CONH2，(CH2)nN(CH2COOR6)COOR6，(CH2)nN(CH2CONH2)COOR6，(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2，(CH2)nCHR6COR6，(CH2)nCHR6COOR6，(CH2)nCHR6CH2OR6，(CH2)nOCN或(CH2)nNCO和R6是H、A或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，k是1或2，E是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，G是可選被取代的具有1至4個(gè)碳原子的亞烷基基團(tuán)，其中取代基選自R4所示含義，或者E和G與它們所鍵合的N原子一起是5-、6-或7-元雜環(huán)基團(tuán)，它可以具有另外1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子，Z是O、S、N-R15、CH2或CH2CH2，R15是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Het是飽和、不飽和或芳族單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，它是未取代的或者被下列取代基單-或多-取代A、Hal、NO2、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA和/或OOCR6，Ar是具有6至14個(gè)碳原子的芳族烴基團(tuán)，它是未取代的或者被下列取代基單-或多-取代A、Hal、NO2、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA和/或OOCR6，p是0、1、2或3，w是0、1、2或3，以及Hal是F、Cl、Br或I，Q是5-或6-元的、多烯屬不飽和或芳族碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，它是單-或多-取代的，其中取代基彼此獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，其中該雜環(huán)基團(tuán)可以含有1至4個(gè)雜原子，彼此獨(dú)立地選自N、O和S，及其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，選自式Ia化合物 其中q是0、1、2或3，Y是CH、COR7、CSR7或N，R7獨(dú)立地是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，及其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，選自式Ic化合物 其中R1是H或A，A是直鏈或支鏈的具有1至10個(gè)碳原子的烷基、具有2至10個(gè)碳原子的鏈烯基、具有1至10個(gè)碳原子的烷氧基或具有2至10個(gè)碳原子的烷氧基烷基，X是O、S、N-R2、CH2或CH2CH2，R2是H或A，R3是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R4是H、A、具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、(CH2)nHet，(CH2)nAr，(CH2)nCOR6，(CH2)nCO(CH2)mAr，(CH2)nCO(CH2)mHet，(CH2)nCOO(CH2)mAr，(CH2)nCOO(CH2)mHet，(CH2)nOR6，(CH2)nO(CH2)mAr，(CH2)nO(CH2)mHet，(CH2)nSR6，(CH2)nS(CH2)mAr，(CH2)nS(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)(CH2)mHet，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr，(CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet，(CH2)nCON(R6)(CH2)mAr，(CH2)nN(R6)CO(CH2)mAr，(CH2)nCON(R6)(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)CO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)2，CH＝N-OA，CH2CH＝N-OA，(CH2)nNHOA，(CH2)n(R6)Het，(CH2)nCH＝N-Het,(CH2)nOCOR6，(CH2)nOC(O)N(R6)2，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr，(CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet，(CH2)nNR6COOR6，(CH2)nNR6COO(CH2)mAr，(CH2)nNR6COO(CH2)mHet，(CH2)nN(R6)CH2CH2OR6，(CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3，(CH2)nN(R6)C(R6)HCOOR6，(CH2)nN(R6)CH2COHet，(CH2)nN(R6)CH2Het，(CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6，(CH2)nN(R6)CH2CH2N(R6)2，CH＝CHCOOR6，CH＝CHCH2NR6Het，CH＝CHCH2N(R6)2，CH＝CHCH2OR6，(CH2)nN(COOR6)COOR6，(CH2)nN(CONH2)COOR6，(CH2)nN(CONH2)CONH2，(CH2)nN(CH2COOR6)COOR6，(CH2)nN(CH2CONH2)COOR6，(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2，(CH2)nCHR6COR6，(CH2)nCHR6COOR6或(CH2)nCHR6CH2OR6，(CH2)nOCN，(CH2)nNCO，R6是H、A或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Y是CH、COR7、CSR7或N，Z是O、S、N-R15、CH2或CH2CH2，R15是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Het是飽和、不飽和或芳族單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，它是未取代的或者被下列取代基單-或多-取代A、Hal、NO2、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA和/或OOCR6，Ar是具有6至14個(gè)碳原子的芳族烴基團(tuán)，它是未取代的或者被下列取代基單-或多-取代A、Hal、NO2、CN、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA和/或OOCR6，n、m彼此獨(dú)立地是0、1、2、3、4或5，p、q彼此獨(dú)立地是0、1、2或3，w是0、1、2或3，Hal是F、Cl、Br或I，R8獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，或者彼此獨(dú)立地是Hal、CN、NO2、OR6、N(R6)2、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA、OOCR6和/或C(NH)NOH，及其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，選自式Ie化合物 其中R5是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R10獨(dú)立地是H、A、(CH2)nHet、(CH2)nAr或具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，j是1、2、3或4，及其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的化合物，其中Z-Q是 其中R9獨(dú)立地選自除H以外的R4含義，或者彼此獨(dú)立地是A、Hal、NO2、OR6、N(R6)2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)wA、OOCR6和/或C(NH)NOH，r是0、1、2、3、4或5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自a)3-[4-(3，4-亞甲二氧基芐基)哌啶子基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺b)3-[4-(4-甲基芐基)哌啶子基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺c)3-[4-(4-甲氧基芐基)-1-哌啶基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺e)5-氯-6-[3-(4-(4-氟芐基)-1-哌啶基)丙酰氨基]-2，3-二氫苯并噁唑-2-酮f)3-[4-(4-氟芐基)-1-哌啶基]-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)丙酰胺g)N-(2，3-二氫-2-氧代-6-苯并噁唑基)-3-[4-(4-氟芐基)-1-哌啶基]丙酰胺h)2-[4-(4-氟-芐基)-4-羥基-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺i)2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺j)2-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺k)2-(4-芐基-哌嗪-1-基)-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺l)2-[4-(4-氟-芐基)-4-羥基-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺m)2-[4-(3，5-二氟-芐基)-4-羥基-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺n)6-(2-(4-(4-氟芐基)-1-哌啶基)乙酰氨基)-2，3-二氫-苯并噁唑-2-酮o)2-[4-(4-氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-2-苯基-乙酰胺p)2-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-2-苯基-乙酰胺q)2-[4-(2，4-二氟-芐基)-哌啶-1-基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-苯并噁唑-6-基)-丙酰胺r)2-(4-芐基-1-哌啶基)-N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)-乙酰胺s)N-(2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑-6-基)-2-(4-噻吩-2-基甲基-1-哌啶基)-乙酰胺t)N-(2，3-二氫-2-氧代苯并噁唑-6-基)-2-[4-(4-氟苯基)丁基氨基]乙酰胺u)N-(2，3-二氫苯并噁唑-6-基)-2-{N-[4-(4-氟苯基)丁基]-N-甲基氨基}乙酰胺；及其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)使式II化合物 其中L1是H或金屬離子，以及R1、X、R3、R8和p是如權(quán)利要求1所定義的，b)與式V化合物反應(yīng)， 其中L2是Cl、Br、I、OH或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，L3是Cl、Br、I、OH或重氮鎓基團(tuán)，R4和k是如權(quán)利要求1所定義的，和c)與式VI化合物反應(yīng)， 其中L4是H或金屬離子，E、G、Z和Q是如權(quán)利要求1所定義的，以及如果需要的話(huà)，d)借助酸處理將式I化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
8.藥物組合物的制備方法，其特征在于將根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適合的劑型。
9.藥物組合物，以有效含量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽為特征。
10.作為興奮性氨基酸拮抗劑的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽。
11.作為興奮性氨基酸拮抗劑的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，用于對(duì)抗神經(jīng)變性疾病，包括腦血管疾病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、腦缺血、梗塞或精神病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于對(duì)抗神經(jīng)變性疾病，包括腦血管疾病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、腦缺血、梗塞或精神病。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的用途，用于對(duì)抗神經(jīng)變性疾病，包括腦血管疾病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、腦缺血、梗塞或精神病。
14.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
15.作為甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
16.藥物組合物，以含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物為特征。
17.藥物組合物的制備方法，其特征在于將根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適合的劑型。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于預(yù)防和/或治療精神分裂癥、抑郁、癡呆、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、雷維小體性癡呆、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、焦慮、學(xué)習(xí)與記憶減損、神經(jīng)變性疾病和其他認(rèn)知減損，以及煙堿依賴(lài)和疼痛。
19.式II化合物 其中L1是H或金屬離子，R1、X、R3、R8和p是如權(quán)利要求7所定義的。
20.式VI化合物 其中L4是H或金屬離子，E、G、Z和Q是如權(quán)利要求7所定義的。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和混合物，其中X、Y、Z、R
文檔編號(hào)C07D413/14GK1642927SQ03805790
公開(kāi)日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月12日
發(fā)明者O·施阿特, J·雷布羅克, H·普魯切爾, C·塞弗雷德 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利股份有限公司