專利名稱：：用作殺真菌劑的環(huán)丙基－噻吩基－甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的鄰位-環(huán)丙基-噻吩基-甲酰胺類化合物，它們具有殺微生物活性，尤其是殺真菌的活性。本發(fā)明也涉及這些化合物的制備、制備這些化合物用的新中間體、這些中間體的制備、包括至少一種所述新化合物作為活性成分的農(nóng)藥組合物、以及所述活性成分或組合物在農(nóng)業(yè)或園藝領(lǐng)域防治或預(yù)防植物病原微生物(優(yōu)選真菌)侵染植物方面的應(yīng)用。WO01/05769A2中公開了具有殺真菌活性的雜環(huán)芳族酰胺。本發(fā)明提供式(I)化合物其中X是(X1)，(X2)或(X3)；Het是含有1-3個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立地選自氧，氮和硫，條件是所述環(huán)不能是1，2，3-三唑，并且所述環(huán)被基團(tuán)R4，R5和R6取代；R1和R2各自獨(dú)立地為氫，鹵素或甲基；R3是任選取代的C2-12烷基，任選取代的C2-12鏈烯基，任選取代的C2-12炔基，任選取代的C3-12環(huán)烷基，任選取代的苯基或任選取代的雜環(huán)基；R4，R5和R6各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基(C1-4)亞烷基和C1-4鹵代烷氧基(C1-4)亞烷基，條件是R4，R5和R6中至少一個(gè)不是氫；以及R7和R8各自獨(dú)立地為氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。另一方面，本發(fā)明提供式(I*)化合物其中Het是含有1-3個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立地選自氧，氮和硫，條件是所述環(huán)不能是1，2，3-三唑，并且這些環(huán)被基團(tuán)R4，R5和R6取代；A是被基團(tuán)R7和R8取代的噻吩基環(huán)(選自所有可能的噻吩基異構(gòu)體)，R1和R2各自獨(dú)立地為氫，鹵素或甲基；R3是任選取代的C2-12烷基，任選取代的C2-12鏈烯基，任選取代的C2-12炔基，任選取代的C3-12環(huán)烷基，任選取代的苯基或任選取代的雜環(huán)基；R4，R5和R6各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基(C1-4)亞烷基和C1-4鹵代烷氧基(C1-4)亞烷基，條件是R4，R5和R6中至少一個(gè)不是氫；以及R7和R8各自獨(dú)立地為氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。鹵素是指氟、氯或溴。各烷基部分是直鏈或支鏈的，例如為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基或新戊基。同樣，各個(gè)亞烷基部分也是直鏈或支鏈的。烷基部分上的各個(gè)任選取代基，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自鹵素，羥基，氰基，COOC1-4烷基，甲酰基，硝基，C1-4烷氧基，C1-4鹵代烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4鹵代烷硫基，HC(OR’)＝N和R’R”NN＝C(H)；其中R’和R”各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基。鏈烯基和炔基部分可以是直鏈或支鏈的形式。鏈烯基部分在適當(dāng)情況下可以是(E)-或(Z)-構(gòu)型。實(shí)例為乙烯基、烯丙基和炔丙基。鏈烯基或炔基上的各個(gè)任選取代基，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自上面烷基部分所給出的那些任選取代基。環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烷基上的任選取代基，當(dāng)存在時(shí)，各自獨(dú)立地選自C1-3烷基以及上面烷基部分所給出的那些任選取代基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指包含至多10個(gè)原子的非芳香性或芳香性環(huán)，這些原子中包括一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè))各自獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子。這類環(huán)的實(shí)例包括1，3-二氧戊環(huán)基，四氫呋喃基，嗎啉基、噻吩基和呋喃基。苯基或雜環(huán)基上的各個(gè)任選取代基，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自C1-6烷基以及上面烷基部分所給出的那些任選取代基。當(dāng)存在時(shí)，苯基上的任選取代基最多存在四個(gè)，并且各自是獨(dú)立選擇的。烷基上的每個(gè)任選取代基，當(dāng)存在時(shí)，優(yōu)選獨(dú)立地選自鹵素、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基和硝基。鏈烯基或炔基上的每個(gè)任選取代基，當(dāng)存在時(shí)，優(yōu)選獨(dú)立地選自鹵素和氰基。環(huán)烷基上的每個(gè)任選取代基，當(dāng)存在時(shí)，優(yōu)選獨(dú)立地選自甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基和氰基。苯基或雜環(huán)基上的每個(gè)任選取代基，當(dāng)存在時(shí)，優(yōu)選獨(dú)立地選自鹵素，羥基，甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基和氰基。優(yōu)選Het是吡咯基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，異噻唑基或異噁唑基(更優(yōu)選吡咯基，吡唑基或噻唑基)，它們各自被基團(tuán)R4，R5和R6取代。優(yōu)選R1和R2各自獨(dú)立地為氫或氟。優(yōu)選R3是C2-6烷基，任選取代的C3-8環(huán)烷基，苯基，噻吩基或呋喃基。優(yōu)選R4，R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵素，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基和C1-4烷氧基(C1-4)亞烷基，條件是R4，R5和R6中至少一個(gè)不是氫。更優(yōu)選R4，R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵素，甲基，C1-2鹵代烷基和甲氧基亞甲基，條件是R4，R5和R6中至少一個(gè)不是氫。優(yōu)選R7和R8獨(dú)立地選自氫，鹵素和甲基其中X和R3如上面式(I)化合物所定義；并且R1，R2，R7和R8各自為氫的式(II)化合物也是新的，并且可用作制備式(I)化合物的中間體。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了其中X和R3如上面式(I)化合物所定義；并且R1，R2，R7和R8各自為氫的式(II)化合物。另一方面，本發(fā)明提供了式(II*)化合物其中A為未被取代的噻吩基環(huán)(選自所有可能的噻吩基異構(gòu)體)且R3如上面式(I)化合物所定義式(I)、(II)、(I*)和(II*)的化合物可以不同的幾何異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的形式或以不同的互變異構(gòu)體的形式存在。對(duì)于每種通式化合物，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及其所有比例的混合物以及同位素的形式如氘代化合物。下面表1-18中的化合物用來說明本發(fā)明的化合物。表V代表表1[當(dāng)V是1時(shí)]，表2[當(dāng)V是2時(shí)]以及代表表3(當(dāng)V是3時(shí))。表W代表表4[當(dāng)W是4時(shí)]，表5[當(dāng)W是5時(shí)]，表6(當(dāng)W是6時(shí))，表7(當(dāng)W時(shí)7時(shí))，表8(當(dāng)W是8時(shí))以及表9(當(dāng)W是9時(shí))。表X代表表10[當(dāng)X是10時(shí)]，表11[當(dāng)X是11時(shí)]以及表12(當(dāng)X是12時(shí))。表Y代表表13[當(dāng)Y是13時(shí)]，表14[當(dāng)Y是14時(shí)]以及表15(當(dāng)Y是15時(shí))。表Z代表表16[當(dāng)Z是16時(shí)]，表17[當(dāng)Z是17時(shí)]以及表18(當(dāng)Z是18時(shí))。表V表W表X表Y表Z<tablesid="table10"num="010"><tablewidth="800">化合物序號(hào)R1R2R3R4Z.28HH環(huán)辛基CF3Z.29HH苯基CF3Z.30HH苯基CH3Z.31HH4-F-C6H4CF3Z.32HH4-F-C6H4CH3Z.33HH4-Cl-C6H4CF3Z.34HH4-Cl-C6H4CH3Z.35HH4-Br-C6H4CF3Z.36HH2-噻吩基CF3Z.37HH2-噻吩基CH3Z.38HH3-噻吩基CF3Z.39HH3-噻吩基CH3Z.40HH2-呋喃基CF3Z.41HH3-呋喃基CF3Z.42HH2-吡啶基CF3Z.43HH4-吡啶基CF3Z.44HHα-甲基環(huán)丙基CF3Z.45HHα-甲基環(huán)丙基CH3</table></tables>表1提供24個(gè)式(IIa)化合物其中R3如表1中定義。表2提供24個(gè)式(IIb)化合物其中R3如表2中定義。表3提供24個(gè)式(IIc)化合物其中R3如表3中定義。表4提供79個(gè)式(Ia)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表4中定義。表5提供79個(gè)式(Ib)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表5中定義。表6提供79個(gè)式(Ic)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表6中定義。表7提供79個(gè)式(Id)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表7中定義。表8提供79個(gè)式(Ie)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表8中定義。表9提供79個(gè)式(If)化合物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如表9中定義。表10提供50個(gè)式(Ig)化合物其中R1，R2，R3，R4和R5如表11中定義。表11提供50個(gè)式(Ih)化合物其中R1，R2，R3，R4和R5如表11中定義。表12提供50個(gè)式(Ii)化合物其中R1，R2，R3，R4和R5如表12中定義。表13提供54個(gè)式(Ij)化合物其中R1，R2，R3和R4如表13中定義。表14提供54個(gè)式(Ik)化合物其中R1，R2，R3和R4如表14中定義。表15提供54個(gè)式(IL)化合物其中R1，R2，R3和R4如表15中定義。表16提供45個(gè)式(Im)化合物其中R1，R2，R3和R4如表16中定義。表17提供45個(gè)式(In)化合物其中R1，R2，R3和R4如表17中定義。表18提供45個(gè)式(Io)化合物其中R1，R2，R3和R4如表18中定義。在本說明書中，所給出的溫度以攝氏度為單位，″NMR″表示核磁共振光譜；MS表示質(zhì)譜；″％″指重量百分比，但相應(yīng)的濃度以其它單位表示的除外。本說明書中使用下列縮寫m.p.＝熔點(diǎn)b.p.＝沸點(diǎn)s＝單峰br＝寬峰d＝二重峰dd＝雙二重峰t＝三重峰q＝四重峰m＝多重峰ppm＝百萬(wàn)分之一表19給出表1-18中化合物的代表性的熔點(diǎn)和代表性的NMR數(shù)據(jù)，所有這些NMR數(shù)據(jù)均以CDCl3為溶劑(另有說明除外；如果存在溶劑混合物，則以例如[CDCl3/d6-DMSO]的方式表示)，(在所有情形下都沒有打算列出全部表征數(shù)據(jù))。除另有說明外，所述數(shù)據(jù)是指每個(gè)化合物的順/反式混合物情形。以字母‘c’結(jié)尾的化合物序號(hào)只涉及其順式異構(gòu)體，而以字母‘t’結(jié)尾的化合物序號(hào)則只涉及其反式異構(gòu)體。表19式(I)化合物可以按照下述反應(yīng)流程制備。流程1式(IIa)化合物[其中R3如上面式(I)化合物所定義]可通過連續(xù)反應(yīng)過程制備首先是在NaOH或KOH的存在下，在溶劑(如水或乙醇)中使3-溴-2-甲?；绶耘c式CH3C(O)R3的酮[其中R3如上面式(I)化合物所定義]進(jìn)行交叉醇醛縮合反應(yīng)，該反應(yīng)通常是在回流條件下進(jìn)行；或者使3-溴-2-甲酰基噻吩與適當(dāng)維悌希試劑在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如DMSO，20℃-100℃)反應(yīng)。然后將生成的式(IIIa)α，β-不飽和酮[其中R3如上面式(I)化合物所定義]通過下述反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式(IVa)化合物[其中R3如上面式(I)化合物所定義]首先在回流條件下在乙醇中與水合肼反應(yīng)，然后在KOH存在下加熱(溫度范圍150-250℃)(蒸餾除去溶劑)。在強(qiáng)堿[如叔丁醇鈉]和配體[如外消旋的2，2’-二(二苯膦基)-1，1-聯(lián)萘(BINAP)]的存在下，使式(IVa)化合物與二苯酮亞胺(benzophenonimine)在溶劑[例如苯、甲苯或二噁烷]中進(jìn)行Pd-催化反應(yīng)[使用三-二亞芐基丙酮二鈀(Pd2(dba)3)作為催化劑]反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30℃到回流溫度，結(jié)果得到式(Va)亞胺[其中R3如上面式(I)化合物所定義]在堿[優(yōu)選乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺]的存在下，優(yōu)選在溶劑[如MeOH、EtOH或THF]中并且優(yōu)選在20℃-回流溫度下，使式(Va)化合物與鹽酸羥胺進(jìn)行氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)；或者選擇使式(Va)化合物與酸[優(yōu)選HCl(優(yōu)選0.1-12N)或硫酸(優(yōu)選0.1％-98％)]進(jìn)行水解反應(yīng)，均能夠獲得式(IIa)化合物的順/反-混合物，進(jìn)而可通過蒸餾或快速色譜法加以提純。其它兩種式(IIb)和(IIc)的氨基噻吩異構(gòu)體的合成可以采用上述方法學(xué)使用合適的溴甲?；绶詾槠鹗荚贤瓿伞Ｒ虼?，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供由式(V)化合物制備式(II)化合物的方法其中X和R3如上面式(I)化合物定義；且R1，R2，R7和R8均為氫，該方法包括使式(V)化合物與鹽酸羥胺在堿存在下進(jìn)行氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)；或者使式(V)化合物與酸進(jìn)行水解反應(yīng)。此外，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了由式(IV)化合物制備式(V)化合物的方法X-Br(IV)其中X和R3如上面式(I)化合物所定義；且R1，R2，R7和R8各自為氫，該方法包括在30℃至回流溫度下[優(yōu)選在溶劑的回流溫度下]，在強(qiáng)堿[優(yōu)選叔丁醇鈉或叔丁醇鉀]和配體[優(yōu)選BINAP]的存在下，使式(IV)化合物與二苯酮亞胺進(jìn)行由三-二亞芐基丙酮二鈀催化的反應(yīng)。流程2A于50℃至回流溫度的條件下，在脂族二胺[譬如1，2-二氨基環(huán)己烷]和堿[如碳酸鉀]的存在下，在溶劑[如二噁烷或甲苯]中使合適的鄰位環(huán)丙基取代的溴噻吩前體與HetCONH2類型的酰胺[其中Het如上面式(I)化合物定義]進(jìn)行CuI催化的偶聯(lián)反應(yīng)，可以合成得到式(I)化合物。流程2B式(I)化合物也可以制備如下在堿(譬如三乙胺、Hunig堿、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶或喹啉，但優(yōu)選三乙胺)存在下，在溶劑(譬如乙醚、TBME、THF、二氯甲烷、氯仿、DMF或NMP)中使式Het-C(＝O)-R*的化合物[其中R*為鹵素、羥基或C1-6烷氧基，而且優(yōu)選氯；并且Het如上面式(I)化合物定義]與按照上文所述制備的式(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘-48小時(shí)(優(yōu)選12-24小時(shí))，反應(yīng)溫度為0℃-回流溫度(優(yōu)選20-25℃)。當(dāng)R*為羥基時(shí)，需要使用偶聯(lián)劑[如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻，雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(BOP-Cl)、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或1，1’-羰基-二咪唑(CDI)]。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于式(IIa)、(IIb)和(IIc)化合物，環(huán)丙基環(huán)上僅有的取代基是R3；為了通過與流程2B類似的反應(yīng)制備其中R1和R2中至少一個(gè)不是氫的式(I)化合物，有必要按流程3所述制備合適的前體。流程3流程3為合成其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫，鹵素和甲基(條件是R1和R2不同時(shí)為氫)和R7和R8如上面式(I)化合物定義的鄰位環(huán)丙基取代的氨基噻吩的路線。用于該連續(xù)合成反應(yīng)的起始原料是2-硝基噻吩-3-甲醛。這種2-硝基噻吩及相關(guān)化合物的合成已記載在文獻(xiàn)中(例如，Pharmazie1996，51，386，J.Org.Chem.1989，54，5094，Tetr.Letters1987，28，3021或Chem.Scr.1980，15，20)。流程3A流程3B關(guān)于步驟a)的文獻(xiàn)Hal＝Br，Cl，F(xiàn)a1)(Hal＝F)J.Amer.Chem.Soc.1975，97，344，J.Org.Chem.1990，55，5420，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1991，12，826，J.Amer.Chem.Soc.2001，123，8139和RussianJ.Org.Chem.2001，37，207；a2)(Hal＝Cl)Chem.Ber.1967，100，1858，Angew.Chemie1974，86，744，J.Chem.Res.Synopses1977，3，72，Synthesis1977，10，682，專利申請(qǐng)DE2820410，TetrahedronLetters1989，30，4697和SyntheticComm.1999，29，4101；a3)(Hal＝Br)TetrahedronLetters1973，16，1367，SyntheticComm.1973，3，305，J.Org.Chem.1977，42，1082，J.Amer.Chem.Soc.1985，107，5443和SyntheticComm.1988，18，2117.流程3C流程3D關(guān)于步驟(b)的文獻(xiàn)J.Org.Chem.1991，56，6974或J.Amer.Chem.Soc.2001，123，139.流程3E關(guān)于步驟(c)的文獻(xiàn)Synlett1998，1，67和Bull.Chem.Soc.Jpn.1977，50，1600.類似于流程3A-E所述的合成，使用3-硝基噻吩-2-甲醛(例如，J.Chem.Soc.Perkin反式11979，5，1337或Chem.Scr.1980，15，135)或3-硝基噻吩-4-甲醛(例如，Chem.Scr.1972，2，245)作為起始原料可以制備相應(yīng)的其它兩種噻吩基異構(gòu)體。令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(I)新化合物在實(shí)踐中具有非常有用的活性譜，用于保護(hù)植物抵抗由真菌以及細(xì)菌和病毒所致的病害。式(I)化合物可以作為活性成分在農(nóng)業(yè)方面以及相關(guān)領(lǐng)域中用于防治植物病蟲害。這些新化合物的突出之處在于它們?cè)诘褪┯脛┝肯戮哂袃?yōu)越的活性，良好的植物耐受性和環(huán)境安全性。它們具有非常有用的治愈、預(yù)防和內(nèi)吸性質(zhì)，可用于保護(hù)多種栽培植物。式(I)化合物可用于抑制或殺滅出現(xiàn)在各種有用作物的植株或植株部分(果實(shí)、花、葉、莖、塊莖、根)上的有害生物，同時(shí)亦能保護(hù)以后生長(zhǎng)的植株部分，例如使其免受植物病原微生物的侵害。也可以使用式(I)化合物作為拌種劑用于處理植物繁殖材料，尤其是種子(果實(shí)、塊莖、谷粒)和植物扦插物(例如稻)，以防御真菌侵染和土壤中存在的植物病原真菌。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于防治例如工業(yè)材料(包括木材和與木材有關(guān)的工業(yè)產(chǎn)品)的保護(hù)、食物儲(chǔ)存、衛(wèi)生保健管理等相關(guān)領(lǐng)域中的真菌。例如，式(I)化合物對(duì)下列種類的植物病原真菌有效半知菌類(例如葡萄孢屬、梨孢屬(Pyricularia)、長(zhǎng)孺孢屬、鐮孢屬、殼針孢屬、尾孢屬和鏈格孢屬)和擔(dān)子菌綱(如絲核菌屬、駝孢銹菌屬、柄銹菌屬)。另外，它們還對(duì)子囊菌綱(例如黑星菌屬和白粉菌屬、叉絲單囊殼屬、鏈核盤菌屬、鉤絲殼屬)以及卵菌綱(如疫霉屬、腐霉屬、單軸霉屬)有效。已經(jīng)觀察到對(duì)白粉菌(白粉菌屬)具有顯著活性。此外，式I新化合物對(duì)植物病原細(xì)菌和病毒(例如對(duì)黃單胞菌屬、假單胞菌屬、解淀粉歐文氏菌以及煙草花葉病毒)也都有效。在本發(fā)明范圍內(nèi)，要保護(hù)的靶標(biāo)作物通常包括以下種屬植物禾谷類(小麥、大麥、黑麥、燕麥、稻、玉米、高粱及有關(guān)種類)；甜菜(糖用甜菜和飼用甜菜)；梨果、核果和漿果(蘋果、梨、李、桃、杏、櫻桃、草莓、樹莓和黑莓)；豆科植物(菜豆類、扁豆類、豌豆類、大豆類)；油科植物(油菜、芥菜、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆、落花生)；瓜類植物(南瓜、黃瓜、甜瓜)；纖維類植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；桔果(橙、檸檬、葡萄柚、柑橘)；蔬菜類(菠菜、萵苣、蘆筍、圓白菜、胡蘿卜、洋蔥、番茄、馬鈴薯、紅辣椒)；樟科(鱷梨、肉桂、樟腦)或諸如煙草、堅(jiān)果、咖啡、茄、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、忽布、香蕉和天然橡膠植物之類植物，以及觀賞植物。式I化合物可以以其原有形式、或者(優(yōu)選)與加工配制領(lǐng)域常用的輔助劑一起使用。為此，它們可以用已知方法很方便地加工成乳油、可涂布性糊劑、可直接噴霧或可稀釋的溶液劑、稀乳劑、可濕性粉劑、可溶性粉劑、撒粉劑、顆粒劑、以及微囊劑(如在聚合物中的微囊劑)。與選擇組合物類型的情形一樣，根據(jù)預(yù)定目的和主要條件來選擇施用方法，例如噴霧、彌霧、噴粉、撒粉、涂敷或澆潑。所述組合物也可以包含其它助劑如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑或增稠劑以及肥料、微量營(yíng)養(yǎng)元素供體或能獲得特定效果的其它制劑。合適的載體和輔助劑可以是固態(tài)或液態(tài)的，并且是加工配制領(lǐng)域有用的物質(zhì)，例如天然或再生礦物質(zhì)、溶劑、分散劑、濕潤(rùn)劑、粘著劑、增稠劑、粘合劑或肥料。這些載體在例如WO97/33890中有記載。式(I)化合物通常以組合物形式使用，并且可以與其它化合物同時(shí)或依次施于欲處理的作物區(qū)或植物上。這些其它化合物可以是例如肥料或微量營(yíng)養(yǎng)元素供體或能影響植物生長(zhǎng)的其它制劑。它們也可以是選擇性的除草劑以及殺蟲劑、殺真菌劑、殺細(xì)菌劑、殺線蟲劑、殺軟體動(dòng)物劑或數(shù)種這些制劑的混合物，如果需要，還含有其它載體、表面活性劑或配制加工領(lǐng)域慣用的促施用助劑。式I化合物可以與其它殺真菌劑一起混用，結(jié)果在一些情形下能產(chǎn)生意想不到的協(xié)同活性。特別優(yōu)選的混用組分為唑類，例如戊環(huán)唑、BAY14120、雙苯三唑醇、糠菌唑、環(huán)唑醇、噁醚唑、烯唑醇、氧唑菌、腈苯唑、喹唑菌酮、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、烯菌靈、酰胺唑、環(huán)戊唑醇、環(huán)戊唑菌、腈菌唑、稻瘟酯、戊菌唑、啶斑肟、丙氯靈、丙環(huán)唑、simeconazole、戊唑醇、氟醚唑、三唑酮、唑菌醇、氟菌唑、戊叉唑菌；嘧啶基甲醇類，例如嘧啶醇、異嘧菌醇、氟苯嘧啶醇；2-氨基嘧啶類，例如磺嘧菌靈、甲菌定、乙菌定；嗎啉類，例如嗎菌靈、苯銹啶、丁苯嗎啉、螺噁茂胺、克啉菌；苯氨基嘧啶類，例如環(huán)丙嘧啶、嘧菌胺、二甲嘧菌胺；吡咯類，例如拌種咯、氟噁菌；苯基酰胺類，例如苯霜靈、呋氨丙靈、甲霜靈、R-甲霜靈、甲呋酰胺、噁霜靈；苯并咪唑類，例如苯菌靈、多菌靈、雙乙氧咪唑威、麥穗寧、涕必靈；二酰胺類，例如乙菌利、菌核利、異丙定、甲菌利、殺菌利、烯菌酮；酰胺類，例如萎銹靈、呋菌胺、氟酰胺、丙氧滅銹胺、氧化萎銹靈、溴氟唑菌；胍類，例如雙胍鹽、多果定、iminoctadine；strobilurines，例如腈嘧菌酯、亞胺菌、叉氨苯酰胺、SSF-129、trifloxystrobin、picoxystrobin、BAS500F(建議名pyraclostrobin)、BAS520；二硫代氨基甲酸類，例如福美鐵、代森錳鋅、代森錳、代森聯(lián)、甲基代森鋅、福美雙、代森鋅、福美鋅；N-鹵素甲硫基鄰苯二甲酰亞胺類，例如敵菌丹、克菌丹、抑菌靈、氟菌安、滅菌丹、對(duì)甲抑菌靈；銅化合物，例如波爾多液、氫氧化銅、王銅、硫酸銅、氧化亞銅、錳銅混劑、喹啉銅；硝基苯酚衍生物，例如敵螨普、異丙消；有機(jī)磷衍生物，例如克瘟散、異稻瘟凈、稻瘟靈、雙氟苯磷、定菌磷、甲基立枯磷；其他，例如acibenzolar-S-methyl、敵菌靈、benthiavalicarb、滅瘟素、滅螨猛、地茂散、百菌清、cyflufenamid、清菌脲、二氯萘醌、噠菌清、氯硝胺、乙霉威、烯酰嗎啉、SYP-L190(建議名flumorph)、二噻農(nóng)、ethaboxam、氯唑靈、噁唑酮菌、fenamidone、fenoxanil、三苯錫基、嘧菌腙、氟啶胺、磺菌胺、fenhexamid、藻菌磷、土菌消、iprovalicarb、IKF-916(cyazofamid)、春雷霉素、磺菌威、metrafenone、nicobifen、戊菌隆、四氯苯酞、多氧霉素、噻菌靈、百維靈、咯喹酮、喹氧靈、五氯硝基苯、硫、唑菌嗪、三環(huán)唑、嗪氨靈、有效霉素、zoxamide(RH7281)。施用式(I)化合物或包含至少一種所述化合物的農(nóng)藥組合物的優(yōu)選方法是葉面施用。施用次數(shù)和施用量取決于相應(yīng)病原引起的侵染危險(xiǎn)性。但式I化合物也可以通過用液體制劑噴濕植物所在場(chǎng)所，經(jīng)土壤通過根部進(jìn)入植物體內(nèi)(內(nèi)吸)，或者通過將固體形式(如顆粒形式)的化合物施于土壤(土施)。在水稻作物中，這類顆粒劑可以施用到灌水稻田中。式I化合物也可以通過用殺菌劑的液體制劑浸漬種子或塊莖、或用固體制劑包涂它們而施藥于種子(包衣)。制劑[即包含式I化合物和如果需要還含有固體或液體助劑的組合物]使用已知方法制備，典型的制法是將化合物與增量劑如溶劑、固體載體以及任選的表面活性化合物(表面活性劑)致密混合和/或研磨。農(nóng)藥制劑中通常含有0.1-99％重量、優(yōu)選0.1-95％重量的式I化合物，99.9-1％重量、優(yōu)選99.8-5％重量的固體或液體助劑，以及0-25％重量、優(yōu)選0.1-25％重量的表面活性劑。有利的施用量通常為每公頃(ha)5g-2kg活性成分(a.i.)，優(yōu)選10g-1kga.i./ha，最優(yōu)選為20g-600ga.i./ha。當(dāng)用作浸種劑時(shí)，適宜劑量為每千克種子10rg-1g活性物質(zhì)。雖然市售產(chǎn)品優(yōu)選配制成濃縮物形式，但最終用者通常要使用稀釋制劑。上述本發(fā)明用下列非限制性實(shí)施例詳細(xì)說明。實(shí)施例1本實(shí)施例說明化合物1.10的制備。在磺化燒瓶中，向50ml無水DMSO中加入0.37g(0.02mol)NaH(55％)。在80℃加熱90分鐘后，分批加入8.5g(0.02mol)溴化環(huán)丙基羰基甲基-三苯鏻。室溫?cái)嚢杷脩腋∫?5分鐘，然后逐滴加入3.82g(0.02mol)3-溴-2-甲?；绶栽?5mlDMSO中的溶液。于50℃加熱所得混合物3小時(shí)后，將混合物倒入300ml冰水中。用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，在水噴射泵真空下蒸餾除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。進(jìn)一步蒸餾純化。收率4.45gE-3-(3-溴噻吩-2-基)-1-環(huán)丙基丙烯酮，為黃色油體(b.p.95℃/1Pa)。在磺化燒瓶中，將由4.23g(16mmol)E-3-(3-溴噻吩-2-基)-1-環(huán)丙基丙烯酮和1.2g(23.4mmol)水合肼在25ml乙醇中形成的混合物在回流溫度下加熱2小時(shí)。然后加入1.27g(19.2mmol)粉狀氫氧化鉀(85％)，從燒瓶中蒸除過量的肼和溶劑。剩余的混合物然后在185-190℃下加熱1小時(shí)。在約50℃的溫度下將所得樹脂物溶于75ml乙酸乙酯。水洗之后用硫酸鈉干燥乙酸乙酯相，在水噴射泵真空下蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物。純化采用硅膠快速色譜法完成(洗脫劑己烷/乙酸乙酯30∶1)。收率1.53g2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-3-溴噻吩，為無色油體(順/反式混合物)。在氮?dú)夥諊?，?.37g(5.63mmol)2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-3-溴噻吩、1.22g(6.75mmol)二苯酮亞胺、0.76g(7.88mmol)叔丁醇鈉、0.0021g(0.022mmol)三-二亞芐基丙酮二鈀(Pd2(dba)3)、0.039g(0.063mmol)外消旋-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)萘(BINAP)與40ml無水甲苯形成的混合物在回流溫度下加熱15小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用200ml乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用鹽水洗滌數(shù)次。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物利用硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷/二丙醚20∶1)。收率1.85g二苯亞甲基-(2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-噻吩-3-基)胺，為黃色油體。在磺化燒瓶中，將0.61g(8.7mmol)鹽酸羥胺和0.95g(11.62mmol)乙酸鈉與40ml甲醇一起攪拌約30分鐘。然后逐滴加入1.66g(4.84mmol)二苯亞甲基-2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-噻吩-3-基胺在10ml甲醇中的溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入300ml冰水中。用乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)相(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物進(jìn)而利用硅膠快速色譜(洗脫劑己烷/二異丙醚2∶1)純化。收率0.78g2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基噻吩-3-基胺，為橙色油體(順/反式混合物；比例約1∶5.5)。在經(jīng)過另一次快速色譜純化后得到純凈形式的反式異構(gòu)體。實(shí)施例2本實(shí)施例說明化合物4.34的制備。于0℃，向由0.210g(1.12mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、0.185g(1.03mol)2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-噻吩-3-基胺、0.21g(2.05mmol)三乙胺和5ml二氯甲烷構(gòu)成的溶液中加入0.3g(1.18mmol)N，N-雙(2-氧代-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-C1)。然后移去冰浴，室溫?cái)嚢杌旌衔?5小時(shí)。除去溶劑，殘留物直接通過硅膠快速色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯3∶2)。將如此得到的樹脂物在冷戊烷中結(jié)晶，得到97％純度的反式異構(gòu)體。收率0.21g3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2-聯(lián)環(huán)丙烷-2-基-噻吩-3-基)酰胺，為白色粉末(97％純度的反式異構(gòu)體)；m.p.76-79℃.式(I)化合物的制劑實(shí)施例制備式I化合物的制劑如乳油、溶液、顆粒劑、粉劑和可濕性粉劑的加工方法見WO97/33890中所述。生物實(shí)施例殺真菌作用實(shí)施例B-1抗小麥葉銹病(Pucciniarecondita)作用在噴霧室內(nèi)，用試驗(yàn)化合物的加工制劑(0.02％活性成分)處理1周齡“Arina”品種小麥植株。施藥1天后，向試驗(yàn)植株噴灑孢子懸浮液(1×105夏孢子/ml)對(duì)小麥植株進(jìn)行接種。在20℃和95％相對(duì)濕度(r.h.)下培育植株2天后，再在溫室中于20℃和60％r.h.下保持8天。接種10天后評(píng)價(jià)病害發(fā)生情況。表4-12的化合物在本試驗(yàn)中顯示出良好活性(＜20％侵染率)。下列化合物基本上能完全防止發(fā)生侵染(0-5％侵染率)化合物4.23，4.24，4.33，4.34，4.77，4.78，5.23，5.33，5.76，10.12，10.20和10.49。實(shí)施例B-2抗蘋果梢白粉病(Podosphaeraleucotricha)作用在噴霧室內(nèi)，用試驗(yàn)化合物的加工制劑(0.002％活性成分)處理5周齡“McIntosh”品種蘋果幼苗。施藥1天后，通過在試驗(yàn)植株上方振搖侵染蘋果白粉病的枝條對(duì)蘋果植株進(jìn)行接種。在14/10小時(shí)(明/暗)光照方案下于22℃和60％r.h.下培育12天后，評(píng)價(jià)病害發(fā)生情況。表4，5和10的化合物在本試驗(yàn)中顯示良好活性。化合物4.23，4.24，4.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.23，5.33，5.76，10.12，10.20和10.49均顯示強(qiáng)大效力(＜20％侵染率)。實(shí)施例B-3抗蘋果黑星病(Venturiainaequalis)作用在噴霧室內(nèi)，用試驗(yàn)化合物的加工制劑(0.02％活性成分)處理4周齡“McIntosh”品種蘋果幼苗。施藥1天后，向試驗(yàn)植株噴灑孢子懸浮液(4×105分生孢子/ml)對(duì)蘋果植株進(jìn)行接種。在21℃和95％r.h.下培育植株4天后，再放置在溫室中于21℃和60％r.h.下4天。經(jīng)進(jìn)一步在21℃和95％r.h.下培育4天后，評(píng)價(jià)病害發(fā)生情況。表4，5和10的化合物在本試驗(yàn)中顯示良好活性。化合物4.23，4.24，4.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.23，5.33，5.76，10.12，10.20和10.49均顯示強(qiáng)大效力(＜20％侵染率)。實(shí)施例B-4抗大麥白粉病(Erysiphegraminis)作用在噴霧室內(nèi)，用試驗(yàn)化合物的加工制劑(0.02％活性成分)處理1周齡“Express”品種大麥植株。施藥1天后，通過在試驗(yàn)植株上方振搖侵染白粉病的植株對(duì)大麥植株進(jìn)行接種。在溫室中于20℃/18℃(晝/夜)和60％r.h.條件下培育6天后，評(píng)價(jià)病害發(fā)生情況。表4，5和10的化合物在本試驗(yàn)中顯示良好活性?；衔?.23，4.24，4.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.23，5.33，5.76，10.12，10.20和10.49均顯示強(qiáng)大效力(＜20％侵染率)。實(shí)施例B-5抗大麥網(wǎng)斑病(Pyrenophorateres)作用在噴霧室內(nèi)，用試驗(yàn)化合物的加工制劑(0.002％活性成分)處理1周齡“Express”品種大麥植株。施藥兩天后，向試驗(yàn)植株噴灑孢子懸浮液(3×104分生孢子/ml)對(duì)大麥植株進(jìn)行接種。在20℃和95％r.h.下培育2天后，將植株在溫室中于20℃和60％r.h.的條件下保持2天。接種后4天評(píng)價(jià)病害發(fā)生情況。表4-18的化合物在本試驗(yàn)中顯示良好活性?；衔?.23，4.24，4.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.23，5.33，5.76，10.12，10.20，10.49，13.11和13.53均顯示強(qiáng)大效力(＜20％侵染率)。實(shí)施例B-6抗番茄早疫病(Alternariasolani)作用在噴霧室內(nèi)，用試驗(yàn)化合物的加工制劑(0.02％活性成分)處理4周齡“RoterGnom”品種番茄植株。施藥兩天后，向試驗(yàn)植株噴灑孢子懸浮液(2×105分生孢子/ml)對(duì)番茄植株進(jìn)行接種。在生長(zhǎng)室中于20℃和95％r.h.下培育3天后，評(píng)價(jià)病害發(fā)生情況?；衔?.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.33，5.76，10.20，10.49和13.53在本試驗(yàn)中均顯示良好活性(＜20％病害發(fā)生率)。實(shí)施例B-7抗葡萄白粉病(Uncinulanecator)作用在噴霧室內(nèi)，用試驗(yàn)化合物的加工制劑(0.02％活性成分)處理5周齡“Gutedel”品種葡萄幼苗。施藥1天后，通過在試驗(yàn)植株上方振搖侵染葡萄白粉病的植株對(duì)葡萄植株進(jìn)行接種。按照14/10小時(shí)(明/暗)光照方案于26℃和60％r.h.培育7天后，評(píng)價(jià)病害發(fā)生情況。化合物4.33，4.34，4.76，4.77，4.78，5.33，5.76，10.20和13.53在本試驗(yàn)中均顯示良好活性(＜20％病害發(fā)生率)。實(shí)施例B-8抗小麥葉枯病(Septoriatritici)作用在噴霧室內(nèi)，用試驗(yàn)化合物的制劑(0.02％活性成分)處理2周齡“Riband”品種小麥植株。施藥1天后，向試驗(yàn)植株噴霧孢子懸浮液(10×105分生孢子/ml)對(duì)小麥植株進(jìn)行接種。在23℃和95％r.h.下培育植株1天后，再在溫室中于23℃和60％r.h.下保持16天。接種后18天評(píng)價(jià)病害發(fā)生情況。化合物4.76，4.77，4.78，5.76和10.49在本試驗(yàn)中均顯示良好活性(＜20％病害發(fā)生率)。權(quán)利要求1.式I化合物其中X是(X1)，(X2)或(X3)；Het是含有1-3個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立地選自氧，氮和硫，條件是所述環(huán)不能是1，2，3-三唑，并且所述環(huán)被基團(tuán)R4，R5和R6取代；R1和R2各自獨(dú)立地為氫，鹵素或甲基；R3是任選取代的C2-12烷基，任選取代的C2-12鏈烯基，任選取代的C2-12炔基，任選取代的C3-12環(huán)烷基，任選取代的苯基或任選取代的雜環(huán)基；R4，R5和R6各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基(C1-4)亞烷基和C1-4鹵代烷氧基(C1-4)亞烷基，條件是R4，R5和R6中至少一個(gè)不是氫；以及R7和R8各自獨(dú)立地為氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4鹵代烷基。2.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中Het是吡咯基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，異噻唑基或異噁唑基。3.權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地為氫或氟。4.權(quán)利要求1、2或3所述的式(I)化合物，其中R3是C2-6烷基，任選取代的C3-8環(huán)烷基，苯基，噻吩基或呋喃基。5.權(quán)利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中R4，R5和R6獨(dú)立地選自氫，鹵素，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基和C1-4烷氧基(C1-4)亞烷基，條件是R4，R5和R6中至少一個(gè)不是氫。6.式(II)的化合物其中X和R3如權(quán)利要求1中定義；并且R1，R2，R7和R8各自為氫。7.由下述式(V)化合物制備權(quán)利要求6所述式(II)化合物的方法其中X，R1，R2，R3，R7和R8如權(quán)利要求6中定義；該方法包括使式(V)化合物與鹽酸羥胺在堿存在下進(jìn)行氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，或者使式(V)化合物與酸進(jìn)行水解反應(yīng)。8.由下述式(IV)化合物制備權(quán)利要求7所述式(V)化合物的方法X-Br(IV)其中X，R1，R2，R3，R7和R8如權(quán)利要求6中定義，該方法包括在強(qiáng)堿和配體的存在下，在溶劑中于30℃至回流溫度使式(IV)化合物與二苯酮亞胺進(jìn)行由三-二亞芐基丙酮二鈀催化的反應(yīng)。9.一種用于防治微生物和預(yù)防植物受微生物侵襲和侵染的組合物，其中活性成分是權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，此外還包括適當(dāng)載體。10.一種防治或預(yù)防植物病原微生物侵染栽培植物的方法，該方法包括對(duì)植物、植物的各個(gè)部位或其生長(zhǎng)場(chǎng)所施用權(quán)利要求1所述的式(I)化合物。全文摘要本發(fā)明涉及殺真菌活性的式(I)化合物其中X是(X1)，(X2)或(X3)；Het是含有1－3個(gè)雜原子的5－或6－元雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立地選自氧，氮和硫，條件是所述環(huán)不能是1，2，3－三唑，并且所述環(huán)被基團(tuán)R文檔編號(hào)C07D333/36GK1708496SQ200380102170公開日2005年12月14日申請(qǐng)日期2003年10月24日優(yōu)先權(quán)日2002年11月1日發(fā)明者J·埃倫弗蘭德,H·托布勒,H·沃爾特申請(qǐng)人:辛根塔參與股份公司