專利名稱：丙酰乙酸乙酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種丙酰乙酸乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
丙酰乙酸乙酯是一種重要的有機(jī)化工原料和醫(yī)藥中間體，特別可以作為合成依托度酸(Etodolac)的重要中間體。
現(xiàn)有技術(shù)中，Acta Chem.Scand.(1951，820-821)報(bào)道了一種用丙二酸二乙酯為原料，與丙酰氯在堿性條件下縮合，得到丙?；岫阴ィ谒嵝詶l件，乙酸銅和氧化鎂的催化下水解，得到丙酰乙酸乙酯的制備方法。重復(fù)文獻(xiàn)的操作，未能得到預(yù)期的產(chǎn)物，反應(yīng)得到丙二酸二乙酯。
Justus Liebigs Ann.Chem.(1952，105)報(bào)道了用乙酰乙酸乙酯為原料，在乙醇鈉的作用下與丙酰氯作用，得到α-乙?；Ｒ宜嵋阴?，然后水解，得到丙酰乙酸乙酯的方法。此方法需要使用危險(xiǎn)的金屬鈉，工業(yè)化前景不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一種丙酰乙酸乙酯的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中操作難以控制，反應(yīng)使用金屬鈉，危險(xiǎn)性大，工業(yè)化前景不理想的缺點(diǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的以乙酰乙酸乙酯為原料，在溶劑二氯甲烷中，催化劑的存在下，與丙酰氯進(jìn)行縮合，得到α-乙?；Ｒ宜嵋阴?，然后在氨水中水解，脫去乙?；?，鹽酸酸化，獲得本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)α-乙?；Ｒ宜嵋阴サ暮铣蓪⒁阴Ｒ宜嵋阴?、氯化鎂、吡啶加入二氯甲烷溶劑中，-10-10℃滴加丙酰氯，-10-20℃反應(yīng)1-8小時(shí)，在-10-10℃滴加4-8N鹽酸，水層用萃取劑萃取，合并有機(jī)相，收集縮合產(chǎn)物α-乙酰基丙酰乙酸乙酯。
按照本發(fā)明，步驟(1)反應(yīng)物的配料比為乙酰乙酸乙酯∶氯化鎂∶吡啶＝1.0∶0.7-0.9∶1.2-1.4，重量體積比；二氯甲烷溶劑的加入量與乙酰乙酸乙酯的重量體積比為7.0-8.0∶1.0。
丙酰氯的加入量與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1.0-1.1∶1.0。
鹽酸的加入量與乙酰乙酸乙酯的重量體積比為4.0-6.0∶1。
本發(fā)明所使用的萃取劑是乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種，優(yōu)選二氯甲烷；二氯甲烷萃取劑的加入量與乙酰乙酸乙酯的重量體積比為2.0-5.0∶1。
(2)水解在步驟(1)收集的α-乙?；Ｒ宜嵋阴ト苡谟袡C(jī)溶劑，-5-25℃加入10％氨水，反應(yīng)1-3小時(shí)，萃取得到的有機(jī)相加入3-10％鹽酸，-5-20℃酸化1-3小時(shí)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物丙酰乙酸乙酯。
所說的有機(jī)溶劑是乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種，優(yōu)選乙醚；乙醚的的加入量與α-乙?；Ｒ宜嵋阴サ闹亓矿w積比為3.0-8.0∶1.0。
按照本發(fā)明，步驟(2)反應(yīng)物的配料比為α-乙酰基丙酰乙酸乙酯∶氨水＝1.0∶3.0-5.0，重量體積比；鹽酸的加入量與α-乙?；Ｒ宜嵋阴サ闹亓矿w積比為4.0-6.0∶1.0從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物丙酰乙酸乙酯可包括如下步驟分出有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，蒸除溶劑，減壓精餾，即為本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物。所獲得的丙酰乙酸乙酯，純度達(dá)到98％以上，核磁共振鑒定產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)，與文獻(xiàn)J.Org.Chem.1980；45；2545-3549報(bào)道一致。
本發(fā)明的反應(yīng)式如下 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，原料易得，價(jià)格低廉，反應(yīng)條件溫和，操作安全簡便，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明本發(fā)明，但實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1(1)α-乙?；Ｒ宜嵋阴サ暮铣稍趲в袛嚢?、溫度計(jì)和滴液漏斗的2000ml三口燒瓶中加入二氯甲烷1000ml，無水氯化鎂95.2g，攪拌下加入乙酰乙酸乙酯127.6g，冷卻至0℃以下，加入吡啶162ml，保持溫度滴入丙酰氯87ml，反應(yīng)30分鐘，0℃-20℃反應(yīng)2小時(shí)，冷卻到0℃以下，加入預(yù)冷的5N鹽酸500ml，攪拌20分鐘，分出有機(jī)層，水相用300ml二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，用5N鹽酸200ml洗滌一次，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，常壓回收溶劑二氯甲烷，減壓收集72-76℃/670Pa的餾分，得到α-乙?；Ｒ宜嵋阴?56克，收率80.5％，純度≥96％(GC)。
(2)水解α-乙?；Ｒ宜嵋阴?8.8克溶于150ml乙醚中，室溫，攪拌下滴入10％氨水120ml，反應(yīng)1小時(shí)，分出醚層，乙醚50ml/次萃取水相2次，合并有機(jī)相，加入160ml 5％鹽酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)，分出有機(jī)相，乙醚50ml/次萃取水相2次，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，常壓蒸出乙醚，采用50cm不銹鋼填料分餾柱，減壓收集48-50℃/670Pa的餾分，得到丙酰乙酸乙酯13.2克，產(chǎn)率45.8％，純度98.2％(GC)。
實(shí)施例2實(shí)施例1相同方法得到的α-乙酰基丙酰乙酸乙酯38.8克溶于150ml乙醚中，攪拌下冷卻到-5℃，滴入預(yù)冷的10％氨水120ml，保持溫度-5℃-0℃，反應(yīng)2小時(shí)，分出有機(jī)相，乙醚50ml/次萃取水相2次，合并有機(jī)相，加入160ml5％鹽酸，-5℃攪拌2小時(shí)，分出有機(jī)相，乙醚50ml/次萃取水相2次，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，常壓蒸出乙醚，采用50cm不銹鋼填料分餾柱，減壓收集48-50℃/670Pa的餾分，得到丙酰乙酸乙酯19.8克，產(chǎn)率68.8％，純度98.5％(GC)。
權(quán)利要求
1.一種丙酰乙酸乙酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)α-乙?；Ｒ宜嵋阴サ暮铣蓪⒁阴Ｒ宜嵋阴?、氯化鎂、吡啶加入二氯甲烷溶劑中，-10-10℃滴加丙酰氯，-10-20℃反應(yīng)1-8小時(shí)，在-10-10℃滴加4-8N鹽酸，水層用萃取劑萃取，合并有機(jī)相，收集縮合產(chǎn)物α-乙?；Ｒ宜嵋阴?；(2)水解在步驟(1)收集的α-乙酰基丙酰乙酸乙酯溶于有機(jī)溶劑，-5-20℃加入10％氨水，反應(yīng)1-3小時(shí)，萃取得到的有機(jī)相加入3-10％鹽酸，-5-20℃酸化1-3小時(shí)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物丙酰乙酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)反應(yīng)物的配料比為乙酰乙酸乙酯∶氯化鎂∶吡啶＝1.0∶0.7-0.9∶1.2-1.4，重量體積比；二氯甲烷溶劑的加入量與乙酰乙酸乙酯的重量體積比為7.0-8.0∶1.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于丙酰氯的加入量與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1.0-1.1∶1.0
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于鹽酸的加入量與乙酰乙酸乙酯的重量體積比為4.0-6.0∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于萃取劑為乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于萃取劑為二氯甲烷；二氯甲烷萃取劑的加入量與乙酰乙酸乙酯的重量體積比為2.0-5.0∶1.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)的有機(jī)溶劑是乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于步驟(2)的有機(jī)溶劑是乙醚；乙醚的加入量與α-乙?；Ｒ宜嵋阴サ闹亓矿w積比為3.0-8.0∶1.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)反應(yīng)物的配料比為α-乙?；Ｒ宜嵋阴ァ冒彼?.0∶3.0-5.0，重量體積比；
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)鹽酸的加入量與α-乙?；Ｒ宜嵋阴サ闹亓矿w積比為4.0-6.0∶1.0。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物丙酰乙酸乙酯包括如下步驟分出有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，蒸除溶劑，減壓精餾，即為本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丙酰乙酸乙酯的制備方法。本發(fā)明以乙酰乙酸乙酯為原料，在二氯甲烷溶劑中，催化劑的存在下，與丙酰氯進(jìn)行縮合，得到α－乙?；Ｒ宜嵋阴?，然后在氨水中水解，脫去乙?；?，鹽酸酸化，獲得本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物。用本發(fā)明制備方法得到的丙酰乙酸乙酯純度達(dá)到98％以上。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，原料易得，價(jià)格低廉，反應(yīng)條件溫和，操作安全簡便，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C67/00GK1626498SQ20031010925
公開日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2003年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月10日
發(fā)明者廖本仁, 袁振文, 徐軍, 劉志平 申請(qǐng)人:上?；瘜W(xué)試劑研究所