專利名稱：6－11雙環(huán)酮大環(huán)內(nèi)酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的半合成大環(huán)內(nèi)酯，該大環(huán)內(nèi)酯具有抗細(xì)菌活性并用于治療及預(yù)防細(xì)菌感染。更具體地說，本發(fā)明涉及6-11雙環(huán)酮大環(huán)內(nèi)酯衍生物、含有該化合物的組合物及使用該化合物的方法，以及制備該化合物的方法。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素扮演重要的治療角色，特別是在新病原菌的出現(xiàn)上。其結(jié)構(gòu)差異與內(nèi)酯環(huán)的大小及糖類的數(shù)目與特性(中性或堿性)相關(guān)。大環(huán)內(nèi)酯的分類依據(jù)內(nèi)酯環(huán)的大小(12、14、15或16個(gè)原子)決定。Z抗生素家族(14-、15-及16-員環(huán)衍生物)具有廣泛的特性(抗細(xì)菌譜、副作用及生物利用度)。其中一般最常使用的大環(huán)內(nèi)酯為紅霉素、克拉霉素及阿奇霉素。大環(huán)內(nèi)酯之中于3-克拉定糖位上帶有3-氧官能基者被稱為酮大環(huán)內(nèi)酯，其顯示對于革蘭氏陰性菌及大環(huán)內(nèi)酯耐受性菌革蘭氏陽性菌有強(qiáng)化的活性。關(guān)于研究具有可對抗MLSB-耐受性菌株(MLSB＝Macrolides-Lincosamides-type B Streptogramines)活性的大環(huán)內(nèi)酯化合物及保持大環(huán)內(nèi)酯的整體穩(wěn)定性、耐藥性及藥動(dòng)學(xué)已成為重要的目標(biāo)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新類型的C6-C11橋連紅霉素衍生物，該衍生物具有抗細(xì)菌活性。
于本發(fā)明的一個(gè)方面，提供新的橋連酮大環(huán)內(nèi)酯化合物或其藥學(xué)可接受的鹽類、酯類或前藥，其以如下的式(I)表示
其中，A選自a)-OH；b)-ORp，其中Rp為羥基保護(hù)基；c)-R1，其中R1獨(dú)立地選自(1)芳基；(2)取代芳基；(3)雜芳基；及(4)取代雜芳基；d)-OR1，其中R1如之前的定義；e)-R2，其中R2選自(1)氫；(2)鹵素；(3)C1-C12烷基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；(4)C2-C12鏈烯基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；及(5)C2-C12炔基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；
f)-OR2，其中R2獨(dú)立地如之前的定義；g)-S(O)nR11，其中n＝0、1或2，且R11獨(dú)立地為氫、R1或R2，其中R1及R2如之前的定義；h)-NHC(O)R11，其中R11如之前的定義；i)-NHC(O)NHR11，其中R11如之前的定義；j)-NHS(O)2R11，其中R11如之前的定義；k)-NR14R15，其中R14及R15各自獨(dú)立為R11，其中R11如之前的定義；及l(fā))-NHR3，其中R3為氨基保護(hù)基；B選自a)氫；b)氘；c)鹵素；d)-OH；e)R1，其中R1如之前的定義；f)R2，其中R2如之前的定義；及g)-ORp，其中Rp如之前的定義，h)條件是當(dāng)B為鹵素、-OH或-ORp時(shí)，A為R1或R2；或者，A與B和它們連接其上的碳原子一起，選自a)C＝O；b)C(OR2)2，其中R2如之前的定義；c)C(SR2)2，其中R2如之前的定義；d)C[-O(CH2)m]2，其中m＝2或3；e)C[-S(CH2)m]2，其中m如之前的定義；f)C＝CHR11，其中R11如之前的定義；g)C＝N-O-R11，其中R11如之前的定義；h)C＝N-O-Ar1-M-Ar2，其中
(1)-Ar1-為R31，其中R31獨(dú)立地選自(a)R1，其中R1如之前的定義；(b)C1-C12烷基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；(c)C2-C12鏈烯基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；或者(d)C2-C12炔基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；(2)-M-不存在或選自(a)-C1-C12烷基，其任選地包括0-3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；及0-3個(gè)選自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基團(tuán)；(b)-C2-C12鏈烯基，其任選地包括0-3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；及0-3個(gè)選自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基團(tuán)；(c)-C2-C12炔基，其任選地包括0-3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；及0-3個(gè)選自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基團(tuán)；(d)取代芳基；(e)取代雜芳基；或者(f)取代雜環(huán)烷基；且(3)-Ar2選自(a)芳基；(b)取代芳基；
(c)雜芳基；或者(d)取代雜芳基；i)C＝NNHR11，其中R11如之前的定義；j)C＝NNHC(O)R11，其中R11如之前的定義；k)C＝NNHC(O)NHR11，其中R11如之前的定義；l)C＝NNHS(O)2R11，其中R11如之前的定義；m)C＝NNHR3，其中R3如之前的定義；n)C＝NR11，其中R11如之前的定義；或o)C＝N-N＝CHR11，其中R11如之前的定義；X與Y其中之一為氫而另一者選自a)氫；b)氘；c)-OH；d)-ORp，其中Rp如之前的定義；e)-NR4R5，其中R4與R5各自獨(dú)立地選自(1)氫；(2)C1-C12烷基，任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；或(3)R4與R5和它們連接其上的氮原子一起形成3-10員雜烷基環(huán)，其包含0-2個(gè)選自O(shè)、S及N的額外的雜原子；或者，X與Y與它們連接其上的碳原子一起，選自a)C＝O；b)C＝N-Q，其中Q選自(1)-R11，其中R11如之前的定義；(2)氨基保護(hù)基；(3)-C(O)R11，其中R11如之前的定義；(4)-OR6，其中R6獨(dú)立地選自
(a)氫；(b)-CH2O(CH2)2OCH3，(c)-CH2O(CH2O)nCH3，其中n如之前的定義；(d)-C1-C12烷基，任選地以一或多個(gè)選自芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；(e)-C3-C12環(huán)烷基；(f)-C(O)-C1-C12烷基；(g)-C(O)-C3-C12環(huán)烷基；(h)(C(O)-R1，其中R1如之前的定義；或(i)-Si(Ra)(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb及Rc各自獨(dú)立地選自C1-C12烷基、芳基及取代芳基；或(5)O-C(R7)(R8)-O-R6，其中R6如之前的定義，條件為R6非C(O)-C1-C12烷基、C(O)-C3-C12環(huán)烷基或C(O)-R1，且R7與R8與它們連接其上的碳原子一起形成C3-C12環(huán)烷基團(tuán)，或者各自獨(dú)立地選自(1)氫；或(2)C1-C12烷基；L選自a)-CH3；b)-CH2CH3；c)-CH(OH)CH3；d)C1-C6烷基，任選地以一或多個(gè)選自芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；e)C2-C6鏈烯基，任選地以一或多個(gè)選自芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；或f)C2-C6炔基，任選地以一或多個(gè)選自芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；W為-NR20R21，其中R20及R21各自獨(dú)立地選自
a)氫；b)C1-C12烷基，任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；c)C2-C12鏈烯基，任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；d)C2-C12炔基，任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；或者e)R20及R21與它們連接其上的氮原子一起形成雜環(huán)烷基；或Z選自a)氫；b)甲基；或c)鹵素；且R2’為氫或Rp，其中Rp如之前的定義。
于本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，公開了藥物組合物，其包括有效量的本發(fā)明的任一化合物與藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的組合。本發(fā)明的另一實(shí)施方案為利用該藥物組合物治療個(gè)體中的抗細(xì)菌感染的方法。本發(fā)明對適當(dāng)?shù)妮d體及配方方法亦有公開。
于本發(fā)明的另一方面，提供了一種方法，經(jīng)由此處所描述的任意合成途徑以制備式(I)的6，11-3C-橋連酮大環(huán)內(nèi)酯衍生物。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明分第一實(shí)施方案為此處所定義的式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥。
本發(fā)明的代表性次種類為如權(quán)利要求1的化合物，其以下式(II)表示，
其中A、B、R2’、Q、W和Z定義于權(quán)利要求1；如權(quán)利要求1的化合物，其以下式(III)表示， 其中A、B、R2’、Q和Z與權(quán)利要求1所定義者相同；如權(quán)利要求1的化合物，其以下式(V)表示， 其中A、B、R2’、Q和Z與權(quán)利要求1所定義者相同；如權(quán)利要求1的化合物，其以下式(V)表示，
其中Ar1、Ar2、R2’、M、Q、W和Z與權(quán)利要求1所定義者相同；如權(quán)利要求1的化合物，其以下式(VI)表示， 其中Ar1、Ar2、R2’、M、Q和Z與權(quán)利要求1所定義者相同；如權(quán)利要求1的化合物，其以下式(VII)表示， 其中Ar1、Ar2、R2’、M和Z與權(quán)利要求1所定義者相同；或如權(quán)利要求1的化合物，其以下式(VIII)表示， 其中Ar1、Ar2、R2’、M和Q與權(quán)利要求1所定義者相同。
本發(fā)明的代表性形式為實(shí)施例1.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝Ac；實(shí)施例2.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H；實(shí)施例3.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝O，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H；實(shí)施例4.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-Ph，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例5.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-吡啶基)，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例6.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(2-吡啶基)，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例7.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-喹啉基)，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例8.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(2-喹啉基)，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例9.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2(5-吡啶-2-基噻吩-2基)，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例10.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-[3-(嘧啶-2-基)丙-2-炔基]，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例11.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-Ph，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例12.式I的化合物A＝NHCH2-Ph、B＝H，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例13.式I的化合物A＝NHCH2CH2-Ph，B＝H，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例14.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝Ac；實(shí)施例15.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例16.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝O，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例17.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝NOCH2-Ph，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例18.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝O，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝Ac；實(shí)施例19.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例20.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝O，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例21.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-Ph，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例22.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝NH，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例23.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-p-NO2-Ph，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例24.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-(CH2)2-Ph，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例25.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-(CH2)3-Ph，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例26.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-CH＝CH-Ph，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H；實(shí)施例27.式I的化合物A為NH-(CH2)3-Ph，B為H，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例28.式I的化合物A為NH-(CH2)4-Ph，B為H，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例29.式I的化合物A為CH2-CH＝CH2，B為OH，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例30.式I的化合物A為CH2-Ph，B為OH，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例31.式I的化合物A為Ph，B為OH，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例32.式I的化合物A為Ph，B為OH，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例33.式I的化合物A為CH2-CH＝CH-Ph，B為OH，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例34.式I的化合物A為(CH2)3-Ph，B為OH，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例35.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-Ph，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例36.式I的化合物A為(CH2)3-Ph，B為H，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例37.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-3-吡啶基，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例38.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-3-喹啉基，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例39.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH-2-喹啉基，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例40.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH-2-喹啉基，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-H，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例41.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH-4-聯(lián)苯基，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例42.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH-3-聯(lián)苯基，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例43.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH-4-苯氧基苯基，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例44.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH-Ph，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；實(shí)施例45.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝CH-2-(2吡啶基)-噻吩-5-基，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H；或?qū)嵤├?6.式I的化合物A與B及它們連接其上的碳原子一起形成C＝O，X與Y及它們連接其上的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝F且R2’＝Ac。
本發(fā)明進(jìn)一步的代表性形式為式A的實(shí)施例化合物47-114
其中在各實(shí)施例中的Ar1、Ar2、M、Q與Z描述于表A表A
式A1的實(shí)施例化合物115-262
其中實(shí)施例中的Ar1、Ar2、M、Q和Z各描述于表A1表A1.
式A2的實(shí)施例化合物263-337
其中各實(shí)施例中的Ar1、Ar2、M、Q及Z描述于表A2表A2
式B的實(shí)施例化合物338-352
其中各實(shí)施例中的R11、Q與Z描述于表B表B
式B1的實(shí)施例化合物375-375 其中各實(shí)施例中的R11、Q及Z描述于表B1
式B2的實(shí)施例化合物376-384 其中各實(shí)施例中的R11、Q與Z描述于表B2表B2
式C的實(shí)施例化合物385-391 其中各實(shí)施例中的R11、Q與Z描述于表C表C
在另一方面，本發(fā)明涉及一種方法，用以控制個(gè)體中的細(xì)菌感染(例如，哺乳動(dòng)物、人、馬、狗、貓、魚)，該方法包括給予該個(gè)體治療有效量的本文所述的藥物組合物。該方法包括給予個(gè)體(包括被鑒別為需要該治療的個(gè)體)治療有效量的本文描述的任意化合物，或者本文描述的任意藥物組合物，以產(chǎn)生該效果。
本發(fā)明的另一方面涉及一種方法，用以治療具有細(xì)菌感染或疾病或與細(xì)菌感染有關(guān)病狀(包括本文描述的疾病)的個(gè)體(例如，哺乳動(dòng)物、人、馬、狗、貓、魚)。該方法包括給予該物種(包括被鑒別為需要該治療的個(gè)體)治療有效量的本文描述的化合物，或者本文描述的組合物，以產(chǎn)生該效果。鑒別需要該治療的個(gè)體可由個(gè)體或健康照護(hù)專家判斷并且可為主觀(例如，見解)或客觀性(例如以測試或診斷方法量測)。
又，本發(fā)明范圍內(nèi)亦包含一包裝產(chǎn)品。該包裝產(chǎn)品包括一容器、容器中有前述之一的化合物，及一附于容器的說明(例如，一卷標(biāo)或插入物)，其系對治療與細(xì)菌感染有關(guān)疾病(包括本文所描述的疾病)時(shí)給予該化合物的指示。
本發(fā)明的另一方面為一方法，用以經(jīng)由本文描述的任意合成途徑以制備本文描述的任意化合物。
定義以下所列者為用于敘述本發(fā)明的各種用語。該等定義除非有在特別的例子中各別或以較大基團(tuán)之一部分指明以外，系適用于出現(xiàn)在整份說明書及權(quán)利要求范圍的用語。
本文使用的「C1-C3烷基」、「C1-C6烷基」或「C1-C12烷基」用語系各指介于1～3個(gè)碳、1～12個(gè)碳或1～6個(gè)碳的飽和直鏈或分支烴類游離基。C1-C3烷基游離基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基及異丙基游離基；C1-C6烷基游離基的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基及正己基游離基；C1-C12烷基游離基的實(shí)例包括，但不限于，乙基、丙基、異丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基游離基。
本文使用的「取代烷基」用語系指如先前所述的「C2-C12烷基」或「C1-C6烷基」基團(tuán)，其上的1、2或3個(gè)氫原子被獨(dú)立取代為，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護(hù)羥基、-NO2、-CN、任選地以鹵素取代的-C1-C12-烷基、任選地以鹵素取代的C2-C12-鏈烯基、任選地以鹵素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保護(hù)氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C3-C12-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C3-C12-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C3-C12-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C3-C12-環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12-環(huán)烷基、甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C3-C12-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或甲氧硫甲氧基。
本文使用的「C2-C12鏈烯基」或「C2-C6鏈烯基」用語系指一單價(jià)基團(tuán)，其衍生自包含2～12或2～6個(gè)碳原子的烴官能基，其中至少有一個(gè)去除單一氫原子的碳碳雙鍵。鏈烯基基團(tuán)包括，但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
本文使用的「取代鏈烯基」用語系指如先前所述的「C2-C12鏈烯基」或「C2-C6鏈烯基」基團(tuán)，其上的1、2或3個(gè)氫原子系獨(dú)立以取代基取代，該等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護(hù)羥基-NO2、-CN、任選地以鹵素取代的-C1-C12-烷基、任選地以鹵素取代的C2-C12-鏈烯基、任選地以鹵素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保護(hù)氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C3-C12-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C3-C12-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C3-C12-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C3-C12-環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12-環(huán)烷基、甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C3-C12-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或甲氧硫甲基。
本文使用的「C2-C12炔基」或「C2-C6炔基」用語代表用語系指一單價(jià)基團(tuán)，其衍生自包含2～12或2～6個(gè)碳原子的烴官能基，其中至少有一個(gè)去除單一氫原子的碳碳三鍵。代表性的炔基基團(tuán)包括，但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
本文使用的「取代炔基」用語系指如之前的「C2-C12炔基」或「C2-C6炔基」基團(tuán)，其上的1、2或3個(gè)氫原子獨(dú)立以取代基取代，該等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護(hù)羥基、-NO2、-CN、任選地以鹵素取代的-C1-C12-烷基、任選地以鹵素取代的C2-C12-鏈烯基、任選地以鹵素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保護(hù)氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C3-C12-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C3-C12-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C3-C12-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C3-C12-環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12-環(huán)烷基、-甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C3-C12-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或甲基硫甲基。
本文使用的「C1-C6烷氧基」系指如前述定義的C1-C6烷基基團(tuán)通過氧原子連接于其母體分子官能基。C1-C6-烷氧基的實(shí)例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基及正己氧基。
本文使用的「鹵代」及「鹵素」用語系指選自氟、氯、溴及碘的原子。
本文使用的「芳基」用語系指單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)，其具有1或2個(gè)芳香族環(huán)，包括但不限于，苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、idenyl等。
本文使用的「取代芳基」用語系指將如先前定義的芳基基團(tuán)，其上的1、2或3個(gè)氫原子獨(dú)立以取代基取代，該等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護(hù)羥基、-NO2、-CN、任選地以鹵素取代的-C1-C12-烷基、任選地以鹵素取代的C2-C12-鏈烯基、任選地以鹵素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保護(hù)氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C3-C12-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C3-C12-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C3-C12-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C3-C12-環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12-環(huán)烷基、-甲氧甲氧基、-甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C3-C12-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或甲基硫甲基。
本文所使用「芳基烷基」用語系指有C1-C3烷基或C1-C6烷基殘基連接在芳基環(huán)上。例子包括，但不限于，苯甲基、苯乙基等。
本文所使用「取代芳基烷基」用語指如先前定義的芳基烷基基團(tuán)其上的1、2或3個(gè)氫原子獨(dú)立以取代基取代，該等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護(hù)羥基、-NO2、-CN、任選地以鹵素取代的-C1-C12-烷基、任選地以鹵素取代的C2-C12-鏈烯基、任選地以鹵素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保護(hù)氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C3-C12-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C3-C12-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C3-C12-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C3-C12-環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12-環(huán)烷基、-甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C3-C12-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或甲基硫甲基。
本文所使用「雜芳基」用語系指單-、雙-或三環(huán)的芳香族游離基或環(huán)，其環(huán)上具有5～10個(gè)原子，其中的1個(gè)環(huán)原子為S、O及N；0、1或2個(gè)環(huán)原子為額外的雜原子，獨(dú)立選自S、O及N；且其它的環(huán)原子為碳，其中環(huán)內(nèi)所包含的任意N或S可被任選地氧化。雜芳基包括但不限于，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。
本文所使用「取代雜芳基」用語系指如先前所定義的雜芳基基團(tuán)，其上的1、2或3個(gè)氫原子獨(dú)立以取代基取代，該等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護(hù)羥基、-NO2、-CN、任選地以鹵素取代的-C1-C12-烷基、任選地以鹵素取代的C2-C12-鏈烯基、任選地以鹵素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保護(hù)氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C3-C12-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C3-C12-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C3-C12-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12-烷基，-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C3-C12-環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12-環(huán)烷基、-甲氧甲氧基、-甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C3-C12-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或者甲基硫甲基。
本文所使用的「C3-C12-環(huán)烷基」用語系指一單價(jià)基團(tuán)，其系自單環(huán)或雙環(huán)飽和碳環(huán)化合物藉移除單一氫原子所衍生。實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基及雙環(huán)[2.2.2]辛基。
本文所使用的「取代C3-C12-環(huán)烷基」用語系指如前定義的C3-C12-環(huán)烷基基團(tuán)，其上的1、2或3個(gè)氫原子獨(dú)立以取代基取代，該等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護(hù)羥基、-NO2、-CN、任選地以鹵素取代的-C1-C12-烷基、任選地以鹵素取代的C2-C12-鏈烯基、任選地以鹵素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保護(hù)氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C3-C12-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C3-C12-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C3-C12-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2，NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-環(huán)烷基，-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C3-C12-環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12-環(huán)烷基、-甲氧甲氧基、-甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C3-C12-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或甲基硫甲基。
本文所使用的「雜環(huán)烷基」用語系指非芳香族5-、6-或7-員環(huán)或者雙或三環(huán)基團(tuán)稠合系，其中(i)各環(huán)包括1～3個(gè)雜原子，系獨(dú)立選自氧、硫及氮，(ii)各5-員環(huán)具有0～1個(gè)雙鍵且各5-員環(huán)具有0～2個(gè)雙鍵，(iii)氮及硫雜原子任選地被氧化，(iv)氮雜原子任選地被季銨化，且(iv)以上任意環(huán)可被稠合至苯環(huán)。代表性的雜環(huán)烷基基團(tuán)包括，但不限于，[1，3]二噁戊烷、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基及四氫呋喃基。
本文所使用的「取代雜環(huán)烷基」用語系指如前所定義的雜環(huán)烷基基團(tuán)，其上的1、2或3個(gè)氫原子獨(dú)立以取代基取代，該等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護(hù)羥基、-NO2、-CN、任選地以鹵素取代的-C1-C12-烷基、任選地以鹵素取代的C2-C12-鏈烯基、任選地以鹵素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保護(hù)氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C3-C12-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C3-C12-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C3-C12-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基，-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C3-C12-環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12-環(huán)烷基、-甲氧甲氧基、-甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C3-C12-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或甲基硫甲基。
本文所使用的「雜芳基烷基」用語系指C1-C3烷基或C1-C6烷基殘基連接于雜芳基環(huán)上。實(shí)例包括但不限于，吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
本文所使用的「取代雜芳基烷基」用語系指如前定義的雜芳基烷基基團(tuán)，其上的1、2或3個(gè)氫原子獨(dú)立以取代基取代，該等取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護(hù)羥基、-NO2、-CN、任選地以鹵素取代的-C1-C12-烷基、任選地以鹵素取代的C2-C12-鏈烯基、任選地以鹵素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、保護(hù)氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C2-C12-鏈烯基、-NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C2-C12-鏈烯基、-O-C3-C12-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C2-C12-鏈烯基、-C(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C2-C12-鏈烯基、-CONH-C3-C12-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C2-C12-鏈烯基、-OCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C2-C12-鏈烯基、-OCONH-C3-C12-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C2-C12-鏈烯基、-NHCO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12-鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12-鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C2-C12-鏈烯基、-S(O)-C3-C12-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C2-C12-鏈烯基、-SO2NH-C3-C12-環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C2-C12-鏈烯基、-NHSO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12-環(huán)烷基、-甲氧甲氧基、-甲氧乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C2-C12-鏈烯基、-S-C3-C12-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或甲基硫甲基。
本文所使用的「C1-C6烷氧基」用語系指如前定義的C1-C6烷基基團(tuán)通過氧原子連接于母分子官能基上。C1-C6烷氧基實(shí)例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基及正己氧基。
本文所使用的「C1-C3-烷基-氨基」用語系指1或2個(gè)C1-C3-烷基基團(tuán)通過氮原子連接于母分子官能基上。C1-C3-烷基-氨基實(shí)例包括，但不限于，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基及丙基氨基。
本文所使用的「烷基氨基」系指具有-NH(C1-C12烷基)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中C1-C12烷基如之前的定義。
本文所使用的「二烷基氨基」系指具有-N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中C1-C12烷基如之前的定義。二烷基氨基的實(shí)例包括但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、哌啶子基等。
本文所使用的「烷氧羰基」系代表酯基團(tuán)，即，一烷氧基通過羰基連接于母分子官能基，例如，有甲氧羰基、乙氧羰基等。
本文所使用的「甲醛基」用語系指以式-CHO所代表的基團(tuán)。
本文所使用的「羧基」用語系指以式-COOH所代表的基團(tuán)。
本文所使用的「碳酰胺」用語系指以式-C(O)NH(C1-C12烷基)或-C(O)N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)或-C(O)NH2等所代表的基團(tuán)。
本文所使用的「羥基保護(hù)基團(tuán)」用語系指一化學(xué)官能基，其在該技術(shù)領(lǐng)域已知可保護(hù)羥基在合成步驟時(shí)對抗不欲的反應(yīng)。在合成步驟后，本文所述的羥基保護(hù)基團(tuán)可被選擇性地除去。該技術(shù)領(lǐng)域中一般的羥基保護(hù)基團(tuán)敘述于T.H.Greene及P.G.M.Wuts所著的ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于甲基硫甲基、叔丁基-二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、以芳香族基團(tuán)取代的?；?。
本文所使用的「保護(hù)羥基」用語系指以如前定義的羥基保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)的羥基，例如，包括，苯甲?；?、乙?；?、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧甲基等。
本文所使用的「氨基保護(hù)基團(tuán)」用語系指系指一化學(xué)官能基，其在該技術(shù)領(lǐng)域已知可保護(hù)氨基在合成步驟時(shí)對抗不欲的反應(yīng)。在合成步驟后，本文所述的氨基保護(hù)基團(tuán)可被選擇性的除去。該技術(shù)領(lǐng)域中一般的氨基保護(hù)基團(tuán)敘述于T.H.Greene及P.G.M.Wuts所著的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)。氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苯并氧羰基等。
本文所使用的「保護(hù)氨基」用語系指以如前定義的氨基保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)的氨基。
本文所使用的「非質(zhì)子溶劑」用語系指一種溶劑，其對質(zhì)子活性相當(dāng)鈍化，即，不會(huì)作為質(zhì)子給體。實(shí)例包括，但不限于，烴類例如己烷及甲苯、鹵化烴類例如氯甲烷、氯乙烷、氯仿等，雜環(huán)化合物，例如四氫呋喃及N-甲基吡咯酮，及醚類例如乙醚、二甲氧甲醚。該等化合物系本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，且對本領(lǐng)域技術(shù)人員很顯然的，對于特定化合物及反應(yīng)條件，例如，依照試劑的溶解度、試劑反應(yīng)性及優(yōu)選的溫度范圍等因素，有其優(yōu)選的個(gè)別的溶劑或其混合物。對于非質(zhì)子溶劑更進(jìn)一步的討論可見于有機(jī)化學(xué)教科書或特定的專題論文，例如Techniques of Chemistry SeriesVol.II中的Organic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification，4th ed.，John A.Riddick等編，John Wiley & Sons，NY，1986。
本文所使用的「強(qiáng)酸有機(jī)溶劑」用語指一種溶劑，其易于提供質(zhì)子，例如醇，有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等。這些溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，且對本領(lǐng)域技術(shù)人員很顯然的，對于特定化合物及反應(yīng)條件，例如，依照試劑的溶解度、試劑反應(yīng)性及優(yōu)選的溫度范圍等因素，有其優(yōu)選的個(gè)別的溶劑或其混合物。對于強(qiáng)酸有機(jī)溶劑更進(jìn)一步的討論可見于有機(jī)化學(xué)教科書或特定的專題論文，例如Techniques of Chemistry SeriesVol.II中的Organic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification，4th ed.，John A.Riddick等編，John Wiley & Sons，NY，1986。
「有效量」用語指可對被治療的個(gè)體產(chǎn)生治療作用的化合物量。治療作用可為客觀的(即，可以某些測試或標(biāo)記測量)或者主觀性(即，個(gè)體給予指示或感到有效果)。上述的化合物有效量范圍可在約0.1mg/Kg至約500mg/Kg，優(yōu)選約1至約50mg/Kg。有效劑量亦可依給藥途經(jīng)及與其它藥劑一起使用而有不同。
本發(fā)明所展望的取代物及變異物組合僅為能形成穩(wěn)定化合物的。本文所使用的「穩(wěn)定」用語指化合物具有足夠制備所需的穩(wěn)定性且能維持足夠長期間的完整性以對于本文詳述的用途有用。(例如，對個(gè)體進(jìn)行治療性或預(yù)防性的給藥)。
已合成的化合物可由反應(yīng)混合物中分離并進(jìn)一步利用例如柱色譜、高壓液體色譜或重結(jié)晶等方法純化。本文所示化合物的合成對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是很平常的。此外，各種合成的步驟可以用不同的順序進(jìn)行以得到所欲化合物。對于合成本文所述化合物的合成有用的化學(xué)轉(zhuǎn)換及保護(hù)基方法(保護(hù)及去保護(hù))對本領(lǐng)于技術(shù)人員而言是已知的，包括，例如，R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene與P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，2nd.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser與M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wileyand Sons(1994)；及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后續(xù)版本所述的。
本文所使用的「個(gè)體」用語指動(dòng)物。優(yōu)選的動(dòng)物為哺乳動(dòng)物。優(yōu)選的哺乳動(dòng)物為人。個(gè)體亦可指，例如，狗、貓、馬、牛、豬、天竺鼠、魚、鳥等。
本發(fā)明的化合物可以通過添附適當(dāng)功能作修飾以增強(qiáng)其選擇性生物特性。這些修飾是本領(lǐng)域所公知的且可包括，增加對既定的生物系統(tǒng)的生物通透性(例如，血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系)、增加口服方便性、增加溶解度以使可由注射給藥、改變代謝作用及改變排泄的速率。
本文所述的化合物包括兩個(gè)或更多個(gè)不對稱中心且因而產(chǎn)生鏡像物、非鏡像異構(gòu)物及其它立體異構(gòu)物，其可通過絕對立體化學(xué)定義為(R)-或(S)-，或氨基酸(D)-或(L)-形。本發(fā)明意欲包括所有的可能異構(gòu)物及其消旋及選擇性純化形。光學(xué)異構(gòu)物可通過從各別的光學(xué)活性前體以上述步驟制備，或者由消旋混合物拆分以制備。拆分可在拆分試劑存在下，通過色譜法或通過反復(fù)結(jié)晶或通過結(jié)合某些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)進(jìn)行。關(guān)于充分的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可見于Jacques等，Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)。當(dāng)本文所述的化合物包含烯烴雙鍵或其它幾何不對稱中心以及除非特別指明，化合物系意欲包括E與Z兩種幾何異構(gòu)物。同樣的，所有互變異構(gòu)形亦意欲被包括在內(nèi)。本文所表示的任何碳碳雙鍵構(gòu)形僅為便利所選擇，除非本文有指出，否則并不意欲指明特定構(gòu)形；因此本文所描述的任意反式碳碳雙鍵可能為順式、反式或者任意比例的順式與反式的混合物。
本文所使用的「藥學(xué)可接受的鹽」指在合理醫(yī)藥判斷范圍下的鹽類，適用于與人體及較低等動(dòng)物接觸組織而不會(huì)引發(fā)毒性、刺激、過敏反應(yīng)，且具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的。藥學(xué)可接受的鹽在本領(lǐng)域是周知的。例如，S.M.Berge等對于藥學(xué)可接受的鹽詳述于J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)。這些鹽類可在本發(fā)明化合物的最終分離及純化期間于原位制備，或另外單獨(dú)地通過使游離堿基與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸反應(yīng)而制備。藥學(xué)上可接受的無毒酸加成鹽類的實(shí)例為由無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或者與有機(jī)酸例如，乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸、丙二酸，與氨基所形成的鹽類，或者，通過本領(lǐng)域使用的其它方法制備，例如離子交換法。其它藥學(xué)可接受的鹽類包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、胡延索酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、反丁烯二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、纈草酸鹽等。代表性的堿或堿土族金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。其它藥學(xué)可接受的鹽類包括，若適當(dāng)?shù)脑?，可為無毒性銨、季銨及利用相反性離子所形成的胺類陽離子，如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、具有1～6個(gè)碳原子烷基、磺酸鹽及芳基磺酸鹽。
本發(fā)明所使用的化合物包括本文所述的結(jié)構(gòu)式，系定義為包括其藥學(xué)上可接受的衍生物及前藥?！杆帉W(xué)上可接受的衍生物或前藥」意指任何藥學(xué)可接受的鹽、酯、酯類的鹽或其它本發(fā)明化合物的衍生物，其系于對接受者投藥時(shí)能夠提供(直接或間接)本發(fā)明化合物者。
當(dāng)本發(fā)明的組合物包含本文所述的化合物結(jié)構(gòu)式及一種或更多種額外的治療或預(yù)防藥劑時(shí)，該化合物與額外的藥劑必需以介于在正常單次治療療程的劑量約1～100％的劑量水平存在，又以約5～95％更佳。額外的藥劑可以與本發(fā)明化合物分開投藥，以作為多重藥劑療法的一部分。或者，該等藥劑亦可為單一劑型的一部分，與本發(fā)明的化合物混合為單一的組合物。
除非特別指明，本文所使用的「細(xì)菌感染」或「原生動(dòng)物感染」包括，但不限于，發(fā)生于哺乳動(dòng)物、魚及鳥的細(xì)菌感染及原生動(dòng)物感染，及可利用抗生素例如本發(fā)明化合物投藥以治療或預(yù)防的與細(xì)菌感染及原生動(dòng)物感染有關(guān)的疾病。該等細(xì)菌感染及原生動(dòng)物感染及與該等感染有關(guān)的疾病包括，但不限于以下與肺炎雙球菌、嗜血流感桿菌、黏膜炎莫氏菌、金黃色葡萄球菌或或鏈球菌屬、假單胞菌屬感染有關(guān)的肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與化膿性鏈球菌、鏈球菌C與G群、白喉梭狀芽孢桿菌或出血性放線桿菌感染有關(guān)的咽頭炎、風(fēng)濕熱及腎絲球體腎炎；與肺炎霉?jié){菌、退伍軍人肺炎桿菌、肺炎雙球菌、嗜血流感桿菌或肺炎披衣菌感染有關(guān)的呼吸道感染；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陽性葡萄球菌(即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、鏈球菌C-F群(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌、棒狀桿菌屬、梭狀芽孢桿菌屬或漢森巴爾通體感染有關(guān)的非復(fù)雜皮膚及軟組織感染、膿腫與骨髓炎及產(chǎn)后熱；與寄腐葡萄球菌或腸球菌屬感染有關(guān)的非復(fù)雜急性尿道感染；尿道炎及子宮頸炎；及與砂眼披衣菌、杜克雷嗜血桿菌、梅毒螺旋體、溶尿尿漿菌或奈瑟氏淋病球菌感染有關(guān)的性傳染疾??；與金黃色葡萄球菌或鏈球菌A、S及C群感染有關(guān)的中毒疾病(食物中毒及毒性休克癥狀)；與幽門螺旋桿菌感染有關(guān)的潰瘍；與回歸熱螺旋體感染有關(guān)的全身性發(fā)熱癥狀；與伯氏疏螺旋體菌感染有關(guān)的萊姆病；與砂眼披衣菌、奈瑟氏淋病球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、化膿性鏈球菌、嗜血流感桿菌或李斯特菌屬感染有關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎及及淚囊炎；與鳥型分枝桿菌或胞內(nèi)分枝桿菌感染有關(guān)的彌散性鳥型分枝桿菌群(MAC)病；與空腸彎曲菌感染有關(guān)的腸胃炎；與隱孢子蟲屬感染有關(guān)的腸內(nèi)原蟲?。慌c草綠色鏈球菌感染有關(guān)的齒源性感染；與百日咳桿菌感染有關(guān)的百日咳；與產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌或類桿菌屬感染有關(guān)的氣疽；由金黃色葡萄球菌、痤瘡棒狀桿菌引起的皮膚感染；與幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體感染有關(guān)的動(dòng)脈粥狀硬化等。
于動(dòng)物內(nèi)可治療或預(yù)防的細(xì)菌感染及原生動(dòng)物感染及與該等感染有關(guān)的疾病包括但不限于以下與溶血巴斯德菌、多殺性巴氏桿菌、牛霉?jié){菌或博德特菌屬感染有關(guān)的牛呼吸??；與大腸桿菌或原生動(dòng)物(即球蟲、隱孢子蟲等)感染有關(guān)的牛腸道病；與金黃色葡萄球菌、乳房鏈球菌、無乳鏈球菌、異乳鏈球菌、克雷伯士氏桿菌屬、棒桿菌屬或腸球菌屬感染有關(guān)的乳牛乳房炎；與胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌或霉?jié){菌屬屬感染有關(guān)的豬呼吸??；與大腸桿菌、細(xì)胞內(nèi)勞索尼亞菌、沙門氏菌屬或赤痢螺旋體感染有關(guān)的豬腸道??；細(xì)梭菌屬感染有關(guān)的牛蹄腐爛；與大腸桿菌感染有關(guān)的牛乳房炎；與壞死梭桿菌或結(jié)節(jié)狀擬桿菌感染有關(guān)的牛發(fā)狀疣；與牛莫拉氏菌感染有關(guān)的牛粉紅眼、與原生動(dòng)物(即，新孢子蟲)感染有關(guān)的牛未成熟流產(chǎn)；與大腸桿菌感染有關(guān)的狗及貓尿道感染；與表皮葡萄球菌，中間葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌或多殺性巴氏桿菌感染有關(guān)的狗及貓皮膚及軟組織感染；與產(chǎn)堿菌屬、類細(xì)菌屬、梭狀芽孢桿菌屬、腸內(nèi)菌屬、真桿菌屬、消化鏈球菌屬、普林單胞菌屬、彎曲菌屬、放線菌屬、類丹毒菌屬、紅球菌屬、錐蟲屬、虐原蟲屬、焦蟲屬、弓漿蟲屬、肺囊蟲、利甚曼原蟲屬、及毛滴蟲屬或普雷沃菌屬感染有關(guān)的狗及貓齒或口感染。其它細(xì)菌感染及原生動(dòng)物感染及與該等感染有關(guān)可依本發(fā)明方法治療或預(yù)防的疾病參考J.P.Sanford等人著″The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy，″第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
抗細(xì)菌活性敏感性試驗(yàn)可用以定量測量抗微生物藥劑對抗既定細(xì)菌分離物的體外活性?；衔锵到逦⑾♂尫y試其體外抗細(xì)菌活性。對所觀察的細(xì)菌分離物，最小抑制濃度(MIC)系利用適當(dāng)?shù)哪焕障ｎD液體培養(yǎng)液(Mueller Hinton Broth medium(CAMHB))于96微孔盤上測定?？刮⑸锼巹┍恍蛄邢♂?2倍)于DMSO以產(chǎn)生范圍為約64μg/ml～約0.03μg/ml的濃度。稀釋后的化合物(2μl/孔)接著以96固定滴頭分注器轉(zhuǎn)移到無菌、未接種的CAMHB(0.2mL)。每一細(xì)菌菌株的接種量利用與0.5麥克法蘭濁度標(biāo)準(zhǔn)品(McFarland turbidity standard)進(jìn)行光學(xué)比對以標(biāo)定至5×105CFU/mL。每盤接種經(jīng)調(diào)整過的細(xì)菌接種物10μl/孔。96孔盤被覆蓋并培養(yǎng)于35+/-2℃下、大氣環(huán)境下、24小時(shí)。培養(yǎng)后，盤內(nèi)的孔以光學(xué)密度測量法由肉眼觀察是否有生長(混濁)。MIC的定義為沒有可見生長抗細(xì)菌藥劑的最小濃度。本發(fā)明的化合物顯示的MIC一般范圍介于約64μg/ml～約0.03μg/ml。
所有的體外試驗(yàn)依照臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)國家委員會(huì)(NCCLS)所公布的核準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)M7-A4計(jì)畫書中所敘述的指導(dǎo)原則進(jìn)行。
藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包括本發(fā)明在治療上有效量化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑配方在一起。
本文所使用的「藥學(xué)上可接受載體或賦形劑」用語系意指無毒性、惰性的固體、半固體或液體填充物、稀釋劑、膠囊材料或任意形式的配方輔助物。某些可以作為藥學(xué)上可接受載體材料的實(shí)例有糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉例如玉米淀粉及馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸酯；粉末化西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓蠟；油類例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及黃豆油；二醇類例如丙二醇；酯類例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂類；緩沖劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；非熱原性水；等張鹽液；林格氏液；以醇及磷酸緩沖液，及其它無毒性的可兼容潤滑劑，例如月桂硫酸鈉及硬脂酸鎂，及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、香味料、防腐劑及抗氧化劑，亦可依處方者的判斷而存在于組合物內(nèi)。
本發(fā)明的藥物組合物可經(jīng)由口服、經(jīng)注射、經(jīng)吸入噴劑、經(jīng)局部外用、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、經(jīng)陰道或經(jīng)由植入的貯存器來投予，以口服或以注射優(yōu)選。本發(fā)明的藥物組合物可包含任何傳統(tǒng)的無毒性藥學(xué)上可接受載體、佐劑或運(yùn)載媒介。某些情形中，配方的pH可利用藥學(xué)上可接受的酸、堿或緩沖液調(diào)整以增強(qiáng)配方化合物或其運(yùn)送形的穩(wěn)定性。本文所使用的注射用語包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、顎關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑液關(guān)節(jié)內(nèi)、胸骨內(nèi)、椎管內(nèi)、病灶內(nèi)及顱內(nèi)注射或灌流技術(shù)。
用于口服投予的液劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酊劑。除活性化合物外，液劑型可包括該領(lǐng)域一般使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、溶解劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是，棉籽油、花生、玉米、胚芽、橄欖、篦麻及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及脂肪酸山梨醇酐酯及其混合物。除不活化稀釋物以外，口服組合物亦可包括佐劑，例如保濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、香味料。
注射制備物，例如無菌水性或油性懸浮劑，可依該領(lǐng)域已知技術(shù)以適當(dāng)?shù)姆稚⒒虮駝┘皯腋┘右耘浞?。無菌的注射制備物亦可為于無毒性可注射稀釋劑或溶劑中的無菌注射液、懸浮物或乳化物，例如，為溶解于1，3-丁二醇內(nèi)的溶劑?？墒褂玫目山邮苄赃\(yùn)送工具及溶劑有水、林格氏液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌、固定性油為傳統(tǒng)上用為溶劑或懸浮的媒介?？捎糜诖四康牡娜魏螣o刺激性固定性油，包括合成的單或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸可用于注射劑的制備。
注射配方的殺菌可利用，例如細(xì)菌阻擋濾膜過濾，或?qū)⒕鷦┘尤霟o菌的固體組合物，其在使用前可被溶解或分散于無菌水或其它無菌的可注射媒介中。
為延長藥的效力，通常希望將藥由皮下或肌內(nèi)注射的吸收減緩。此可通過使用水溶性不佳的結(jié)晶性或不定形性材質(zhì)的液體懸浮物來達(dá)成。藥物的吸收速率取決于溶解速率，而，又取決于晶體大小及晶形?；蛘?，注射投予劑型的減緩吸收也可藉將藥物溶解或懸浮在油運(yùn)送工具以達(dá)成?？勺⑸涞馁A存劑型系利用于生物可分解聚合物內(nèi)，例如聚乳酸-聚乙醇酸，形成藥物的微膠囊基質(zhì)來達(dá)成。依藥物對聚合物的比例及所使用的特定聚合物特性，可以控制藥物的釋放速率。其它生物可分解聚合物的實(shí)施例包括聚(正酯)及聚(酸酐)。貯存劑注射配方亦可藉將藥物包覆于體組織可兼容性的微脂體或微乳化物中來制備。
直腸或陰道投予的組合物優(yōu)選為栓劑，其制備可藉將本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑或載體混合，適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑或載體有例如，可可脂、聚己二醇或栓劑蠟，其在室溫為固體但在體溫為液體，故可融化于直腸或陰道并釋放出活性化合物。
用于口服投予的固體劑型包括膠囊、錠劑、粉末及顆粒。于該等固體劑型，活性化合物系混合至至少一種惰性的藥學(xué)上可接受賦形劑或載體例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或延伸劑例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸、b)結(jié)合劑，例如羧基甲基纖維素、藻酸、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及刺槐、c)潤濕劑，例如甘油、d)崩散劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯淀粉、藻酸、某些硅酸及碳酸鈉、e)溶解減緩劑，例如石蠟、f)吸收加速劑，例如季銨化合物、g)保濕劑，例如，鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯、h)吸收劑，如高嶺土及膨潤粘土及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂硫酸鈉及其混合物。為膠囊、錠劑及丸劑時(shí)，劑型亦可包含緩沖劑。
類似形式的固體組合物亦可用賦形劑如乳糖或及高分子量聚乙二醇等作為軟及硬膠囊內(nèi)的填沖劑。
如錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型可利用包衣及殼材制備，例如腸包衣及其它在藥學(xué)處方技術(shù)上周知的其它包衣。其任選地包含不透明劑且可為一種組合物，其優(yōu)選為以任選地，以延遲的方式，的特定腸道部分釋放活性成分。可利用的嵌入組合物實(shí)施例包括聚合物質(zhì)及蠟。
本發(fā)明化合物的局部外用及皮膚轉(zhuǎn)移投予劑型包括油膏、糊狀物、乳霜、乳液、凝膠、粉末、溶液、噴劑、吸入劑或貼片?；钚猿煞窒蹬c藥學(xué)上可接受的載體與任何所需的防腐劑或所需的緩沖劑在無菌狀態(tài)下混合。眼用配方、耳滴劑、眼藥膏、粉末及溶液亦包含于本發(fā)明預(yù)期的范圍內(nèi)。
油膏、糊狀物、乳霜及凝膠除本發(fā)明的活性化合物以外，可包括賦形劑，例如動(dòng)物性及植物性脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃耆膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
粉末及噴劑除本發(fā)明的活性化合物以外，可包括賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣及聚酰胺粉漠或該等物質(zhì)的混合物。噴劑尚可包含慣用的推進(jìn)劑例如氟氯碳?xì)浠衔铩?br>
皮膚轉(zhuǎn)移貼片具有可提供控制化合物傳送至身體的額外優(yōu)點(diǎn)。該劑型可利用將該化合物溶解或分散于適當(dāng)媒介內(nèi)制備。吸收強(qiáng)化劑亦可用于增加化合物能透過皮膚流至體內(nèi)。速率可由提供控制速率膜或者將該化合物分散于聚合物基質(zhì)凝膠內(nèi)來控制。
依本發(fā)明的治療方法，于病人如人類或其它動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)菌感染可被治療或預(yù)防，藉對該病人投予治療上有效量的本發(fā)明化合物，于該量下所需的時(shí)間，可達(dá)成所欲的結(jié)果。
藉由本發(fā)明的「治療有效量」化合物，系意指于適用在任意醫(yī)療中的合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比例下，用于治療細(xì)菌感染的足量化合物。然，必須了解，本發(fā)明的化合物及組合物的總?cè)沼昧靠捎珊侠磲t(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)由主治醫(yī)師決定。而對于特定病人的特定治療有效劑量水準(zhǔn)會(huì)依許多因子而不同，包括欲被治療的病及疾病的嚴(yán)重度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定組合物；年齡、體重、健康狀態(tài)、性別及病人膳食；投藥時(shí)間、投藥途徑、所使用特定化合物的排泄速率；治療期；與使用特定化合物組合或同時(shí)使用的藥物及；在醫(yī)界公知的其它因子。
對于人類或其它動(dòng)物以單一或分別投予的本發(fā)明化合物總?cè)談┝科淞靠蔀?，例?.01～50mg/kg體重，或更通常，為0.1～25mg/kg體重。單一劑組合物可包括該量，或多次分開的劑量以補(bǔ)足到日劑量。一般而言，本發(fā)明對需要該治療病人所使用的治療法為每日以單次或多次劑量投予本發(fā)明化合物共約10mg～約1000mg。
本文所述的配方化合物可例如，以注射、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或皮下投予；或經(jīng)口、經(jīng)頰、經(jīng)鼻、穿粘膜、局部外用、以眼用制備物或吸入投予，劑量范圍為約0.5～約100mg/kg體重，或者劑量為1mg～1000mg/劑量，每約4～120小時(shí)，或依特定藥物的要求決定。本文的方法系意欲投予有效量化合物或化合物組合物以達(dá)到所欲或所示的效果。典型上，本發(fā)明的藥物組合物可每天投予約1～6次，或者，以連續(xù)灌注的方式投予。該等投予法可作為慢性或急性的治療?？膳c載體物質(zhì)結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分量系依照被治療的主體及投藥的特定模式而定。典型的制備物包含活性化合物約5％～95％(w/w)。或者，該等制備物可包含活性化合物約20％～80％。
可要求比以上提及的劑量較低或較高的劑量。對特定病人所需的特定劑量及治療法會(huì)因許多因子而定，包括，使用的特定化合物活性、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、膳食、投藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合、病的嚴(yán)重度及病程、癥狀或情形、病人對于病的處置及治療醫(yī)師的判斷。
當(dāng)病人情況改善，若有需要，可將本發(fā)明的化合物、組合物或組合以維持的劑量投予。后續(xù)，可減少投予的劑量或頻率或兩者，以將減輕到所欲水平的癥狀維持在改善的狀態(tài)。但，若有任何病癥復(fù)發(fā)，病人可能仍長期需要間歇的治療。
本發(fā)明的藥物組合物可利用將藥物組合物調(diào)和在魚飼料中以經(jīng)口投予至魚，或?qū)⑺幬锝M合物溶解于受感染于所在的水中，此方式通稱為醫(yī)療浴。對魚的治療劑量依投藥的目的(疾病預(yù)防或治療)及投藥形式、魚大小及被治療魚的感染范圍而定。一般，每日可投予5-1000mg，優(yōu)選為20-100mg/per kg魚體重，可一次投予或分為數(shù)次。必需了解，以上所指明的劑量僅為一般范圍，其可依魚的年齡、體重、病況等而增減。
除非特別定義，所有本文使用的技術(shù)及科學(xué)用語系依熟于該領(lǐng)域者通用者。所有本文提到的出版物、專利、已公開專利申請案及其它參考文獻(xiàn)被引入于此以保持完整。
縮寫在路線敘述中使用到的縮寫及例子如下Ac代表乙?；籄IBN代表偶氮二異丁亞硝酸鹽；Bu3SnH代表氫化三丁錫；CDI代表羰基二咪唑；dba代表二苯亞甲基丙酮；
dppb代表苯基膦基丁烷；DBU代表1，8-二氮雙雜環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；DEAD代表二乙基偶氮二羧酸酯；DMAP代表二甲基氨基吡啶；DMF代表二甲基甲酰胺；DPPA代表二苯基磷酸疊氮化物；EtOAc代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；NaN(TMS)2代表雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉；NMMO代表N-甲基嗎啉N-氧化物；TEA代表三乙胺；THF代表四氫呋喃；TPP或PPh3代表三苯基膦；MOM代表甲氧甲基；Boc代表叔丁氧羰基；Bz代表苯甲基；Ph代表苯基；POPd代表二氫二氯雙(二-叔丁基膦-κP)palladate(II)；TBS代表叔丁基二甲基硅烷基；或TMS代表三甲基甲硅烷基。
合成方法本發(fā)明的化合物及方法與以下的合成路線連結(jié)會(huì)較易了解，路線系解釋可制備本發(fā)明化合物的方法。
以下式(IX)所示的化合物系用以制備式(I)所示化合物的一種優(yōu)選中間產(chǎn)物。
其中R6及R2’如之前所定義。
以下式(X)所示的化合物系用以制備式(I)所示化合物的第2優(yōu)選中間產(chǎn)物。
其中X、Y、R2’、R4”及R6’如之前所定義。
路線1-4敘述用以制備中間產(chǎn)物的方法，該等中間產(chǎn)物對于制備本發(fā)明的化合物是有用的。
式(1-2)的化合物在制備本發(fā)明化合物時(shí)作為起始物質(zhì)是有用的，其可利用以下路線1及路線2所詳述的方法合成。紅霉素衍生物(1-2)系利用美國專利4,990,602、4,331,803、4,680,386、4,670,549及歐洲專利申請案EP 260,938所敘述的方法由紅霉素制備。
路線1 紅霉素衍生物(1-2)接著再與烷化劑反應(yīng)，烷化劑為下式R13-OC(O)O-CH2[C＝CHR11]CH2-OC(O)-OR13(1-3)其中R13為C1-C12-烷基，而R11如之前的定義。
大多數(shù)鈀(0)催化劑預(yù)期可用在本方法。某些鈀(II)催化劑，例如乙酸鈀(II)，其藉由與膦反應(yīng)在原位轉(zhuǎn)變?yōu)殁Z(0)類，亦可作用。參見，例如，Beller等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。鈀催化劑可選自，但不限于，包括乙酸鈀(II)、四-(三苯基膦)鈀(0)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀、四二(二苯亞甲基丙酮)二鈀等所組成之群。對本方法，碳上的鈀及鈀(II)鹵化物催化劑比起其它鈀催化劑為次佳選擇。
適當(dāng)?shù)撵?，但不限于，三苯基膦、雙(二苯基膦)甲烷、雙(二苯基膦)乙烷、雙(二苯基膦)丙烷、1，4-雙(二苯基膦)丁烷、雙(二苯基膦)戊烷及三(鄰甲苯基)膦等。
反應(yīng)系在非質(zhì)子溶劑內(nèi)進(jìn)行，以加溫下為佳，例如，在50℃或更高。適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑包括，但不限于，四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯酮、六甲基磷酸三酰胺、1，2-二甲氧乙烷、甲基叔丁醚、庚烷、乙腈、乙酸異丙酯及乙酸乙酯。最佳的溶劑為四氫呋喃或甲苯。
對本發(fā)明方法有用的烷化劑為二碳酸(1-3)。一般而言，烷化劑具有如先前所述的式(1-3)。優(yōu)選的烷化劑為其中R13為叔丁基、異丙基或異丁基者。烷化劑可使二醇與各種化合物反應(yīng)以引用二碳酸基團(tuán)來制備。該等化合物包括，但不限于叔丁基氯甲酸、二-叔丁基二碳酸及1-(叔丁氧羰基)咪唑，且該反應(yīng)系于有機(jī)或無機(jī)堿存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度由約-30℃至約30℃。烷化劑以二-叔丁基二碳酸優(yōu)選。
另一種使醇轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓岬姆椒òㄒ怨鈿饣蛉鈿馓幚泶家灾苽涠嫉亩?氯甲酸衍生物。該二-氯甲酸衍生物接著被轉(zhuǎn)變?yōu)槎妓?，依Cotarca，L.，Delogu，P.，Nardelli，A.，Sunijic，V，Synthesis，1996，553所述的方法。該反應(yīng)可于各種有機(jī)溶劑內(nèi)進(jìn)行，例如二氯甲烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯及氯仿，于堿存在下。適當(dāng)?shù)膲A包括，但不限于，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺等。溫度條件可由0℃～約60℃。反應(yīng)通常進(jìn)行約3～5小時(shí)完成。
大環(huán)內(nèi)酯(1-4)的克拉定糖基團(tuán)可藉由微酸水解或催化劑水解移除以得到式(1-5)的化合物。代表性的酸包括稀鹽酸、硫酸、過氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。該反應(yīng)適當(dāng)?shù)娜軇┌状肌⒁掖?、異丙醇、丁醇等。反?yīng)時(shí)間通常為0.5～24小時(shí)。反應(yīng)溫度以-10℃～80℃優(yōu)選。
路線2 式(1-4)的化合物，其中R6為乙酰基，可被轉(zhuǎn)變?yōu)槿缏肪€2所示的對應(yīng)亞胺。肟的選擇性去保護(hù)可藉于質(zhì)子溶劑內(nèi)進(jìn)行堿水解達(dá)成。代表性的堿性化合物包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。適當(dāng)?shù)娜軇┌ǎ幌抻?，四氫呋喃?，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧乙烷、異丙醇、乙醇、丁醇及其混合物。反應(yīng)溫度以0～35℃優(yōu)選，反應(yīng)時(shí)間以0.5～8小時(shí)優(yōu)選。
以類似方法，可以各種條件下對肟及2’羥基同時(shí)去保護(hù)。去保護(hù)的條件包括，但不限于，由室溫以醇溶劑處理至回流，或以伯胺例如丁基胺處理。用于去保護(hù)的優(yōu)選醇溶劑為甲醇及乙醇。對移除保護(hù)基步驟、試劑及條件更透徹的討論在文獻(xiàn)中有敘述，例如T.W.Greene與P.G.M.Wuts于“Protective Groups in Organic Synthesis”3rded.，John Wiley & Son，Inc，1999。
將式(2-1)于還原條件下去氧化會(huì)得到式(2-2)的大環(huán)內(nèi)酯亞胺。許多還原劑可用于進(jìn)行此轉(zhuǎn)換作用，包括，但不限于，氫化鋁鋰、三氯化鈦、硼烷及各種硫化物，例如，硫氫化鈉及亞硝酸鈉。對于肟還原更詳細(xì)的敘述，見J.March所著“Advanced Organic Chemistry”4thed.，Wiley & Son，Inc，1992。
一種用于使肟還原為對應(yīng)的亞胺特別有用的方法，使用一種亞硫酸還原劑，例如亞硫酸氫鈉，在酸性條件下，通常為質(zhì)子劑。代表性的酸包括，但不限于乙酸、甲酸、稀釋鹽酸、稀磷酸、稀硫酸等。適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子溶劑包括，但不限于，水與甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇的混合物。該反應(yīng)通常在50～110℃下進(jìn)行，以進(jìn)行1～10小時(shí)優(yōu)選。
克拉定糖基團(tuán)的水解可利用之前路線1所敘述者達(dá)成以得到式(2-3)的化合物。
式(2-3)另外的化合物可直接由式(2-1)的化合物經(jīng)由以TiCl3于醇溶劑內(nèi)處理以形成，醇溶劑優(yōu)選為甲醇或乙醇。
式(2-3)的亞胺可在堿性條件下使用適當(dāng)?shù)孽；瘎┯诜琴|(zhì)子溶劑內(nèi)進(jìn)行?；磻?yīng)。典型的?；瘎┌?，但不限于，乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐及苯甲氯甲酸。
非質(zhì)子溶劑例如有，二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、其混合物或?qū)⒃摰热芤旱幕旌衔锱c醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧乙烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等混合。非質(zhì)子溶劑并不會(huì)對該反應(yīng)有不利影響。該溶劑以選自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、N-甲基吡咯酮或其混合物優(yōu)選。
典型的堿包括，但不限于，吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮雙雜環(huán)[5.4.0]十一-7-烯。對?；瘲l件更詳細(xì)的討論，見，例如，T.W.Greene與P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”3rded.，John Wiley &Son，Inc，1999。
路線3
形成6-11架橋大環(huán)內(nèi)酯的步驟可如路線3所述。以如先前所述類似的方式，該步驟包括將式(1-4)化合物與適當(dāng)?shù)耐榛瘎┓磻?yīng)。如之前，式(1-4)的紅霉素衍生物系與下式的烷化劑反應(yīng)R13-OC(O)O-CH2[C＝CHR11]CH2-O-Rp(3-1)其中R13為C1-C12-烷基，且R11和Rp同之前的定義。
如之前所討論，大多數(shù)的鈀(0)催化劑可預(yù)期在該方法作用且反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選為在加溫下進(jìn)行，在50℃或更高溫。最佳的溶劑為四氫呋喃及甲苯。
本發(fā)明的方法中有用的烷化劑為混合的硅烷醚碳酸(3-1)。一般地，烷化劑具有式(3-1)，如前所述。優(yōu)選的烷化劑為R13為叔丁基、異丙基或異丁基且Rp為叔丁基二甲基硅烷基、三異丙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等。
式(3-1)的烷化積系將二醇依序與許多種化合物反應(yīng)以引入碳酸基團(tuán)，在與許多化合物反應(yīng)以引入硅烷基團(tuán)，以制備。烷化劑包括，但不限于，叔丁基氯甲酸、二叔丁基二碳酸及1-(叔丁氧羰基)咪唑。其中硅烷化劑包括，但不限于叔丁基二甲基硅烷基氯、叔丁基二甲基硅烷基triflate、叔丁基二甲基硅烷基氰化物及叔丁基甲基硅烷基咪唑。兩者的反應(yīng)皆于有機(jī)或無機(jī)堿存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可從約-30℃～30℃變化。優(yōu)選者，烷化劑為二叔丁基二碳酸而硅烷化劑為叔丁基二甲基硅烷基氯。
游離的肟(3-3)系利用與去保護(hù)肟(1-4)主要相同的步驟制備，其中R6為路線2中的Ac。
式(3-4)的化合物可直接由式(3-3)的化合物藉由使用先前所述用于使式(2-1)的肟還原為對應(yīng)式(2-2)亞胺的步驟以形成。
保護(hù)基(Rp)接著被由式(3-4)化合物的羥基移除，其利用T.W.Greene與P.G.M.Wuts著，“Protective Groups in Organic Synthesis”3rded.，John Wiley & Son，Inc，1999所述的適當(dāng)條件。例如，若保護(hù)基為TBS，可使用四正丁基氟化銨、氫氟酸或三氟乙酸。使用標(biāo)準(zhǔn)條件，可將伯羥基轉(zhuǎn)變?yōu)槭宥』妓幔⒔又?1-羥基藉前述的鈀(0)催化劑烷化。以此方式可以很容易的制備式(3-6)的化合物。
克拉定糖的移除可如之前路線1所述達(dá)成以得到式(1-5)的化合物。
路線4 發(fā)明中的(5-1)化合物可藉將仲醇氧化制備，其利用代司馬丁過碘烷(Dess Martin periodinane)作為氧化劑。反應(yīng)通常在非質(zhì)子溶劑內(nèi)于0～25℃進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為1～12小時(shí)間。
或者，氧化反應(yīng)可利用氯鉻酸吡啶、硫三氧吡啶復(fù)合物于二甲基亞砜、四正丙基銨過釕酸及N-甲基嗎啉N-氧化物、史文氧化物等內(nèi)完成。對仲醇氧化更透徹的討論可見于J.March，“Advanced OrganicChemistry”4thed.，Wiley & Son，Inc，1992。
路線5 路線5說明本發(fā)明另一方法，用以制備本發(fā)明的化合物。將脂烯(6-1)轉(zhuǎn)變?yōu)橥?6-2)可利用使脂烯暴露于臭氧再使臭氧化物以適當(dāng)?shù)倪€原劑分解而完成，如路線3所述。反應(yīng)通常于惰性溶劑內(nèi)進(jìn)行，例如，但不限于，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、冰醋酸、氯仿、亞甲基氯或己烷或其混合物，以甲醇優(yōu)選，優(yōu)選為在-78～-20℃。代表的還原劑例如有，三苯基膦，亞磷酸三甲酯，硫脲及二甲基硫化物，以三苯基膦優(yōu)選。對于臭氧分解及其條件更透徹的討論可見J.March，“Advanced Organic Chemistry”4thed.，Wiley & Son，Inc，1992。
另外一種用于制備酮(6-2)的方法包括先將脂烯二羥基化再作二醇切開。二醇(6-3)先利用使脂烯與(6-1)四氧化鋨反應(yīng)制備。該反應(yīng)可利用與計(jì)量的四氧化鋨反應(yīng)，或若存在如過氧化氫、叔丁基過氧化物或N-甲基嗎啉-N-氧化物的氧化劑，可與催化劑量的四氧化鋨反應(yīng)。該等反應(yīng)可在各種溶劑內(nèi)進(jìn)行，包括1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、叔丁醇及乙醚，優(yōu)選為在0℃。
二醇可利用許多試劑切開，包括但不限于，過碘酸、四乙基鉛、二氧化鎂、過錳酸鉀、偏高碘酸鈉及N-碘順式丁烯二酰胺。依照切開劑，可使用各種試劑。優(yōu)選的切開劑為偏高碘酸鈉，溶劑優(yōu)選為乙醇、甲醇、丙酮或1，4-二氧六環(huán)與水的混合物，反應(yīng)溫度為0～25℃。
路線6 路線6說明式(7-1)可藉以鹵化劑處理轉(zhuǎn)變?yōu)槭?7-2)的步驟。該試劑作用為以鹵素原子取代氫原子于酮大環(huán)內(nèi)酯的C-2位置。許多鹵化劑對該步驟是有用的。
氟化劑包括，但不限于，N-氟代苯磺基亞酰胺于堿存在下、10％F2于甲酸內(nèi)、3，5-二氯-1-氟吡啶四氟硼酸、3，5-二氯-1-氟代吡啶triflate、(CF3SO2)2NF、N-氟代-N-甲基對甲苯磺酰胺于堿存在下、N-氟代吡啶triflate、N-氟代全氟吡啶于堿存在下。
氯化劑包括，但不限于，六氯乙烷于堿存在下、CF3CF2CH2ICl2、SO2Cl2、SOCl2、CF3SO2Cl于堿存在下；Cl2、NaOCl于乙酸存在下。
溴化劑包括但不限于，Br2·吡啶·HBr、Br2/乙酸、N-溴反丁烯二酰亞胺于堿存在下、LDA/BrCH2CH2Br或LDA/CBr4。
適當(dāng)?shù)牡饣瘎镹-碘順丁烯二酰亞胺于堿存在下或I2。
對鹵化反應(yīng)須要的適當(dāng)堿類例如為堿金屬氫化物，如NaH及KH，或胺堿，例如，LDA或三乙胺。不同的試劑可能會(huì)需要不同形式的堿，但都是在該領(lǐng)域所公知的。
優(yōu)選的鹵化劑為N-氟代苯磺酰亞胺于氫化鈉存在下。
適當(dāng)?shù)娜軇槎谆柞０?、二甲基亞砜、吡咯烷酮等?br>
熟悉該領(lǐng)域的技術(shù)者應(yīng)了解若需要對應(yīng)的C-2鹵化產(chǎn)物，式(7-1)或(7-2)的化合物可取代之前的(6-1)或(6-2)化合物。
路線7 為便于說明，在路線7中僅顯示依式I各特定化合物的6-11交聯(lián)基團(tuán)，必須了解，此系用于說明一種依式I的化合物，其具有特定交聯(lián)基團(tuán)。本發(fā)明的式(6-1)及(6-2)化合物可進(jìn)一步利用各種方式使功能化。路線7詳示了將酮(6-2)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?7-7)的肟的步驟。肟的形成可利用適當(dāng)?shù)娜〈u基胺，在酸性或堿性條件下于各種溶劑中以達(dá)成。代表性的酸包括，但不限于，鹽酸、磷酸、硫酸、對甲苯磺酸及吡啶對甲苯磺酸。同樣的，有用的堿例如有，三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、1，5-二甲基吡啶等。適當(dāng)?shù)娜軇┌?，但不限于甲醇、乙醇、水、四氫呋喃?，2-二甲氧乙烷及乙酸乙酯。本反應(yīng)以利用三乙胺為堿并在乙醇中實(shí)施為優(yōu)選。反應(yīng)溫度一般為25℃，反應(yīng)時(shí)間為1～12小時(shí)。
酮(6-2)亦可進(jìn)一步經(jīng)由還原性胺化步驟轉(zhuǎn)變?yōu)榘?7-9)來利用。因此，酮被于還原劑存在下以胺處理，以得到產(chǎn)物胺(7-9)。此反應(yīng)可在添加或不添加酸的下進(jìn)行。普通所使用酸的實(shí)例包括鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸等。對還原性胺化反應(yīng)有效的還原劑包括，但不限于氫與催化劑、鋅與鹽酸、氰硼氫化鈉、硼氫化鈉、五羰基鐵及醇性氫氧化鉀。一般使用醇性溶劑。優(yōu)選的條件系使用氰硼氫化鈉于甲醇并添加乙酸。
另一種進(jìn)一步使酮(6-2)功能化的方法系經(jīng)由添加格氏試劑以形成式(7-8)的醇。路線8描述了此步驟。所需的格氏試劑可很容易的經(jīng)由將各種烷基或芳基鹵化物T與鎂在標(biāo)準(zhǔn)條件(見B.S.Furniss，A.J.Hannaford，P.W.G.Smith，A.R.Tatchell“Vogel’s Textbook of PracticalOrganic Chemistry”5thed.，Longman，1989)下反應(yīng)得到。此加成反應(yīng)系于惰性溶劑內(nèi)進(jìn)行，一般系在低溫下。適當(dāng)?shù)娜軇┌?，但不限于四氫呋喃?，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧乙烷及己烷。優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃或乙醚。反應(yīng)以在-78～0℃下進(jìn)行為佳。
以類似方式，與其它的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)會(huì)得到型(7-8)的醇。可使用的有機(jī)金屬試劑的例包括，但不限于有機(jī)鋁、有機(jī)鋰、有機(jī)鈰、有機(jī)鋅、有機(jī)鉈及有機(jī)硼試劑。對于有機(jī)金屬試劑更透徹的討論可見于B.S.Furniss，A.J.Hannaford，P.W.G.Smith，A.R.Tatchell“Vogel’sTextbook of Practical Organic Chemistry”5thed.，Longman，1989。
再者，式(7-14)的醇可利用將對應(yīng)的酮(6-2)在各種條件下還原來制備(見Hudlicky，M.Reductions in Organic Chemistry，Ellis HorwoodLimitedChichester，1984)。所衍生的醇可再進(jìn)一步修飾以得到式(7-15)的化合物。產(chǎn)生式(7-15)的方法包括，但不限于以親電試劑將醇烷化，或?qū)⒋嫁D(zhuǎn)變?yōu)殡x去基，例如，triflate、甲苯磺酸鹽、膦酸鹽、鹵化物等，再以雜環(huán)親核試劑(例如，胺、烷氧化物、硫化物等)置換。
熟悉本領(lǐng)域技術(shù)者將可察知化合物(6-1)及(6-2)所代表的不飽和化合物可被還原以形成對應(yīng)的飽和化合物(見Hudlicky，M.Reductionsin Organic Chemistry，Ellis Horwood LimitedChichester，1984)。
二醇(7-5)可利用將烯烴(6-1)與四氧化鋨反應(yīng)制備。此反應(yīng)可以計(jì)量的四氧化鋨進(jìn)行，或者，若在氧化劑如過氧化氫、四丁基過氧化氫或N-甲基嗎啉-N-氧化物存在下，以催化劑量的四氧化鋨進(jìn)行反應(yīng)。該等反應(yīng)可在各種溶劑中進(jìn)行，包括，1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、叔丁醇及乙醚，優(yōu)選為在0℃。所衍生的二醇可再進(jìn)一步藉例如以親電試劑選擇性將伯醇烷化(見B.S.Furniss，A.J.Hannaford，P.W.G.Smith，A.R.Tatchell“Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry”5thed.，Longman，1989)以修飾得到式(7-12)的化合物。
式(7-10)的環(huán)氧化物可利用將伯醇轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基例如triflate、甲苯磺酸鹽、膦酸鹽、鹵化物等，再以分子內(nèi)親核試劑(見TetrahedronLett.，1983，661-664)。式(7-10)的環(huán)氧化物可進(jìn)一步經(jīng)由以各種親核試劑開環(huán)使功能化。代表性的親核試劑包括，但不限于胺、烷氧化物、硫化物、有機(jī)金屬試劑等。反應(yīng)可在有或無路易斯酸活化劑，如碳酸銀、triflate銀、三氟化硼乙醚、三氯化鋁等下進(jìn)行(見(a)J.Med Chem.，1997，2762-2769，(b)J.Amer.Chem.Soc.，1999，10251-10263，(c)Tetrahedron Lett.，2000，4229-4234)。
路線8 依式(6-1)的本發(fā)明化合物亦可進(jìn)一步功能化以產(chǎn)生本發(fā)明的化合物。烯烴(6-1)可在鈀催化劑[Pd(0)或Pd(II)]存在下以芳基鹵化物或芳基triflate處理以提供化合物(9-3)(見(a)Heck，PalladiumReagentsin Organic Synthesis，Academic PressNew York，1985，Chapter 1；(b)Sonogashira，Comprehensive Organic Synthesis，Volume 3，Chapters2，4；(c)Sonogashira，Synthesis 1977，777.)，在?？伺己?Heck coupling)條件下，可將雙鍵進(jìn)行選擇異構(gòu)及光學(xué)異構(gòu)化?；蛘?，化合物(6-1)可經(jīng)過與乙烯基芳香族衍生物利用釕催化劑進(jìn)行交互換位反應(yīng)以得到式(9-2)的化合物(見(a)J.Org.Chem.2000，65，2204-2207；(b)ReviewsSynlett.1999，2，267；(c)ReviewsIvin，K.J.；Mol，J.C.Olefin Metathesis and Metathesis Polymerization，2nded.；AcademicPressNew York，1997；(d)J.Org.Chem.1999，64，4798-4816；(e)Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1997，36，2036-2056；(f)Tetrahedron 1998，54，4413-4450)。
路線9 可以察知式(6-2)的酮可與適當(dāng)?shù)溺l鹽在堿存在下經(jīng)由維蒂反應(yīng)(Wittig reaction)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?9-2)及(8-1)的烯烴(見(a)Burke，TetrahedronLett.，1987，4143-4146，(b)Rathke and Nowak，J.Org.Chem.，1985，2624-2626，(c)Maryanoff andReitz，Chem.Rev.，1989，863-927)。再者，式(8-1)的乙烯基鹵化物可利用在鈀催化劑、銅鹵化物及胺堿存在下與脂炔進(jìn)行索奴加西拉偶合(Sonogashira coupling)以得到(8-2)的化合物(見(a)Sonogashira，Comprehensive Organic Synthesis，Volume 3，Chapters 2，4；(b)Sonogashira，Synthesis 1977，777.)。以類似方式，式(9-2)的脂烯可由乙烯基鹵化物(8-1)在鈀催化劑及堿存在下，與有機(jī)硼試劑經(jīng)由鈴木交互偶合(Suzuki cross coupling)得到，或在鈀催化劑存在下與有機(jī)錫經(jīng)由史提利交互偶合(Stille cross coupling)得到(見(a)Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168，(b)Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl，1986，508-524(c)Farina，J.Am.Chem.Soc.，1991，9585-9595)。
熟悉該領(lǐng)域者可察知，化合物(9-2)及(8-2)所代表的不飽和化合物可被還原以形成對應(yīng)的飽和化合物(見Hudlicky，M.Reductions inOrganic Chemistry，Ellis Horwood LimitedChichester，1984)。
路線10 可察知本發(fā)明的化合物包括將式(10-1)的化合物上的3’N予以修飾。式(10-2)的化合物可經(jīng)由美國專利第6,034,069號(hào)與第6,387,885號(hào)所描述的方法制備。
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實(shí)施例本發(fā)明的化合物及方法利用與以下的實(shí)施例連結(jié)將可被更了解，該等實(shí)施例僅系意欲說明而非限定本發(fā)明的范圍。對所揭示的具體例作各種改變和修飾對于熟悉該領(lǐng)域技術(shù)者為顯而易見，而該等改變和修飾只要不會(huì)偏離本發(fā)明精神和所附的權(quán)利要求皆可進(jìn)行，包括但不限定于本發(fā)明相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代物、衍生物、配方及/或方法。
實(shí)施例1式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H，且R2’＝Ac步驟1a式1-2的化合物R6＝Ac、R2’＝Ac，且R4”＝Ac于室溫下在紅霉素A肟(74.9g，0.1mol)于THF 400ml的溶液中添加醋酸酐(35.9ml，0.38mol)、三乙胺(55.7ml，0.4mol)及DMAP(3.7g，0.03mol)。將該混合物于室溫下攪拌16小時(shí)并濃縮至約200ml，并以乙酸乙酯300ml稀釋，再將所得到的混合物以飽和NaHCO3(500ml×4)及鹵水(500ml)清洗，再以無水硫酸鈉干燥。將溶劑揮發(fā)并將殘?jiān)梢宜嵋阴ピ俳Y(jié)晶以得到標(biāo)題的化合物(78g)。
MS(ESI)m/z 875(M+H)+.
13C NMR(CDCl3)δ178.5，175.4，170.6，170.2，168.2，100.2，96.1，83.3，79.3，78.7，75.2，74.5，72.9，70.0，67.6，63.4，63.2，60.6，49.5，44.7，40.9，35.4，31.8，28.5，22.8，21.7，21.6，21.5，21.3，21.2，21.1，19.9，18.6，18.4，16.7，14.9，14.4，14.3，10.8，9.2步驟1b式1-3化合物R11＝H且R13＝t-Bu于2-甲撐-1，3-丙二醇(5.28g，0.06mmol)與二-叔丁基二碳酸(35g，0.16mol)于二氯甲烷的溶液中，添加6N NaOH(70ml)及四丁基銨硫酸氫鹽(3.4g，10mmol)。將該混合物室溫下攪拌隔夜。將有機(jī)層分離，以NaHCO3(200ml×3)及鹵水(200ml)清洗，再以無水MgSO4干燥，并濃縮及以真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ5.20(s，2H)；4.44(s，4H)；1.18(s，18H).
13C NMR(CDCl3)δ153.3，138.5，117.3，82.3，66.9，27.8.
步驟1c式1-4化合物R6＝Ac、R11＝H、R2’＝Ac 且R4”＝Ac于來自步驟1a的紅霉素肟2’，4”，9-三乙酸(112g，128mmol)、來自步驟1b的化合物(44.3g，154mmol)以及dppb(1.71g，4mmol)于THF(500ml)的溶液中，于氮?dú)庀绿砑覲d2(dba)3(1.83g，2mmol)。將該混合物回流5小時(shí)并濃縮。將殘?jiān)钥焖賹游鰞x純化(SiO2己烷∶丙酮/2∶1)以得到標(biāo)題化合物(110g)。
MS(ESI)m/z 927.64(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ176.5，175.9，170.7，170.1，169.9，141.6，124.7，100.4，96.0，79.1，78.7，78.2，78.0，77.4，76.5，73.5，73.0，72.4，72.1，67.8，66.1，63.4，63.3，49.6，44.1，41.2，40.9，37.3，35.4，35.1，31.3，29.5，28.5，27.1，23.4，21.7，21.3，21.1，20.9，20.3，18.8，18.3，17.4，15.7，13.4，12.7，8.6.
步驟1d式2-1化合物R11＝H、R2’＝H，且R4”＝Ac將步驟1c的化合物(32g)于甲醇400ml的溶液回流48小時(shí)然后濃縮。將殘?jiān)钥焖賹游龇兓?SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇中＝95∶5)以得到標(biāo)題化合物(28.5g)。
MS(ESI)m/z 843(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ176.2，170.8，168.8，142.0，124.2，102.5，95.9，79.4，78.7，78.1，78.0，76.6，73.0，71.8，71.1，68.2，65.6，63.2，49.7，44.2，41.7，40.5，37.7，35.0，34.4，29.3，25.8，23.5，21.9，21.3，21.1，19.0，18.1，17.5，15.3，13.2，12.7，8.7.
步驟1e式2-2化合物R11＝H且R2’＝H將三氯化鈦(40ml，20％在3％鹽酸中)花10分鐘滴入來自步驟1d化合物(9.5g，11.3mmol)及醋酸銨(17.4g，226mmol)于甲醇120ml的0℃攪拌好溶液中。將該反應(yīng)混合物回溫至室溫并攪拌隔夜。利用緩慢添加3N氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)整為pH＝10。將該水溶液以乙酸乙酯(200ml)萃取并將有機(jī)相以飽和重碳酸鈉(200ml)清洗一次，再以硫酸鈉干燥，并將溶劑以真空移除。將殘?jiān)钥焖賹游龇兓?SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇中/95∶5)以得到標(biāo)題化合物(3.0g)。
MS(ESI)m/z627(M+H).
13C-NMR(100 MHz，CDCl3)δ188.5，176.0，143.9，118.9，106.9，90.8，79.8，79.6，79.2，77.4，75.9，75.3，70.8，70.4，65.8，65.3，44.6，42.1，40.4，38.6，36.4，35.3，28.2，22.9，21.5，20.0，19.7，16.8，15.1，14.9，11.5，8.3步驟1f式1-5化合物V＝N-O-Ac、R11＝H且R2’＝Ac于來自步驟1e的化合物(3g，4.8mmol)于二氯甲烷40ml的溶液中添加醋酸酐(1.36ml，14.4mmol)及三乙胺(2.8ml，20mmol)。將該混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。將溶劑于真空下移除并將殘?jiān)钥焖賹游龇兓?SiO2，己烷∶丙烷/1∶1)以得到標(biāo)題化合物(2.9g).
MS(ESI)m/z 711.50(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ184.7，176.9，174.9，170.1，141.9，122.2，99.4，81.2，79.0，77.8，77.7，76.1，73.5，71.7，68.8，65.7，63.2，43.7，40.8，39.9，38.2，36.2，35.6，31.0，25.5，23.2，21.6，21.2，19.9，19.5，17.1，15.8，14.7，11.8，7.9步驟1g式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac于來自步驟1f化合物(2.9g，4.08mmol)在二氯甲烷的溶液中在室溫下添加代司馬丁試劑(Dess-Martin reagent)(1.9g，4.5mmol)。將該混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)以重碳酸鈉(50ml)及Na2S2O3(2g)抑制。將有機(jī)相分離并以鹵水(50ml)清洗。將溶劑于真空下移除并將殘?jiān)詫游龇兓?己烷∶丙烷/1∶1)以得到標(biāo)題化合物(2.0g)。
MS(ESI)m/z 709.28(M+H)+13C NMR(CDCl3)205.8，184.5，177.4，170.0，168.0，141.2，124.3，100.5，79.2，78.1，77.5，76.2，74.5，73.4，72.1，71.4，69.0，65.7，63.1，50.5，45.5，40.3，38.5，30.7，25.3，23.4，21.5，21.1，20.0，19.4，17.4，15.4，13.8，13.3，12.5實(shí)施例2式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H及R2’＝H將實(shí)施例1化合物(2.0g，2.82mmol)于甲醇40ml的溶液回流5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)以得到粗制標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z 667.40(M+H)+13C NMR(CDCl3)205.9，184.5，177.5，168.1，141.3，124.4，103.1，79.1，78.2，77.5，76.2，75.6，73.4，72.1，70.4，69.6，66.0，65.7，50.5，46.2，40.4，38.7，28.5，25.4，23.4，21.4，20.0，19.6，17.5，15.4，13.9，13.5，12.6實(shí)施例3式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝O，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H將來自實(shí)施例2粗制化合物于甲醇(10ml)及二氯甲烷(30ml)的溶液冷卻至-78℃并在反應(yīng)全程中通入臭氧氣泡直到溶液變成淡藍(lán)色。將氮?dú)馔ㄈ敕磻?yīng)混合物以移除多余的臭氧，并加入三苯基膦(5.64mmol)。花1小時(shí)將溶液回溫至室溫。將溶劑揮發(fā)并將殘?jiān)芙庥赥HF40ml。將三苯基膦(5.64mmol)加入并將該混合物回流隔夜。將溶劑以真空移除并將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇中＝95∶5)純化以得到標(biāo)題化合物(1.5g)。
MS(ESI)m/z 669.38(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ205.6，205.1，184.4，175.8，169.7，102.5，80.2，79.0，78.8，77.5，76.1，75.8，75.5，70.4，69.7，68.6，66.0，50.9，45.9，40.4，39.7，38.8，36.6，28.4，25.5，23.1，21.4，19.9，19.7，17.2，15.4，14.2，13.1，11.6實(shí)施例4式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H
將實(shí)施例3的粗制化合物(34mg，0.05mmol)、苯甲基羥胺(16mg，0.1mmol)及吡啶(0.2mmol)于乙醇4ml的溶液于室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮并以快速層析法(SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇中＝95∶5)純化以得到標(biāo)題化合物(35mg，順式∶反式為3∶1的混合物).
MS(ESI)m/z 774.48(M+H)+.
實(shí)施例5式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-吡啶基)，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H步驟5aN-苯二甲?；?O-吡啶-3-基甲基-羥胺于N-羥基苯二甲酰亞胺(653mg，4mmol)與碳酸鈉(848mg，8mmol)于DMF-CH3CN-H2O(5ml/1ml/5ml)的溶液中，于室溫下逐部分添加3-(溴甲基)吡啶溴化氫(1.01g，4mmol)。將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，再以乙酸乙酯(30ml)稀釋，并以5％三甲醇胺基甲烷清洗，再以Na2SO4干燥。將溶劑于真空下移除并將殘?jiān)怨枘z層析法純化(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)以得到標(biāo)題化合物(0.8g)。
步驟5b式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-吡啶基)，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H在N-苯二甲?；?O-吡啶-3-基甲基-羥胺(81.3mg，0.32mmol)于乙醇5ml的溶液中于室溫下添加肼水合物(12mg，0.24mmol)。將混合物于40℃下攪拌2小時(shí)然后冷卻至室溫。將乙酸(7μl，0.12mmol)再加入實(shí)施例3的化合物(27mg，0.04mmol)。將該混合物于60℃下攪拌12小時(shí)。將溶劑于真空下移除并將殘?jiān)钥焖賹游龇兓?SiO2，CH2Cl2∶2M氨于CH3OH＝95∶5)以得到標(biāo)題化合物(24mg)。
MS(ESI)m/z 774.48(M+H)+.
實(shí)施例6式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(2-吡啶基)，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例5化合物基本上相同的步驟，使N-苯二甲酰基-O-吡啶-2-基甲基-羥胺(81.3mg，0.32mmol)與肼水合物(12mg，0.24mmol)反應(yīng)。然后添加冰醋酸7μl再加入實(shí)施例3化合物27mg(0.04mmol)。于分離后，得到所欲的產(chǎn)物23mg。
MS(ESI)m/z 774.48(M+H)+.
實(shí)施例7式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(3-喹啉基)，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例5化合物基本上相同的步驟，使N-苯二甲酰基-O-喹啉-3-基甲基-羥胺(81.3mg，0.32mmol)與肼水合物(12mg，0.24mmol)反應(yīng)。然后添加冰醋酸7μl再加入實(shí)施例3化合物27mg(0.04mmol)。于分離后，得到所欲的產(chǎn)物24mg。
MS(ESI)m/z 846.98(M+H)+.
實(shí)施例8式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-(2-喹啉基)，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例5化合物基本上相同的步驟，使N-苯二甲?；?O-喹啉-2-基甲基-羥胺(81.3mg，0.32mmol)與肼水合物(12mg，0.24mmol)反應(yīng)。然后添加冰醋酸7μl再加入實(shí)施例3化合物27mg(0.04mmol)。于分離后，得到所欲的產(chǎn)物24mg。
MS(ESI)m/z 846.96(M+H)+.
實(shí)施例9式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-5-吡啶-2-基噻吩-2基-甲基，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例4化合物基本上相同的步驟，將實(shí)施例3化合物27mg(0.04mmol)、O-(5-吡啶-2-基-噻吩-2基-甲基)-羥胺17mg(0.08mmol)與冰醋酸2.3μl(0.04mmol)組合于乙醇2ml中。分離后，得到所欲的產(chǎn)物22mg。
MS(ESI)m/z 774.48(M+H)+.
實(shí)施例10式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-3-嘧啶-2-基丙-2-炔基，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例4化合物基本上相同的步驟，將實(shí)施例3化合物30mg(0.04mmol)、O-(3-嘧啶-2-基丙-2-炔基)-羥胺20mg(0.1mmol)及三乙胺2.3μl(0.12mmol)組合于乙醇5ml中。分離后，得到所欲的產(chǎn)物23mg。
MS(ESI)m/z 800.44(M+H)+.
實(shí)施例11式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H
利用與制備實(shí)施例5化合物基本上相同的步驟，將N-苯二甲酰基-O-苯基-羥胺81.3mg(0.32mmol)與肼水合物(12mg，0.24mmol)反應(yīng)。然后添加冰醋酸7μl再加入實(shí)施例3的化合物27mg(0.04mmol)。分離后，得到所欲的產(chǎn)物24mg。
MS(ESI)m/z 760.12(M+H)+.
實(shí)施例12式I的化合物A＝NHCH2Ph，B＝H，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H于實(shí)施例3化合物(34mg，0.05mmol)、乙酸(5.7μl，0.1mmol)及苯甲胺(16.4μl，0.15mmol)于甲醇3ml的溶液中于室溫下添加NaCNBH4(6.6mg，0.1mmol)。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌5小時(shí)，再以5％三甲醇胺基甲烷抑制反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取(15ml)，以鹵水清洗(15ml)，并以Na2SO4干燥。將溶劑于真空下移除，并將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇＝95∶5)純化以得到標(biāo)題化合物(25mg)。
MS(ESI)m/z 760.26(M+H)+.
實(shí)施例13式I的化合物A＝NHCH2CH2Ph，B＝H，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例12化合物基本上相同的步驟，將實(shí)施例化合物353.5mg(0.08mmol)、苯乙胺30μl(0.24mmol)、冰醋酸9.2μl及氰硼氫化鈉10mg(0.16mmol)組合于甲醇。分離后，得到所欲的產(chǎn)物40mg。
MS(ESI)m/z 774.25(M+H)+.
實(shí)施例14式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac步驟14aof式1-5化合物V＝N-O-H、R11＝HR2’＝Ac于步驟1b化合物(4.2g，4.5mmol)于甲醇50ml的溶液中添加2MHCl(10ml)。將該混合物回流1.5小時(shí)，并濃縮至30ml，以飽和NaHCO3(30ml)稀釋，再以乙酸乙酯(50ml)萃取，并以Na2SO4干燥。將溶劑揮發(fā)并將殘?jiān)怨枘z層析法純化(己烷∶丙烷/1∶1)以得到標(biāo)題化合物(2.5g)。
MS(ESI)m/z 685(M+H)+.
13C-NMR(100 MHz，CDCl3)δ175.2，170.2，166.3，143.6，119.3，99.6，82.2，79.5，78.1，77.5，76.0，73.7，71.7，68.9，65.5，63.3，43.8，40.8，37.4，35.9，34.3，31.1，25.6，23.3，21.7，21.3，19.9，19.6，17.1，15.7，14.7，11.9，7.9步驟14b式1-5化合物V＝N-O-CH2OCH3、R11＝H且R2’＝Ac在來自步驟14a化合物(6.85g，10mmol)于DMF 40ml的溶液中于0℃下逐步添加NaH(303mg，1.3mmol)。10分鐘以后，以15分鐘的時(shí)間于0℃下添加MOM-Cl(900ul，1.15mmol)。將該混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)并以飽和NaHCO3(60ml)抑制反應(yīng)。以乙酸乙酯(60ml)萃取，并以Na2SO4干燥。將溶劑揮發(fā)并將殘?jiān)怨枘z層析法(己烷∶丙烷/1∶1)純化以得到標(biāo)題化合物(4.5g)。
MS(ESI)m/z 729(M+H)+.
步驟14c.式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac在來自步驟14b化合物(4.4g，6mmol)于二氯甲烷50ml的溶液中添加代司馬丁試劑(3.05g，7.2mmol)于二氯甲烷20ml的溶液。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。添加飽和NaHCO3(50ml)與Na2S2O3(10.4g，42mmol)以抑制反應(yīng)。將有機(jī)層分離并以Na2SO4干燥。將溶劑移除并將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，己烷∶丙烷/1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(3.0g)。
MS(ESI)m/z 727.32(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ205.8，169.8，168.3，168.1，142.0，123.5，100.9，98.4，79.1，78.5，76.0，73.4，71.7，69.1，65.5，63.5，56.5，50.8，46.5，40.7，37.8，34.4，30.8，26.9，23.4，21.5，21.2，20.1，19.3，17.4，15.0，14.0，13.9，12.5.
實(shí)施例15式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H將實(shí)施例14化合物(440mg，0.6mmol)于甲醇5ml的溶液回流4小時(shí)并濃縮以得到未純化的所欲化合物。
MS(ESI)m/z 685.18(M+H)+實(shí)施例16式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝O，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H對實(shí)施例15化合物(420mg，0.6mmol)于甲醇7ml及CH2Cl220ml的溶液于-78℃通入臭氧直到溶液變?yōu)榈{(lán)。打入氮?dú)庥谌芤褐幸砸瞥嘤嗟某粞?，接著加入PPh3(2當(dāng)量)。將混合物回溫到室溫并于室溫下攪拌2小時(shí)、濃縮，并將殘?jiān)芙庥赥HF 10ml，再加入另外2當(dāng)量的PPh3。將所得混合物回流隔夜并濃縮。將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，CH2Cl2∶2M氨于CH3OH＝95∶5)純化，得到標(biāo)題化合物(280mg)。
MS(ESI)m/z 687.25(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ205.8，205.8，170.2，166.7，102.4，98.8，80.6，80.5，78.8，76.7，76.0，75.6，70.5，69.7，69.5，66.1，60.6，57.1，50.8，45.8，40.5，38.2，34.3，28.6，26.9，23.1，21.5，21.3，19.9，19.4，17.0，15.4，14.5，14.4，13.0，11.7實(shí)施例17式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝NOCH2Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-O-CH3，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例4化合物基本上相同的步驟，將實(shí)施例化合物16 87mg(0.13mmol)、O-苯甲基羥胺41.5mg(0.26mmol)及吡啶21μl(0.26mmol)組合于乙醇10ml內(nèi)。分離之后，得到所欲產(chǎn)物75mg。
ESMS774.35(M+H)+實(shí)施例18式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝O，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac步驟18a.式3-1的化合物R11＝H、R13＝H且Rp＝叔丁基二甲基硅烷基于NaH(1.26g，50mmol)在THF 40ml的懸浮液中添加2-甲撐-1，3-丙二醇(4.4g，50mmol)于THF 30ml的溶液中。將混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘再加入叔丁基二甲基硅烷基氯化物(7.54g，50mmol)于THF 30ml的溶液。將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，再以飽和的NaHCO3(200ml)抑制反應(yīng)，以乙醚萃取(150ml×2)并將組合的有機(jī)層以MgSO4干燥。將溶劑移除并將所得到的油以快速層析法(SiO2，己烷∶乙酸乙酯/10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(8.4g)。
步驟18b式3-1的化合物R11＝H、R13＝叔丁氧羰基且Rp＝叔丁基二甲基硅烷基于來自步驟18a的化合物(8.1g，40mmol)于二氯甲烷100ml的溶液中添加二-叔丁基二碳酸(13.1g，60mmol)、硫酸氫四丁基銨(1.2g，3.5mmol)及6N NaOH 30ml。將混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，以二氯甲烷100ml稀釋并以飽和NaHCO3(200ml×3)清洗。將有機(jī)層以Na2SO4干燥并將溶劑于真空下移除。將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，己烷∶乙酸乙酯/96∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(6.8g)。
步驟18c.式3-2的化合物Rp＝叔丁基二甲基硅烷基，R6＝Ac、R11＝H、R2’＝Ac且R4”＝Ac于來自步驟1a的紅霉素A肟9，2’，4”-三乙酸(22g，25mmol)、來自步驟18b的化合物(9.1g，，30mmol)及dppb(853mg，1mmol)于THF 250ml的溶液中，添加Pd2(dba)3(916mg，1mmol)。將混合物回流隔夜，濃縮，并以快速層析法(SiO2，丙烷∶己烷/1∶3)純化，得到標(biāo)題化合物(25g)。
MS(ESI)m/z 1059.65(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ181.2，179.3，175.9，175.5，173.5，148.5，116.5，104.8，102.0，85.2，84.3，83.9，83.6，82.8，82.2，79.7，78.1，77.6，75.6，72.4，70.4，69.0，68.6，54.6，49.9，46.2，43.2，40.8，36.5，33.6，31.4，27.1，27.0，26.6，26.3，25.2，25.1，24.0，23.7，22.0，20.4，16.0，15.2，0.5，0.0步驟18d式(3-2)的化合物，Rp＝叔丁基二甲基硅烷基，R6＝H、R11＝H、R2’＝H、R4”＝Ac將步驟18c化合物(3.18g，3mmol)于甲醇80ml的溶液回流8小時(shí)。將該溶液濃縮并以快速層析法(SiO2，2M氨于甲醇∶二氯甲烷/3∶97)純化，以得到標(biāo)題化合物(2.6g，89％)。
MS(ESI)m/z 975.47(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ179.5，178.9，175.7，150.6，121.5，106.8，101.4，85.3，83.9，83.7，82.4，82.0，79.3，77.8，76.7，76.5，72.7，70.4，70.1，69.3，68.3，54.6，49.8，45.5，43.0，42.9，40.6，38.1，34.0，31.1，30.5，27.1，26.3，26.1，26.0，24.3，23.7，23.5，21.5，19.9，15.7，14.8，0.5，0.0步驟18e.式3-4的化合物ofRp＝H、R11＝H、R2’＝H且R4”＝Ac對步驟18d的化合物(2.44g，2.5mmol)于異丙醇25ml與水30ml內(nèi)的乳化物添加甲酸(380μl，10mmol)及Na2S2O4(1.39，8mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至90℃并攪拌8小時(shí)。將該溶液以乙酸乙酯(60ml)稀釋并以飽和NaHCO3(60ml×3)清洗。將有機(jī)層分離并以無水Na2SO4(～5g)干燥、濃縮，并以快速層析法(SiO2，2M氨于甲醇∶二氯甲烷/3∶97)純化以得到標(biāo)題化合物(1.7g)。
MS(ESI)m/z 846.54(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ221.3，175.3，170.6，147.0，114.1，101.8，96.6，79.9，79.2，78.8，78.7，77.4，75.0，72.8，71.4，68.8，67.8，65.4，65.3，63.7，63.4，60.6，49.6，45.5，44.8，40.4，38.2，38.0，35.6，22.0，21.2，21.1，19.6，18.6，16.5，14.4，12.2，10.6，9.8步驟18f.式3-4化合物Rp＝H、R11＝H、R2’＝Ac且R4”＝Ac將醋酸酐(94ul，1mmol)加入步驟18e化合物(338.4mg，0.4mmol)于二氯甲烷(5ml)的溶液。將混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。將溶劑于真空下移除并將產(chǎn)物以快速層析法(SiO2，丙烷∶己烷/4∶6vl)純化，得到標(biāo)題化合物(330mg)。
MS(ESI)m/z 888.58(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ221.3，175.1，170.6，170.3，146.8，114.2，99.6，96.5，79.9，79.1，78.5，78.4，77.1，74.9，72.8，72.1，68.9，67.1，65.1，63.7，63.5，63.1，49.3，45.5，44.8，40.6，38.0，37.7，37.6，35.5，29.4，21.8，21.3，21.1，21.0，19.4，18.6，16.6，12.2，10.6，9.6步驟18g.式3-4的化合物Rp＝叔丁氧羰基，R11＝H、R2’＝Ac且R4”＝Ac將二叔丁基二碳酸(69 l，0.3mmol)于室溫下加入步驟18f化合物(178mg，0.2mmol)及三乙胺(56μl，0.4mmol)于二氯甲烷(8ml)的溶液。10分鐘后，加入DMAP(12.2mg，0.1mmol)。將所得到的溶液于室溫下攪拌2小時(shí)。將溶劑于真空下移除并將產(chǎn)物以快速層析法(SiO2，丙烷∶己烷/1∶3vl)純化，得到標(biāo)題化合物(180mg)。
MS(ESI)m/z 988.41(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ219.6，174.6，170.6，170.3，153.8，141.3，116.8，99.6，96.5，82.0，80.2，79.4，78.7，78.6，76.8，74.9，72.9，72.4，69.1，67.9，67.2，64.8，63.6，63.4，49.4，45.2，44.8，41.0，37.9，37.7，37.6，35.6，31.8，31.3，31.2，28.2，28.1，22.9，21.8，21.5，21.4，21.1，19.4，18.7，16.7，16.6，14.4，12.5，10.7，9.7步驟18h.式3-6化合物R11＝H、R2’＝Ac且R4”＝Ac將1，4-雙(聯(lián)苯膦基)丁烷(8.5mg，0.02mmol)及Pd2(dba)3(9.2mg，0.01mmol)于室溫下添加至步驟18g化合物(98.8mg，0.1mmol)于無水溶液THF 2ml的溶液。將所得到的混合物回流30分鐘。將溶劑于真空下移除，得到標(biāo)題化合物(85mg)。
MS(ESI)m/z 870.49(M+H)+步驟18i.化合物of式1-5V＝O，R11＝H且R2’＝Ac于步驟18h化合物(700mg，0.8mmol)于乙醇10ml的溶液中添加1M HCl 25ml。將混合物回流2小時(shí)然后冷卻到室溫。以添加2MNaOH將混合物的pH調(diào)整為10，然后以乙酸乙酯萃取。將萃取物以Na2SO4干燥，濃縮，并將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，己烷∶丙烷/1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(480mg)。
MS(ESI)m/z 670.23(M+H)+13C NMR(CDCl3)∶δ216.3，175.0，170.1，141.8，122.1，99.4，81.1，79.0，77.7，77.5，76.2，75.6，72.1，71.7，68.8，65.6，63.2，60.5，46.5，43.7，40.8，39.1，38.6，35.9，31.1，23.0，21.6，21.3，21.2，19.8，18.5，17.3，14.8，14.3，13.0，11.7，7.9步驟18i.式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝O，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H且R2’＝Ac
在步驟18i化合物(480mg，0.7mmol)于二氯甲烷10ml的溶液中于室溫下添加代司馬丁試劑(385mg，0.9mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，再以飽和NaHCO3(15ml)及硫代硫酸鈉(0.4g)抑制反應(yīng)。將有機(jī)層分離，以鹵水(15ml)清洗，以Na2SO4干燥并濃縮。將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，己烷s∶丙烷/2∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(400mg)。
MS(ESI)m/z 668.02(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ218.2，205.8，170.0，168.1，140.9，125.1，101.0，78.9，78.3，76.5，75.0，72.7，70.4，69.3，65.7，63.6，50.8，46.6，46.3，40.9，39.3，39.1，30.8，23.4，21.6，21.3，19.9，18.5，17.8，14.2，14.0，12.5，12.4實(shí)施例19式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H將實(shí)施例18的化合物(300mg，0.45mmol)于甲醇10ml的溶液回流8小時(shí)。將溶劑于真空下移除并將殘?jiān)怨枘z層析法(CH2Cl2∶2M氨于甲醇/97∶3vl)純化以得到標(biāo)題化合物(270mg)。
MS(ESI)m/z 626.10(M+H)+.
13C NMR(CDCl3)δ218.4，205.9，168.1，141.0，125.2，103.5，78.7，78.3，76.6，76.1，72.6，70.6，70.3，69.8，66.1，65.7，50.9，47.3，46.4，40.5，39.4，39.3，28.5，23.4，21.5，20.0，18.5，17.9，14.6，14.1，12.5，12.4實(shí)施例20式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝O，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H將實(shí)施例19化合物(94mg，0.15mmol)于甲醇2ml及CH2Cl24ml內(nèi)的溶液于-78℃通入臭氧直到溶液變?yōu)榈{(lán)。將氮?dú)獯蛉肴芤阂砸瞥嘤喑粞?，然后加入PPh3(2當(dāng)量)。將混合物回溫到室溫并于室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物濃縮并將殘?jiān)芙庥赥HF 5ml，再加入另外2當(dāng)量的PPh3。將所得的混合物回流隔夜并濃縮。將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇/95∶5)純化以得到標(biāo)題化合物(80mg)。
MS(ESI)m/z 628.10(M+H)+13C-NMR(CDCl3)δ215.2，205.6，205.3，169.9，102.5，80.5，79.4，78.6，77.5，76.3，76.1，75.3，70.5，69.8，68.5，66.1，51.0，46.3，46.2，40.5，39.8，39.0，28.5，22.9，21.5，19.8，18.3，17.3，14.4，13.6，12.4，11.6實(shí)施例21式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝O，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H使用與制備實(shí)施例4的化合物基本上相同的步驟，將實(shí)施例20的化合物19mg(0.03mmol)、O-苯甲基羥胺10mg(0.06mmol)及吡啶5μl(6mmol)組合于乙醇5ml。分離之后，得到所欲產(chǎn)物20mg。
MS(ESI)m/z 733.24(M+H)+實(shí)施例22式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH2，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝NH，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H將碳酸鉀(50mg)加入實(shí)施例2化合物于甲醇(6ml)的溶液內(nèi)。將混合物于室溫下攪拌3天。將溶劑于真空下移除并將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇/95∶5)純化，得到標(biāo)題化合物(70mg)。
MS(ESI)m/z625.36(M+H)+實(shí)施例23式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-p-NO2Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-AcL＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H將實(shí)施例3化合物(53.5mg，0.08mmol)、苯甲基羥胺鹽酸鹽(33mg，0.16mmol)及吡啶(0.16mmol)于乙醇4ml的溶液于室溫下攪拌1小時(shí)。將溶劑于真空下移除并將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，CH2Cl2∶2M氨于甲醇/95∶5)純化，得到順式與反式比例為3∶1混合的標(biāo)題化合物(52mg)。
MS(ESI)m/z819.22(M+H)+實(shí)施例24式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-(CH2)2-Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H使用與制備實(shí)施例5的化合物基本上相同的步驟，將實(shí)施例3的化合物50mg(0.074mmol)及N-苯二甲?；?O-苯乙基-羥胺100mg(0.37mmol)反應(yīng)，以得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z788(M+H)+實(shí)施例25式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-(CH2)3-Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H使用與制備實(shí)施例5的化合物基本上相同的步驟，將實(shí)施例3的化合物50mg(0.074mmol)及N-苯二甲?；?O-1-(3-苯基)丙基-羥胺105mg(0.37mmol)反應(yīng)，以得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z802(M+H)+
實(shí)施例26式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-O-CH2-CH＝CH-Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H使用與制備實(shí)施例5的化合物基本上相同的步驟，將實(shí)施例3的化合物50mg(0.074mmol)及N-苯二甲酰基-O-1-(3-苯基)丙基-2-烯基-羥胺105mg(0.37mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z800(M+H)+實(shí)施例27式I的化合物A為NH-(CH2)3-Ph，B為H，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H使用與制備實(shí)施例12的化合物基本上相同的步驟，將實(shí)施例3的化合物33.5mg(0.05mmol)與3-苯基丙胺21.8μl(0.1mmol)反應(yīng)以得到標(biāo)題化合物18mg。
MS(ESI)m/z788(M+H)+實(shí)施例28式I的化合物A為NH-(CH2)4-Ph，B為H，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H使用與制備實(shí)施例12的化合物基本上相同的步驟，將實(shí)施例3的化合物24mg(0.05mmol)與4-苯基丁胺33.5μL(0.15mmol)反應(yīng)以得到標(biāo)題化合物12mg。
MS(ESI)m/z802(M+H)+實(shí)施例29式I的化合物A為CH2-CH＝CH2，B為OH，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H
將實(shí)施例3的化合物(0.23g，0.34mmol)于無水THF 20mL的溶液冷卻至-78℃。以針筒加入于THF內(nèi)的溴化烯丙基鎂(1.0M，1.5mL，1.5mmol)。將該反應(yīng)混合物于-78℃下攪拌1小時(shí)，然后以NaHCO3水溶液抑制反應(yīng)。將混合物緩慢回溫到室溫，接著以CH2Cl2(3×30mL)萃取。將組合的有機(jī)層以無水Na2SO4干燥。使溶劑揮發(fā)并將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，CH2Cl2含5％2M氨溶液于甲醇)純化以提供標(biāo)題化合物(0.21g，86％)。
MS(ESI)m/z 711(M+H)+13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ205.5，186.1，179.9，169.7，132.9，118.3，102.3，80.0，79.4，76.1，73.7，72.7，70.4，70.4，69.7，66.2，50.8，44.9，41.2，40.5，39.8，39.4，37.1，28.6，25.5，23.6，21.5，20.2，20.0，17.3，15.9，14.3，12.6，12.0實(shí)施例30式I的化合物A＝CH2-Ph，B為OH，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H將實(shí)施例3的化合物(70mg，0.1mmol)以如實(shí)施例29所述者，以溴化苯甲基鎂(0.85M在THF中，0.6mL，0.5mmol)處理。在同樣工作了結(jié)后，將該粗制混合物以快速層析法(SiO2，CH2Cl2含有5％2M氨溶液于甲醇)純化以提供標(biāo)題化合物(12mg，18％)。
MS(ESI)m/z 761(M+H)+13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ205.7，186.3，179.5，169.8，136.3，131.0，128.1，126.5，101.8，80.1，79.3，76.0，73.5，73.1，70.6，70.1，69.2，66.6，50.9，44.8，42.4，40.5，39.8，39.3，37.1，29.9，25.6，23.6，21.3，20.2，20.1，17.3，15.9，14.4，12.7，12.0實(shí)施例31式I的化合物A＝(CH2)2-Ph，B＝OH，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H將實(shí)施例3的化合物(70mg，0.1mmol)如實(shí)施例29所述以溴化苯乙基鎂處理(1.0M在THF中，0.5mL，0.5mmol)。在同一程序后，將粗制混合物以快速層析法(SiO2，CH2Cl2含有5％2M氨溶液于甲醇)純化以提供標(biāo)題化合物(12mg，16％)。
MS(ESI)m/z 775(M+H)+實(shí)施例32式I的化合物A＝Ph，B＝OH，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H將實(shí)施例3的化合物(70mg，0.1mmol)如實(shí)施例29所述以溴化苯乙基鎂處理(1.0M在THF中，0.5mL，0.5mmol)。在同一程序后，將粗制混合物以快速層析法(SiO2，CH2Cl2含有5％2M氨溶液于甲醇)純化再實(shí)施半制備的HPLC以提供標(biāo)題化合物(5mg)。
MS(ESI)m/z 747(M+H)+實(shí)施例33式I的化合物A為CH2-CH＝CH-Ph，B為OH，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H將來自實(shí)施例29的化合物(50mg，0.07mmol)、碘苯(32mg，0.15mmol)、Pd(OAc)2(2.5mg)、(o-甲苯基)3P(10mg)及三乙胺(0.1mL，過剩)溶解于CH3CN 3ml，并將該溶液于-40℃下脫氣。將該反應(yīng)混合物于氮?dú)庀禄販氐绞覝兀?0℃下加熱1小時(shí)，并維持在80℃下12小時(shí)。將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋、以飽和NaHCO3清洗，并以無水Na2SO4干燥。將溶劑揮發(fā)并將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，CH2Cl2含有5％2M氨溶液于甲醇)純化以提供標(biāo)題化合物(40mg，76％)。
MS(ESI)m/z 787(M+H)+選擇的13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ205.5，186.3，179.7，169.9，137.7，133.2，128.6，127.2，126.5，124.8，101.9，80.0，79.4，76.1，73.9，73.2，70.5，70.1，69.3，66.3，50.9，46.5，44.8，40.7，40.2，39.8，39.4，37.0，29.4，25.6，23.6，21.3，20.2，20.1，17.3，16.0，14.5，12.6，11.9，8.9實(shí)施例34式I的化合物A為(CH2)3-Ph，B為OH，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H將來自實(shí)施例24的化合物(15mg，0.02mmol)在1大氣壓氫氣下于室溫以在乙醇內(nèi)的Pd-C進(jìn)行氫化24小時(shí)。將溶劑于真空下?lián)]發(fā)。以快速層析法(SiO2，CH2Cl2含5％2M氨溶液于甲醇)得到標(biāo)題化合物(13.2mg，88％)。
MS(ESI)m/z 789(M+H)+實(shí)施例35式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，Z＝H，且R2’＝H步驟35a式(1-5)的化合物V為N-Ac，R11為CH-CH-Ph，R2’＝Ac對式(1-5)的化合物(0.5g，0.7mmol)于無水DMF 8ml內(nèi)，其中V＝N-Ac、R11＝H且R2’＝Ac，于室溫下添加β-溴苯乙烯(0.15ml，1.2mmol)及K2CO3(200mg，1.5mmol)。將混合物簡單脫氣并加入催化量的二氫二氯(二-叔丁基磷-κP)palladate(II)(POPd來自康必佛司催化劑公司)。將反應(yīng)混合物于密閉試管內(nèi)加熱至100℃48小時(shí)。加入乙酸乙酯(50mL)并將溶液以NaHCO3水溶液清洗3次。將有機(jī)層以無水Na2SO4干燥。將溶劑于真空下?lián)]發(fā)并將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，丙烷∶己烷s/1∶1純化)，以提供標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z 813(M+H)+步驟35b式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac將來自步驟35a的化合物溶解于CH2Cl2并加入代司馬丁過碘烷(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘惡-3(1H)-酮)(0.3g，0.7mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)然后加入NaHCO3水溶液。將混合物以CH2Cl2萃取3次并以無水Na2SO4干燥組合的有機(jī)層。將溶劑于真空下?lián)]發(fā)，并將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，丙烷∶己烷/2∶3)純化以提供標(biāo)題化合物(0.24g，42％)。
MS(ESI)m/z 811(M+H)+步驟35c式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H將來自步驟35b的化合物(0.16g，0.05mmol)于甲醇10mL的溶液于室溫下攪拌48小時(shí)。將溶劑于真空下?lián)]發(fā)。以快速層析法(SiO2，CH2Cl2含3％2M氨溶液于甲醇)純化以得到標(biāo)題化合物(0.12g，79％)。
MS(ESI)m/z 769(M+H)+13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ206.4，184.7，177.9，167.8，137.6，136.4，136.2，134.2，128.7，128.0，127.0，124.0，103.4，79.8，76.4，72.5，70.5，69.7，66.8，66.6，66.2，51.1，47.2，40.5，38.8，28.6，25.4，23.9，21.5，20.0，17.7，15.2，14.1，13.1實(shí)施例36式I的化合物A為(CH2)3-Ph，B為H，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H將實(shí)施例35的化合物(15mg，0.02mmol)于氫氣下H2(30psi)以乙醇內(nèi)的Pd-C于室溫下氫化12小時(shí)。將溶劑于真空下?lián)]發(fā)。以快速層析法(SiO2，CH2Cl2含5％2M氨溶液于甲醇)純化以得到標(biāo)題化合物(7.0mg，50％)。
MS(ESI)m/z 773(M+H)+實(shí)施例37式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-3-吡啶基，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例35的化合物基本上相同的步驟，使實(shí)施例1的化合物190mg(0.2mmol)及1-溴-2-(3-吡啶基)乙烯35mg(0.2mmol)反應(yīng)以得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z 770(M+H)+實(shí)施例38式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-CH＝CH-3-喹啉基，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例35的化合物基本上相同的步驟，使實(shí)施例1的化合物240mg(0.35mmol)與1-溴-2-(3-喹啉基)乙烯100mg(0.43mmol)反應(yīng)以得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z 794(M+H)+實(shí)施例39式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-2-喹啉基，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例35的化合物基本上相同的步驟，使實(shí)施例1的化合物500mg(0.7mmol)與3-溴喹啉25mg(1.2mmol)反應(yīng)以得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z 820(M+H)+實(shí)施例40式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-2-喹啉基，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-H，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例35的化合物基本上相同的步驟，使實(shí)施例22的化合物63mg(0.1mmol)與3-溴喹啉42mg(0.2mmol)反應(yīng)以得到標(biāo)題化合物7.5mg。
MS(ESI)m/z 742(M+H)+實(shí)施例41式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-4-聯(lián)苯，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例35的化合物基本上相同的步驟，使實(shí)施例1的化合物213mg(0.3mmol)與4-溴聯(lián)苯142mg(0.6mmol)反應(yīng)以得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z 819(M+H)+實(shí)施例42式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-3-聯(lián)苯，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例35的化合物基本上相同的步驟，使實(shí)施例1的化合物213mg(0.3mmol)與3-溴聯(lián)苯103μL(0.6mmol)反應(yīng)以得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z 819(M+H)+
實(shí)施例43式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-4-苯氧基苯，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H利用與制備實(shí)施例35的化合物基本上相同的步驟，使實(shí)施例1的化合物142mg(0.2mmol)與4-溴聯(lián)苯醚71μL(0.4mmol)反應(yīng)以得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z 835(M+H)+實(shí)施例44式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H步驟44a3-丙酮-1，3-二-叔丁基二碳酸于1，3-二羥基丙烷二聚體(36.03g，0.20mol)與DMAP(1.22g，10.0mmol)在二氯甲烷(80mL)及吡啶(97.0mL，1.20mol)的溶液中，于室溫下經(jīng)由滴下漏斗花3小時(shí)添加二-叔丁基二碳酸(200.0g，0.92mol)于二氯甲烷(40mL)的溶液。于室溫下攪拌15小時(shí)后，將反應(yīng)混合物于真空下濃縮。將殘?jiān)约和榧耙颐训?∶1混合物稀釋，以CuSO4水溶液及鹵水清洗。將有機(jī)層以Na2SO4干燥并將溶劑于真空中移除。將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，己烷∶乙酸乙酯梯度由95∶5至85∶15)純化，得到標(biāo)題化合物(45.0g，39％)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ198.5，152.6，83.5，68.5，27.6.
步驟44b.式1-3的化合物R11＝Ph且R13＝t-Bu將苯甲基三苯基鏻溴化物(520mg，1.20mmol)于THF(5.0mL)的懸浮液于-78℃在氮?dú)庀抡』?1.6M于己烷，0.81mL，1.30mmol)處理。在來自步驟44a化合物(290mg，1.0mmol)于THF(2.5mL)的溶液在-70℃下被加入以前將混合物花1小時(shí)回溫到-15℃。將反應(yīng)混合物花1小時(shí)回溫到室溫并攪拌于室溫下再攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，將有機(jī)層以水及鹵水清洗，并以Na2SO4干燥。使溶劑揮發(fā)并將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，己烷∶CH2Cl2/1∶1)純化以得到標(biāo)題化合物(253mg，70％收率)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ153.1，153.0，135.1，134.6，130.4，128.6，128.2，127.6，82.0，81.9，68.4，62.7，27.6，27.5步驟44c式1-4的化合物R6＝Ac，R11＝Ph，R2’＝Ac，R4”＝Ac將紅霉素A肟三乙酸(525mg，0.60mmol)、來自步驟44b的化合物(250mg，0.69mmol)、1，4-雙(聯(lián)苯膦基)丁烷(51.2mg，0.12mmol)及三(二苯亞甲基丙烷)二鈀(54.9mg，0.06mmol)于THF(5.0mL)的混合物脫氣并加熱到75℃ 15小時(shí)。將溶劑于真空下移除，并將得到的殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，己烷∶丙烷/4∶1～1.5∶1)純化以得到雙鍵異構(gòu)物為2.6∶1混合物的標(biāo)題化合物(330mg，55％收率)。
MS(ESI)m/z1003(M+H)+步驟44d式1-4的化合物R6＝Ac、R11＝Ph、R2’＝H、R4”＝Ac標(biāo)題化合物的制備系依照實(shí)施例1步驟1所述的步驟將來自步驟44c于甲醇內(nèi)的化合物回流。
MS(ESI)m/z919(M+H)+步驟44e式2-2的化合物R11＝Ph、R2’＝H將來自步驟44d的化合物(0.30mmol)于甲醇(5.0mL)的溶液以三氯化鈦于室溫下處理(20％在3％HCl，0.77mL)2小時(shí)，然后在50℃下處理1小時(shí)。該混合物接著會(huì)在CH2Cl2及飽和NaHCO3水溶液間分層。將該水溶液以CH2Cl2萃取并將組合萃取物以鹵水清洗并以Na2SO4干燥。揮發(fā)后，將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，CH2Cl2∶2M NH3在MeOH/98∶2～93∶7)純化，得到雙鍵異構(gòu)物為4∶1混合物的標(biāo)題化合物(105mg，50％收率)。
MS(ESI)m/z703(M+H)+
步驟44f式1-5的化合物V＝N-Ac、R11＝Ph、R2’＝Ac將來自步驟44e的化合物(105mg，0.15mmol)于CH2Cl2(3.0mL)的溶液以三乙胺(104μL，0.74mmol)及醋酸酐(42μL，0.45mmol)在揮發(fā)前于室溫下處理19小時(shí)，并于真空干燥，以得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z 787(M+H)+步驟44g式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac、L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac將來自步驟44f的化合物(0.15mmol at most)于CH2Cl2(3.0mL)的溶液以代司馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(108mg，0.25mL)于室溫下處理4.5小時(shí)。所得到的混合物會(huì)在乙酸乙酯及飽和NaHCO3∶Na2S2O3/3∶1水溶液間分層。將有機(jī)層以水及鹵水清洗。在經(jīng)(Na2SO4)干燥及揮發(fā)后，將殘?jiān)钥焖賹游龇?SiO2，己烷∶丙烷/4∶1～1.5∶1)純化，以得到雙鍵異構(gòu)物為5∶1混合物的標(biāo)題化合物(62.7mg，54％收率)。
MS(ESI)m/z 785(M+H)+步驟44h式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-Ph，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3，、Z＝H且R2’＝H將來步驟44g的化合物(62.7mg，0.08mmol)于甲醇(3.0mL)的溶液在揮發(fā)前于室溫下攪拌5天。以快速層析法(SiO2，CH2Cl2∶2M NH3于MeOH/99∶1～96∶4)[純化以得到雙鍵異構(gòu)物為5∶1混合物標(biāo)題化合物(49.6mg，84％)。
MS(ESI)m/z 743(M+H)+實(shí)施例45式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-2-(2吡啶基)-噻吩-5-基，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H步驟45a式6-3的化合物V為N-Ac、XA＝OH、XB＝H、R2’＝Ac對來自實(shí)施例1步驟1f的化合物(8.70g，12.25mmol)于叔丁醇(18mL)的溶液添加4甲基嗎啉N-氧化物(2.07g，14.7mmol)及OsO4(4％于水，0.78ml)。將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，接著于CH2Cl2及飽和NaHCO3水溶液間分層。將水層以CH2Cl2萃取并將組合的有機(jī)萃取物以NaSO4干燥并于真空下濃縮。以快速層析法(SiO2，己烷∶丙烷/1∶1～1∶3)純化以得到非鏡像立體異構(gòu)物為1∶1混合物的標(biāo)題化合物(6.90g，76％收率)。
MS(ESI)m/z 745(M+H)+步驟45b式6-2的化合物V為N-Ac、XA＝OH、XB＝H、R2’＝Ac將來自步驟45a化合物(2.00g，2.69mmol)于丙烷及水(1∶1，20.0mL)的溶液以過碘酸鈉(1.15g，5.37mmol)處理。將混合物于室溫下攪拌3.5小時(shí)，接著于CH2Cl2及飽和NaHCO3水溶液間分層。將水層以CH2Cl2萃取并將組合的有機(jī)萃取物以NaSO4干燥并于真空下濃縮。以快速層析法(SiO2，己烷∶丙烷/1∶1)純化以得到標(biāo)題化合物(1.50g，78％收率)。
MS(ESI)m/z 713(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ205.4，184.4，175.8，175.4，169.9，99.2，81.8，80.6，79.4，78.2，77.4，76.5，75.7，71.4，69.0，68.8，63.0，43.8，50.6，39.1，38.3，36.1，36.0，30.8，25.3，22.6，21.4，21.0，19.6，19.2，16.7，15.5，14.6，11.1，7.6步驟45c式8-1的化合物V為N-Ac、XA＝OH、XB＝H、XH＝Br、R2’＝Ac將溴甲基三苯鏻溴化物(443mg，1.01mmol)于THF(4.0mL)的懸浮液以雙(三甲基硅烷基)酰胺鈉(1.0M在THF，1.00mL，1.00mmol)于-78℃在氮?dú)庀绿幚?。于添加來自步驟45b化合物(127mg，0.18mmol)于THF(5.0mL)的溶液前，將混合物于-70～-60℃下攪拌1小時(shí)花1小時(shí)使反應(yīng)混合物回溫到室溫并以該溫度攪拌5小時(shí)?；旌衔飼?huì)在乙酸乙酯與水間分層。將有機(jī)萃取物以水與鹵水清洗，以Na2SO4干燥，并于真空下濃縮。以快速層析法(SiO2，己烷∶丙烷/9∶1～1.5∶1)純化以得到雙鑒異構(gòu)物為2.5～4∶1混合物的標(biāo)題化合物(87mg，62％收率)。
MS(ESI)m/z 789/791(M+H)+步驟45d2-(2-吡啶)噻吩基-5-溴化物將2-(2-噻吩基)吡啶(3.00g，18.6mmol)于CH2Cl2(90mL)的溶液于0℃下逐滴加入溴水(0.95mL)在CH2Cl2(5mL)的溶液。在將混合物以CH2Cl2(200mL)稀釋前，使其回溫到室溫并激烈攪拌1.5小時(shí)。將混合物以飽和NaHCO3、Na2SO3、鹵水清洗，并以Na2SO4干燥。揮發(fā)溶劑以得到標(biāo)題化合物(4.40g，100％)。
MS(ESI)m/z 240，242(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ152.0，149.8，146.5，136.9，131.1，124.6，122.4，118.3，115.3步驟45e2-(2-吡啶)噻吩基-5-三丁錫在添加三(正丁基)錫氯化物(0.80mL，2.95mmol)前，先將來自步驟45d的化合物(600mg，2.50mmol)于THF(8.0mL)的溶液以正丁基鋰(1.6M于己烷，1.56mL，2.50mL)于-78℃下于攪拌下處理30分鐘。將混合物花1.5小時(shí)回溫到室溫，接著在乙酸乙酯及飽和NaHCO3間分層。將有機(jī)層以水及鹵水清洗，以Na2SO4清洗，并在真空下濃縮。以快速層析法(SiO2，己烷∶乙酸乙酯/98∶2)純化，得到標(biāo)題化合物(998mg，89％收率)。
MS(ESI)m/z 448/449/450/451/452(M+H)+13C NMR(CDCl3)δ152.7，150.1，149.6，140.4，136.6，136.3，125.6，121.5，118.8，28.9，27.2，13.6，10.8步驟45f式9-2的化合物V為N-Ac、XA＝OH、XB＝H、R11＝2-(2吡啶基)-噻吩-5-基，R2’＝Ac
將來自步驟42c的化合物(210mg，0.26mmol)、來自步驟45e的化合物(150mg，0.33mmol)及四(三苯膦)鈀(61mg，0.05mmol)于甲苯內(nèi)(8.0mL)的溶液脫氣，并接著在氮?dú)庀掠?00℃攪拌14小時(shí)。將所得到的物質(zhì)以快速層析法(SiO2，己烷∶丙烷/9∶1～1∶1.5)，得到雙鍵異構(gòu)物為1∶3.8混合物的標(biāo)題化合物(140mg，61％收率)。
MS(ESI)m/z 870(M+H)+步驟45g式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-2-(2吡啶基)-噻吩-5-基，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝Ac將來自步驟45f的化合物(140mg，0.16mmol)于CH2Cl2(5.0mL)的溶液以代司馬丁過碘烷(122mg，0.29mmol)于室溫下處理1小時(shí)，接著在乙酸乙酯與飽和NaHCO3∶Na2S2O3/3∶1水溶液間分層。將有機(jī)層以水及鹵水清洗。以Na2SO4干燥及揮發(fā)后，所得到的粗制標(biāo)題化合物為雙鍵異構(gòu)物為1∶3.8的混合物(140mg，100％收率)。
MS(ESI)m/z 868(M+H)+步驟45h式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝CH-2-(2吡啶基)-噻吩-5-基，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝H且R2’＝H將來自步驟45g的化合物(140mg，0.16mmol)于甲醇(4.0mL)的溶液于室溫下攪拌64小時(shí)并于真空中濃縮。以快速層析法(SiO2，CH2Cl2∶2M NH3于MeOH/99∶1～96∶4)純化，得到雙鍵異構(gòu)物為1∶3混合物的標(biāo)題化合物(97mg，73％)。
MS(ESI)m/z 826(M+H)+實(shí)施例46式I的化合物A與B及其所附屬的碳原子一起形成C＝O，X與Y及其所附屬的碳原子一起形成C＝N-Ac，L＝CH2CH3、Z＝F且R2’＝Ac
步驟46a第3位置的氟化對實(shí)施例1的3-酮基化合物(12.04g，17.0mmol)于無水DMF(70mL)于0℃的溶液，添加一部分的氫化鈉(60％于礦物油，1.50g，37.5mmol)。接著，再添加氫化鈉后將冰浴移開。使反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘，在此期間反應(yīng)混合物會(huì)轉(zhuǎn)為綠色接著變成淡黃。當(dāng)再次冷卻至0℃，添加固體的N-氟苯磺酰亞胺(5.90g，18.7mmol)并于0℃攪拌2小時(shí)。接著，以乙酸異丙酯(600mL)稀釋，以水清洗(200mLX2)，以無水Na2SO4，干燥，并將溶劑揮發(fā)。殘?jiān)钥焖賹游龇兓?硅膠，丙烷/己烷，40∶60)，得到7.77g(63％)的白色固體標(biāo)題化合物。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ205.1，204.9，184.1，177.1，170.0，165.1，164.9，141.9，125.3，101.6，99.8，98.2，79.8，79.3，78.5，76.1，71.9，71.0，69.4，65.5，63.4，41.2，40.8，38.8，31.1，30.8，25.3，24.4，24.3，23.0，21.6，21.3，20.9，17.3，14.5，12.5MS(ESI)m/z＝727(M+H)+.
步驟46b2’-羥基的去保護(hù)將來自步驟46a的氟化化合物依實(shí)施例2的步驟于甲醇中回流，以產(chǎn)生2’羥基化合物。
步驟46c臭氧分解步驟46b所制備的化合物系經(jīng)由實(shí)施例3所闡明的步驟經(jīng)臭氧分解為標(biāo)題化合物。
式A的實(shí)施例化合物47-114
其中Ar1，Ar2，M，Q與Z如表A中各實(shí)施例所描述。
實(shí)施例化合物47-114，其中Z＝H，系由實(shí)施例3的標(biāo)題化合物與適當(dāng)?shù)氖紸r2-M-Ar1-O-NH2的羥胺經(jīng)由實(shí)施例4所描述的方法制備。
實(shí)施例化合物47-114，其中Z＝F，系由實(shí)施例46的標(biāo)題化合物與適當(dāng)?shù)氖紸r2-M-Ar1-O-NH2的羥胺經(jīng)由實(shí)施例4所描述的方法制備。
于所有以下的實(shí)施例，存在E與Z異構(gòu)物的混合物，其可利用HPLC分開。
以下實(shí)施例所使用的羥胺為市售可得或可利用很容易得到的起始物質(zhì)經(jīng)由該領(lǐng)域公知的合成方法制備者。
表A
式A1的實(shí)施例化合物115-263 其中Ar1，Ar2，M，Q與Z如表A1中各實(shí)施例所描述。
實(shí)施例化合物115-262，其中Z＝H，系以實(shí)施例3的化合物與式Ar2-M-Ar1-O-NH2的適當(dāng)羥胺通過實(shí)施例4所描述的方法制備。
實(shí)施例化合物115-262，其中Z＝F，系以實(shí)施例46的化合物與式Ar2-M-Ar1-O-NH2的適當(dāng)羥胺通過實(shí)施例4所描述的方法制備。
表A1所敘述的實(shí)施例為單一E型的異構(gòu)物，其可由E/Z混合物經(jīng)硅膠層析法或HPLC分離。
以下實(shí)施例所使用的羥胺為市售可得或可利用很容易得到的起始物質(zhì)經(jīng)由該領(lǐng)域公知的合成方法制備者。
表A1.
式A2的實(shí)施例化合物263-337
其中Ar1，Ar2，M，Q與Z如表A2中各實(shí)施例所描述。
實(shí)施例化合物263-337，其中Z＝H，系以實(shí)施例3的標(biāo)題化合物與式Ar2-M-Ar1-O-NH2的適當(dāng)羥胺通過實(shí)施例4所描述的方法制備。
實(shí)施例化合物263-337，其中Z＝F，系以實(shí)施例46的標(biāo)題化合物與式Ar2-M-Ar1-O-NH2的適當(dāng)羥胺通過實(shí)施例4所描述的方法制備。
表A2所敘述的實(shí)施例為單一E型的異構(gòu)物，其可由E/Z混合物經(jīng)硅膠層析法或HPLC分離。
以下實(shí)施例所使用的羥胺為市售可得或可利用很容易得到的起始物質(zhì)經(jīng)由該領(lǐng)域一般公知的合成方法制備者。
表A2.
式B的實(shí)施例化合物338-352 其中R11，Q與Z如表B中各實(shí)施例所描述。
實(shí)施例化合物338-352，其中Z＝H，系由式(1-5)的標(biāo)題化合物，其中V＝N-Ac，R11＝H且R2’＝H，與式Br-R11的適當(dāng)溴化合物，經(jīng)由與實(shí)施例35所描述的實(shí)質(zhì)上相同合成途徑制備。
實(shí)施例化合物338-352，其中Z＝F，系以實(shí)施例46，步驟46a的化合物與適當(dāng)前體通過實(shí)施例35所描述的方法制備。
表B所敘述的實(shí)施例包含E與Z異構(gòu)物的混合物，其可由硅膠層析法或HPLC分離。
以下實(shí)施例所使用的溴化合物為市售可得或可利用很容易得到之起始物質(zhì)經(jīng)由該領(lǐng)域一般公知的合成方法制備者。
表B
式B1的實(shí)施例化合物353-374 其中R11，Q與Z如表B1中各實(shí)施例所描述。
實(shí)施例化合物353-374，其中Z＝H，系由式(1-5)的標(biāo)題化合物，其中V＝N-Ac，R11＝H且R2’＝H，與式Br-R11的適當(dāng)溴化合物，其中R11如前所述，經(jīng)由與實(shí)施例35所描述的實(shí)質(zhì)上相同合成途徑制備。
實(shí)施例化合物353-374，其中Z＝F，系以實(shí)施例46，步驟46a的化合物與適當(dāng)前體通過實(shí)施例35所描述的方法制備。
表B1所敘述的實(shí)施例為單一E型的異構(gòu)物，其可由E/Z混合物經(jīng)硅膠層析法或HPLC分離。
以下實(shí)施例所使用的溴化合物為市售可得或可利用很容易得到的起始物質(zhì)經(jīng)由該領(lǐng)域一般公知的合成方法制備者。
表B1
式B2的實(shí)施例化合物376-384 其中R11，Q與Z如表B2中各實(shí)施例所描述。
實(shí)施例化合物375-383，其中Z＝H，系由式(1-5)的標(biāo)題化合物，其中V＝N-Ac，R11＝H且R2’＝H，與式Br-R11的適當(dāng)溴化合物，其中R11如前所述，經(jīng)由與實(shí)施例35所描述的實(shí)質(zhì)上相同合成途徑制備。
實(shí)施例化合物375-383，其中Z＝F，系以實(shí)施例46，步驟46a的化合物與適當(dāng)前體通過實(shí)施例35所描述的方法制備。
表B2所敘述的實(shí)施例為單一E型的異構(gòu)物，其可由E/Z混合物經(jīng)硅膠層析法或HPLC分離。
以下實(shí)施例所使用的溴化合物為市售可得或可利用很容易得到的起始物質(zhì)經(jīng)由該領(lǐng)域一般公知的合成方法制備者。
表B2
式C的實(shí)施例化合物384-390 其中R11，Q與Z如表B2中各實(shí)施例所描述。
實(shí)施例化合物384-390，其中Z＝H，系由式(1-5)的標(biāo)題化合物，其中V＝N-Ac，R11＝H且R2’＝H，與適當(dāng)?shù)腘H2-R11、NH2NH2-SO2-R11、NH2NH2-R11、NH2NH2-N＝CH-R11、NH2NH2-C(O)-R11的化合物，其中R11如前所述，經(jīng)由與實(shí)施例4所描述的實(shí)質(zhì)上相同合成途徑制備。
實(shí)施例化合物375-383，其中Z＝F，系以實(shí)施例46的標(biāo)題化合物與適當(dāng)前體通過實(shí)施例4所描述的方法制備。
表C所敘述的實(shí)施例為包含E與Z型的異構(gòu)物混合物，其可經(jīng)硅膠層析法或HPLC分離。
以下實(shí)施例所使用的氨基化合物為市售可得或可利用很容易得到的起始物質(zhì)經(jīng)由該領(lǐng)域一般公知的合成方法制備者。
表C
雖然本發(fā)明已用各種較佳具體例說明，但并非意欲限定，熟悉該領(lǐng)域技術(shù)者應(yīng)了解在本發(fā)明的精神與所附的權(quán)利要求范圍以內(nèi)，可作各種變化和修飾。
權(quán)利要求
1.一種以下式 代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥，其中A選自a)-OH；b)-ORp，其中Rp為羥基保護(hù)基；c)-R1，其中R1獨(dú)立地選自(1)芳基；(2)取代芳基；(3)雜芳基；及(4)取代雜芳基；d)-OR1，其中R1如之前的定義；e)-R2，其中R2選自(1)氫；(2)鹵素；(3)C1-C12烷基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；(4)C2-C12鏈烯基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；及(5)C2-C12炔基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；f)-OR2，其中R2獨(dú)立地如之前的定義；g)-S(O)nR11，其中n＝0、1或2，且R11獨(dú)立地為氫、R1或R2，其中R1及R2如之前的定義；h)-NHC(O)R11，其中R11如之前的定義；i)-NHC(O)NHR11，其中R11如之前的定義；j)-NHS(O)2R11，其中R11如之前的定義；k)-NR14R15，其中R14及R15各自獨(dú)立為R11，其中R11如之前的定義；且l)-NHR3，其中R3為氨基保護(hù)基；B選自a)氫；b)氘；c)鹵素；d)-OH；e)R1，其中R1如之前的定義；f)R2，其中R2如之前的定義；及g)-ORp，其中Rp如之前的定義，h)條件是當(dāng)B為鹵素、-OH或-ORp時(shí)，A為R1或R2；或者，A與B和它們連接其上的碳原子一起，選自a)C＝O；b)C(OR2)2，其中R2如之前的定義；c)C(SR2)2，其中R2如之前的定義；d)C[-O(CH2)m]2，其中m＝2或3；e)C[-S(CH2)m]2，其中m如之前的定義；f)C＝CHR11，其中R11如之前的定義；g)C＝N-O-R11，其中R11如之前的定義；h)C＝N-O-Ar1-M-Ar2，其中(1)-Ar1-為R31，其中R31獨(dú)立地選自(a)R1，其中R1如之前的定義；(b)C1-C12烷基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；(c)C2-C12鏈烯基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；或者(d)C2-C12炔基，其任選地包括0、1、2或3個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子、任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；(2)-M-不存在或選自(a)-C1-C12烷基，其任選地包括0-3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；及0-3個(gè)選自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基團(tuán)；(b)-C2-C12鏈烯基，其任選地包括0-3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；及0-3個(gè)選自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基團(tuán)；(c)-C2-C12炔基，其任選地包括0-3個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子；及0-3個(gè)選自-C＝N-、-N＝N、-C(O)-的基團(tuán)；(d)取代芳基；(e)取代雜芳基；或者(f)取代雜環(huán)烷基；且(3)-Ar2選自(a)芳基；(b)取代芳基；(c)雜芳基；或者(d)取代雜芳基；i)C＝NNHR11，其中R11如之前的定義；j)C＝NNHC(O)R11，其中R11如之前的定義；k)C＝NNHC(O)NHR11，其中R11如之前的定義；l)C＝NNHS(O)2R11，其中R11如之前的定義；m)C＝NNHR3，其中R3如之前的定義；n)C＝NR11，其中R11如之前的定義；或o)C＝N-N＝CHR11，其中R11如之前的定義；X與Y其中之一為氫而另一者選自a)氫；b)氘；c)-OH；d)-ORp，其中Rp如之前的定義；e)-NR4R5，其中R4與R5各自獨(dú)立地選自(1)氫；(2)C1-C12烷基，任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；或(3)R4與R5和它們連接其上的氮原子一起形成3-10員雜烷基環(huán)，其包含0-2個(gè)選自O(shè)、S及N的額外的雜原子；或者，X與Y與它們連接其上的碳原子一起，選自a)C＝O；b)C＝N-Q，其中Q選自(1)-R11，其中R11如之前的定義；(2)氨基保護(hù)基；(3)-C(O)R11，其中R11如之前的定義；(4)-OR6，其中R6獨(dú)立地選自(a)氫；(b)-CH2O(CH2)2OCH3(c)-CH2O(CH2O)nCH3，其中n如之前的定義；(d)-C1-C12烷基，任選地以一或多個(gè)選自芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；(e)-C3-C12環(huán)烷基；(f)-C(O)-C1-C12烷基；(g)-C(O)-C3-C12環(huán)烷基；(h)-C(O)-R1，其中R1如之前的定義；或(i)-Si(Ra)(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb及Rc各自獨(dú)立地選自C1-C12烷基、芳基及取代芳基；或(5)O-C(R7)(R8)-O-R6，其中R6如之前的定義，條件為R6非C(O)-C1-C12烷基、C(O)-C3-C12環(huán)烷基或C(O)-R1，且R7與R8與它們連接其上的碳原子一起形成C3-C12環(huán)烷基，或者各自獨(dú)立地選自(1)氫；或(2)C1-C12烷基；L選自a)-CH3；b)-CH2CH3；c)-CH(OH)CH3；d)C1-C6烷基，任選地以一或多個(gè)選自芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；e)C2-C6鏈烯基，任選地以一或多個(gè)選自芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；或f)C2-C6炔基，任選地以一或多個(gè)選自芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；W為-NR20R21，其中R20及R21各自獨(dú)立地選自a)氫；b)C1-C12烷基，任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；c)C2-C12鏈烯基，任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；d)C2-C12炔基，任選地以一或多個(gè)選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基及取代雜芳基的取代基取代；或者e)R20及R21與它們連接其上的氮原子一起形成雜環(huán)烷基；或Z選自a)氫；b)甲基；或c)鹵素；且R2’為氫或Rp，其中Rp如之前的定義。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或前藥其可展現(xiàn)抗細(xì)菌的特性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含前述化合物的藥物組合物，用以給予需要抗生素治療的個(gè)體。本發(fā)明還涉及利用包含本發(fā)明化合物的藥物組合物對個(gè)體中細(xì)菌感染進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明更進(jìn)一步包括制備本發(fā)明化合物的方法。
文檔編號(hào)C07H17/00GK1914221SQ200380110997
公開日2007年2月14日 申請日期2003年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月20日
發(fā)明者柯日新, 王國強(qiáng), 方里譚, 牛德強(qiáng), 福哈胡, 邱遙齡, 王燕春, 馬瑞那·巴沙耶克, 侯英, 彭鈺林, 金西進(jìn), 劉同柱, 杰伊·賈德森·法默, 許國友 申請人:埃納恩塔制藥公司