專利名稱：光學(xué)對映體6－氟－3，4－二氫－2h－1－苯駢吡喃－2－羧酸及6－氟－3，4－二氫－2h ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及到β-腎上腺拮抗劑類抗高血壓藥物的中間體光學(xué)純(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]及它們的外消旋羧酸酯的合成方法。
背景技術(shù)：
光學(xué)對映體(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]是一種藥物合成的中間體，主要應(yīng)用于β-腎上腺拮抗劑類抗高血壓藥物的合成。
關(guān)于(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]及它們的羧酸乙酯的合成，曾有相關(guān)的報道。歐洲專利0334429的方法是以6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3)為起始原料，通過Pd-C的催化氫化還原制得外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]，由外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]和SOCl2反應(yīng)生成外消旋化合物(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]的酰氯。這個外消旋酰氯再和(+)-脫氫樅胺反應(yīng)生成相應(yīng)的脫氫樅胺?；?。然后多次重結(jié)晶，并用酸水解酰胺化合物，最后拆分出(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。其反應(yīng)方程式如下所示
外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯[合成方法二中(±)-1a]的制取，美國專利4654362是以6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3)為起始原料，經(jīng)Pd-C的催化氫化還原制得外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]，然后向(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]的乙醇溶液中通入干HCl氣體，回流制得。
歐洲專利0334429所闡述的對映體(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]的制取方法需用有刺激性、對環(huán)境污染較大的SOCl2做原料，并且使用了較貴重的手性脫氫樅胺做拆分劑。形成的非對映異構(gòu)體酰胺化合物被拆分后，還需要在較強(qiáng)烈的酸或堿性條件下對酰胺化合物水解才能釋放出光學(xué)純的(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。而酰胺化合物在較激烈條件下的酸或堿性水解，會使光學(xué)純的目標(biāo)物[式中(±)-1]發(fā)生消旋作用，降低其光學(xué)純度。美國專利4654362采用了向外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]的乙醇溶液中通入干HCl氣體，通過催化酯化，合成外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]的乙酯化方法。該方法在產(chǎn)生HCl氣體的同時，生成了大量的酸廢液，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。并且上述兩專利也沒闡明6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的合成方法不合理，反應(yīng)污染大，對映體的拆分成本高，收率低，產(chǎn)品批量生產(chǎn)較困難，原材料無法國產(chǎn)化等問題，提供了兩條反應(yīng)條件溫和，操作簡便，步驟順序合理，合成成本低廉，適宜工業(yè)化批量生產(chǎn)的(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]的合成方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]酯的合成方法。
本發(fā)明提供的光學(xué)對映體6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸及它們的外消旋羧酸酯的合成方法為合成方法一 合成方法二
以上述合成方法一及合成方法二所獲得的外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]為起始原料，可得到式中(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]所表達(dá)的C1～C10醇的羧酸酯；由合成方法二中6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3a)所表達(dá)的化合物可得到式中(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1a]所表達(dá)的羧酸乙酯，如下式。
對上述兩種合成方法獲得的(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]化合物進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的拆分，制取了光學(xué)對映體(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。拆分路線方法為 本發(fā)明所涉及的光學(xué)對映體(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]及它們的外消旋酯化合物的合成方法包括以下步驟合成方法一(1)將對氟苯酚溶于無機(jī)堿性水溶液中，其中體系中加入的對氟苯酚的量是相對于500～3500ml的堿性水溶液中加入0.05～1.0mol的對氟苯酚，堿溶液的濃度為5wt％～30wt％，然后向體系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相對于對氟苯酚的重量為1.0～5.0克時加入1～30ml。反應(yīng)溫度控制在15～85℃，反應(yīng)時間為1～40小時，得到產(chǎn)物為對氟苯甲醚，收率可達(dá)98％以上。
反應(yīng)體系使用的堿可為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉等。
(2)將步驟(1)得到的對氟苯甲醚溶于相對于0.1～1.0mol的對氟苯甲醚的量是100～900 ml的有機(jī)溶劑中，加入馬來酸酐，在催化劑作用下進(jìn)行?；磻?yīng)，反應(yīng)溫度40～70℃，反應(yīng)時間為2～25小時；馬來酸酐∶對氟苯甲醚的摩爾比為1～6∶1，催化劑∶馬來酸酐的摩爾比為2～3∶1。
在反應(yīng)體系中，?；磻?yīng)的催化劑選用路易斯酸，有機(jī)溶劑可選用鹵代烷烴如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二硫化碳等。
反應(yīng)完成后，向反應(yīng)體系中加入冰水，鹽酸混合液，并激烈攪拌。通過此處理步驟，直接使醚鍵上所連的甲基脫去，游離出酚羥基，從而避免了再進(jìn)行脫去甲基保護(hù)基的水解反應(yīng)步驟。使脫甲基保護(hù)基和酰化反應(yīng)一步完成。最后得到產(chǎn)物4-(5-氟-2-羥基)苯基-4-酮-2，3-丁烯，收率可達(dá)90％以上。
(3)將步驟(2)得到的4-(5-氟-2-羥基)苯基-4-酮-2，3-丁烯加入到堿性溶液中進(jìn)行環(huán)合，堿的濃度可為5wt％～30wt％，當(dāng)使用的堿溶液為無機(jī)堿溶液時，堿的用量相對于1.0～1.5mol 4-(5-氟-2-羥基)苯基-4-酮-2，3-丁烯的量時為9000～13000ml，體系使用的溶劑為極性溶劑，反應(yīng)溫度在0～65℃，反應(yīng)時間在10～25小時，最后得到產(chǎn)物6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中2)，(收率可達(dá)92％以上)。
體系使用的溶劑為極性溶劑，可使用乙醇、甲醇、丙酮、乙腈或水等低沸點極性溶劑，優(yōu)選溶劑為水溶液。使用的堿性環(huán)合催化劑可為烷基醇鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉等，優(yōu)選堿性環(huán)合催化劑為氫氧化鈉。
(4)將步驟(3)得到的6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中2)在濃度為10wt％Pd-C催化下氫化還原，Pd-C的用量為催化量，反應(yīng)在常溫和常壓下既可順利進(jìn)行，最終制得外消旋(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]。
將得到的外消旋(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]在催化劑作用下與C1～C10的醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，制得(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]。外消旋的(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸與C1～C10的醇的摩爾比為1.0～2.5∶1.3～4.0。酯化反應(yīng)使用的醇可為C1～C10的烷基醇，如甲醇、乙醇等。酯化反應(yīng)所使用的催化劑可為酸類，如濃硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、雜多超強(qiáng)酸、干燥HCl等。也可為有機(jī)鈦酸酯。催化劑的用量為催化量。
合成方法二(1)將對氟苯酚溶于無機(jī)堿性水溶液中，其中體系中加入的對氟苯酚的量是相對于500～3500ml的堿性水溶液中加入0.05～1.0mol的對氟苯酚，堿溶液的濃度為5wt％～30wt％，然后向體系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相對于對氟苯酚的重量為1.0～5.0克時加入1～30ml。反應(yīng)溫度控制在15～85℃，反應(yīng)時間為1～40小時，得到產(chǎn)物為對氟苯甲醚，收率可達(dá)98％以上。
(2)將步驟(1)得到的對氟苯甲醚溶于相對于對氟苯甲醚0.1～1.5mol的量是50～200ml的有機(jī)溶劑中，滴加乙酰化試劑，在催化劑作用下進(jìn)行?；磻?yīng)，乙?；噭脤Ψ郊酌训哪柋葹?～6∶1，催化劑∶對氟苯甲醚的摩爾比為2～3∶1。
在反應(yīng)體系中，?；磻?yīng)的催化劑選用路易斯酸，反應(yīng)溫度40～80℃，反應(yīng)時間2～25小時，得到5-氟-2-羥基-苯乙酮。
反應(yīng)體系使用的有機(jī)溶劑可選用鹵代烷烴如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二硫化碳等，優(yōu)選為二硫化碳。乙酰化試劑可使用醋酸酐或乙酰氯。
反應(yīng)完后，向反應(yīng)體系中加入冰水，鹽酸混合液，并激烈攪拌。通過此處理步驟，直接脫去醚鍵所連的甲基保護(hù)基，游離出酚羥基，從而避免了再進(jìn)行脫甲基保護(hù)基的水解反應(yīng)步驟。使脫去甲基保護(hù)基和酰化產(chǎn)物的處理一步完成。
(3)在堿催化劑作用下，將步驟(2)合成的5-氟-2-羥基-苯乙酮與草酸二乙酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行酯縮合，草酸二乙酯與5-氟-2-羥基-苯乙酮的摩爾比為3.0～30∶1，縮合中間體不用純化，直接在酸催化劑作用下分別環(huán)合制取化合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3)，收率可達(dá)85％以上；同時生成6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)，收率可達(dá)86％以上；反應(yīng)溫度為40～95℃，反應(yīng)時間為1.5～8小時。
酯縮合時使用的堿催化劑如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、正丁基鋰或叔丁基鋰等。優(yōu)選堿催化劑為氫化鈉。酯縮合時使用的溶劑，根據(jù)所使用的堿性催化劑不同，可使用有機(jī)溶劑如，四氫呋喃、二甲基亞砜、甲醇、乙醇或丙酮等；也可使用水做溶劑；堿性催化劑∶5-氟-2-羥基-苯乙酮的摩爾比為1～20∶1。
環(huán)合反應(yīng)采用酸做催化劑。并通過控制酸的比例來控制環(huán)合反應(yīng)生成的產(chǎn)物。環(huán)合的酸催化劑選自硫酸、濃鹽酸、醋酸、磷酸、多聚磷酸中的任意兩種酸的混合物進(jìn)行催化。通常酸的用量為20～200ml時，酯縮合產(chǎn)物的用量為1.0～5.0克。當(dāng)用醋酸和濃鹽酸混合物作催化劑時，醋酸∶濃鹽酸的體積比為10～28∶1時，生成6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)；醋酸∶濃鹽酸的體積比為1～4∶1時，生成6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3)。
(4)將步驟(3)得到的環(huán)合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3)，或6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)用濃度為10wt％的Pd-C催化氫化還原反應(yīng)。反應(yīng)在常溫或通常壓力下既可順利進(jìn)行，分別制得外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]，及(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]。
由6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3)還原后生成的外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]，可和C1～C10的醇在催化劑(如酸或有機(jī)鈦酸酯，用量為催化量)作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，生成(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]；外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]與醇的摩爾比為1.0～2.5∶1.5～4.5。酯化反應(yīng)使用的醇可為C1～C10的烷基醇，如甲醇、乙醇等醇。酯化反應(yīng)所使用的催化劑可為酸類，如濃硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、雜多超強(qiáng)酸或干燥HCl等。也可為有機(jī)鈦酸酯。
(5)將步驟(4)得到的(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]溶解在α-苯乙胺拆分劑中進(jìn)行化學(xué)拆分，(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]與D-(+)-α-苯乙胺(MBA)或L-(-)-α-苯乙胺(MBA)的摩爾比為1.0～2.5∶0.5～2.0，形成非對映異構(gòu)體的酸堿鹽沉淀；分離該非對映異構(gòu)體的鹽，獲得光學(xué)異構(gòu)體(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]，在化學(xué)拆分過程中，選用醇類做拆分溶劑，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或異丁醇等。也可使用醇的水溶液做拆分溶劑。醇的優(yōu)選濃度為60～95wt％。
重結(jié)晶后分別獲得的兩個非對映異構(gòu)體鹽，使用酸來分解，游離釋放出(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。酸可選用鹽酸或硫酸，其濃度分別為5～30wt％或2～20wt％。
在使用酸分解游離光學(xué)純的(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]后，MBA可以回收循環(huán)使用。
本發(fā)明通過對光學(xué)純(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]，及它們的外消旋羧酸酯的合成，發(fā)明并實施了6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3)及6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中2)在10wt％Pd-C催化下的氫化還原反應(yīng)，對所得到的產(chǎn)物(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]用光學(xué)活性的α-苯乙胺為拆分劑，進(jìn)行化學(xué)拆分，獲得了光學(xué)異構(gòu)體(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]；同時，使用酯化催化劑，分別合成了(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]的C1～C10的醇酯。本發(fā)明所及的合成方法簡便、合理、條件溫和、污染小、產(chǎn)品純度高；特別是化學(xué)拆分時所用的光學(xué)活性α-苯乙胺拆分劑價格低廉，拆分方法簡便，避免了拆分過程中消旋現(xiàn)象的產(chǎn)生，使最終產(chǎn)品的對映純度高，適宜工業(yè)化批量生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面通過具體實例的實施，對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
實施例1.按合成方法一制備(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]及(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]1.1對氟苯甲醚將對氟苯酚(25.6g，0.05mol)溶于5wt％的NaOH水溶液500ml中，滴加硫酸二甲酯(32g，0.254mol)，加熱至70℃，攪拌5小時后停止，待體系冷至室溫后，用乙酸乙酯20ml×3萃取，收集乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除溶劑后，得到淺黃色的粘稠液體，減壓蒸餾，收集38～40℃/5mmHg的餾分，得對氟苯甲醚(6.2g，98％)。
1.2 4-(5-氟-2-羥基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸以馬來酸酐(4g，0.04mol)，三氯化鋁催化劑(15g，0.112mol)，對氟苯甲醚(2.5g，0.02mol)投料，溶解于二硫化碳50ml中，加熱至60℃，反應(yīng)2小時，反應(yīng)完成后，向反應(yīng)體系中加入冰水，鹽酸混合液，并激烈攪拌。得黃色片狀晶體4-(5-氟-2-羥基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸(3.75g，90％)，mp 178～179℃(升華)。
1.3 6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中2)取4-(5-氟-2-羥基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸(2.1g，0.01mol)溶于10％的NaOH水溶液90ml中，45℃溫度下反應(yīng)10小時，調(diào)pH至1.0，然后用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，收集乙酸乙酯層，加無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除溶劑，得淡黃色粗品6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中2)，重結(jié)晶，烘干后得產(chǎn)品(1.93g，92％)，mp 163～164℃，1.4(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中2)(21g，0.1mol)，Pd/C(2.0g)，冰醋酸(150ml)放置于高壓釜中，通入H2，反應(yīng)至體系不再吸氫。使體系放冷后，過濾，旋蒸除去溶劑，得黑色物，然后用乙醚溶解，用NaHCO3萃取(30ml×3)，收集水層，經(jīng)酸化后再用乙醚萃取(30 ml×3)，收集乙醚層，無水MgSO4干燥，過濾，除溶劑后得到白色晶體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](16.3g，83％)，mp 121～123℃(甲苯重結(jié)晶)。
1.5(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸甲酯[式中(±)-1b](±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.1mol)，甲醇100ml，催化量的鈦酸四丁酯，加入反應(yīng)器中，反應(yīng)4小時后加入水，再攪拌30分鐘。過濾。濾液蒸除溶劑后再減壓蒸餾，蒸出產(chǎn)品。收率86％。
1.6(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a](±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.1mol)，乙醇150ml，把干燥HCl通入反應(yīng)器中，回流4小時，反應(yīng)完成后加入水，再攪拌30分鐘。過濾。濾液蒸除溶劑后再減壓蒸餾，蒸出產(chǎn)品，得(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]。收率88％。
實施例21.1對氟苯甲醚將對氟苯酚(51.2g，0.1mol)溶于5wt％的Na2CO3水溶液1000ml中，滴加硫酸二甲酯(64g，0.508mol)，加熱至75℃，攪拌5小時后停止，待體系冷至室溫后，用乙酸乙酯40ml×3萃取，收集乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除溶劑后，得到淺黃色的粘稠液體，減壓蒸餾，收集38～40℃/5mmHg的餾分，得對氟苯甲醚(12.4g，98％)。
1.2 4-(5-氟-2-羥基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸以馬來酸酐(8g，0.08mol)，催化劑三氯化鋁(30g，0.224mol)，對氟苯甲醚(5.0g，0.04mol)投料，溶解于二氯甲烷55ml中，加熱至60℃，反應(yīng)2小時，反應(yīng)完成后，向反應(yīng)體系中加入冰水，鹽酸混合液，并激烈攪拌。得黃色片狀晶體4-(5-氟-2-羥基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸(7.5g，90％)，mp 178～179℃(升華)。
1.3 6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中2)取4-(5-氟-2-羥基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸(4.2g，0.02mol)溶于100ml的乙醇溶液中，并加入乙醇鈉8.0克，在45℃溫度下反應(yīng)10小時，調(diào)pH至1.0，然后用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，收集乙酸乙酯層，加無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除溶劑，得淡黃色粗品6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中2)，重結(jié)晶，烘干后得產(chǎn)品(3.86g，92％)，mp 163～164℃，1.4(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中2)(42g，0.2mol)，Pd/C(4.0g)，冰醋酸(300ml)放置于高壓釜中，通入H2，反應(yīng)至體系不再吸氫。使體系放冷后，過濾，旋蒸除去溶劑，得黑色物，然后用乙醚溶解，用NaHCO3萃取(60ml×3)，收集水層，經(jīng)酸化后再用乙醚萃取(60ml×3)，收集乙醚層，無水MgSO4干燥，過濾，除溶劑后得到白色晶體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](32.6g，83％)，mp 121～123℃(甲苯重結(jié)晶)。
1.5(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸甲酯[式中(±)-1b](±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.2mol)，甲醇200ml，催化量的鈦酸四丁酯，加入反應(yīng)器中，反應(yīng)4小時后加入水，再攪拌30分鐘。過濾。濾液蒸除溶劑后再減壓蒸餾，蒸出產(chǎn)品。收率86％。
1.6(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a](±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.3mol)，乙醇300ml，把干燥HCl通入反應(yīng)器中，回流4小時，反應(yīng)完成后加入水，再攪拌30分鐘。過濾。濾液蒸除溶劑后再減壓蒸餾，蒸出產(chǎn)品，得(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]。收率88％。
實施例3按合成方法二制備(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]及(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]1.1對氟苯甲醚對氟苯甲醚的制備與實施例1相同。
1.2 5-氟-2-羥基-苯乙酮對氟苯甲醚(0.1mol)，CS2100ml，催化劑三氯化鋁(0.25mol)，攪拌下慢慢滴加醋酸酐(0.12mol)，反應(yīng)溫度75℃，待反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入適量的鹽酸和碎冰，激烈攪拌，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(3×25 ml)，合并有機(jī)層并用水洗，最后有機(jī)層用Na2SO4干燥，除溶劑后得產(chǎn)品5-氟-2-羥基-苯乙酮。Mp 55～56℃。
1.3(a)5-氟-2-羥基-苯乙酮(0.1mol)，草酸二乙酯(2.5mol)，氫化鈉(0.15mol)在60℃的四氫呋喃100ml中進(jìn)行酯縮合反應(yīng)2～3小時。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(3×25ml)，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥。濾除干燥劑，蒸除溶劑后得黃色固物。不用純化，直接用于下步反應(yīng)。
(b)向上述(a)步所得黃色固物中加入體積比為28∶1的醋酸和鹽酸混合酸200ml，反應(yīng)2～3小時。待反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，有沉淀析出。濾出固物，重結(jié)晶，得6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)，白色固物(收率86％)，mp 122～124℃。
(c)向上述(a)步所得黃色固物中加入體積比為4∶1醋酸和鹽酸的混合酸150ml，反應(yīng)2～3小時。待反應(yīng)結(jié)束，放置至室溫，有沉淀析出。濾出固物，重結(jié)晶，得6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3)，白色固物(收率85％)，mp 120～122℃。
1.4(a)(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3)(0.25mol)，濃度為10wt％的Pd/C(5.0g)，冰醋酸(150ml)放置于高壓釜中，通入H2，反應(yīng)直至體系不再吸氫。使體系放冷后，過濾，旋蒸除去溶劑，得黑色物，然后用乙醚溶解，用NaHCO3萃取(30ml×3)，收集水層，經(jīng)酸化后再用乙醚萃取(30ml×3)，收集乙醚層，無水MgSO4干燥，過濾，除溶劑后得到白色晶體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](收率83％)，重結(jié)晶，mp 120-122℃。
(b)(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)(0.1mol)，濃度為10wt％的Pd/C(2.0g)，冰醋酸(150ml)放置于高壓釜中，通入H2，反應(yīng)至體系不再吸氫。使體系放冷后，過濾，旋蒸除去溶劑，得黑色物，然后減壓蒸餾，得淺黃色物，即(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a](收率87％)。
1.5(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸甲酯[式中(±)-1b](±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.1mol)，甲醇100ml，催化量的鈦酸四丁酯，加入反應(yīng)器中，反應(yīng)4小時后加入水，再攪拌30分鐘。過濾。濾液蒸除溶劑后再減壓蒸餾，蒸出產(chǎn)品。收率86％。
1.6化學(xué)拆分(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1 ]1.6.1(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1](±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](19.6g，0.1mol)，用甲醇溶解，加入D-(+)-α-苯乙胺(0.05mol)后攪拌冷卻，出現(xiàn)白色沉淀，濾出沉淀，母液另放。濾出物重結(jié)晶后再溶于水，并加入適量的10wt％濃鹽酸，攪拌，酸溶液用乙醚萃取，合并乙醚層，乙醚層用無水硫酸鎂干燥過夜。抽濾，收集乙醚濾液，旋蒸除乙醚，得乳白色固體2.02g，即S-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。收率20.6％，mp 97-99℃，[α]20D＝+14.2°(c＝1.0，DMF)。
1.6.3(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1 ]上述(a)中的母液，用稀鹽酸洗去殘存的α-苯乙胺，用乙醚萃取，乙醚層用無水硫酸鎂干燥。抽濾除去干燥劑，濾液旋蒸濃縮，然后加入甲醇做溶劑，冷卻下攪拌并加入L-(-)-α苯乙胺(0.05mol)，沉淀放置過夜。濾出沉淀，并重結(jié)晶，然后溶于水，加入適量的10wt％濃鹽酸，攪拌，酸溶液用乙醚萃取。合并乙醚層，用無水硫酸鎂干燥過夜。抽濾，收集乙醚濾液，旋蒸除乙醚，所得固體重結(jié)晶，得白色產(chǎn)物，即R-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，收率30％，mp 100-101℃，[α]20D＝-12.98°(c＝1.0，DMF)。
實施例4按合成方法二制備(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]及(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]1.1對氟苯甲醚對氟苯甲醚的制備與實施例1相同。
1.2 5-氟-2-羥基-苯乙酮對氟苯甲醚(0.3mol)，二氯甲烷300ml，催化劑三氯化鋁(0.75mol)，攪拌下慢慢滴加乙酰氯(0.34mol)。待反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入適量的鹽酸和碎冰，激烈攪拌，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(3×75ml)，合并有機(jī)層并用水洗，最后有機(jī)層用Na2SO4干燥.除溶劑后得產(chǎn)品5-氟-2-羥基-苯乙酮。Mp 55～56℃。
1.3(a)5-氟-2-羥基-苯乙酮(0.25mol)，草酸二乙酯(6.25mol)，乙醇鈉(0.375mol)在78℃的乙醇100ml中進(jìn)行酯縮合反應(yīng)2～3小時。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(3×62.5ml)，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥。濾除干燥劑，蒸除溶劑后得黃色固物。不用純化，直接用于下步反應(yīng)。
(b)向上述(a)步所得黃色固物中加入體積比為28∶1醋酸和鹽酸的混合酸500ml，反應(yīng)2～3小時。待反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，有沉淀析出。濾出固物，重結(jié)晶，得6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)，白色固物(收率86％)，mp 122～124℃。
(c)向上述(a)步所得黃色固物中加入體積比為4∶1的醋酸和鹽酸的混合酸375ml，反應(yīng)2～3小時。待反應(yīng)結(jié)束，放置至室溫，有沉淀析出。濾出固物，重結(jié)晶，得6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3)，白色固物(收率85％)，mp 120～122℃。
1.4(a)(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸(式中3)(0.25mol)，濃度為10wt％的Pd/C(5.0g)，冰醋酸(150ml)放置于高壓釜中，通入H2，反應(yīng)至體系不再吸氫(前面沒有通入氫？)。使體系放冷后，過濾，旋蒸除去溶劑，得黑色物，然后用乙醚溶解，用NaHCO3萃取(30ml×3)，收集水層，經(jīng)酸化后再用乙醚萃取(30ml×3)，收集乙醚層，無水MgSO4干燥，過濾，除溶劑后得到白色晶體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](收率83％)，重結(jié)晶，mp 120-122℃。
(b)(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)(0.1mol)，濃度為10wt％的Pd/C(2.0g)，冰醋酸(150ml)放置于高壓釜中，通入H2，反應(yīng)至體系不再吸氫。使體系放冷后，過濾，旋蒸除去溶劑，得黑色物，然后減壓蒸餾，得淺黃色物，即(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a](收率87％)。
1.5(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸甲酯[式中(±)-1b](±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.25mol)，甲醇250ml，催化量的鈦酸四丁酯，加入反應(yīng)器中，反應(yīng)4小時后加入水，再攪拌30分鐘。過濾。濾液蒸除溶劑后再減壓蒸餾，蒸出產(chǎn)品。收率86％。
1.6化學(xué)拆分(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]1.6.1(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1](±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](196g，1.0mol)，用異丁醇溶解，加入D-(+)-α-苯乙胺(0.5mol)后攪拌冷卻，出現(xiàn)白色沉淀，濾出沉淀，母液另放。濾出物重結(jié)晶后再溶于水，并加入適量的5wt％濃鹽酸，攪拌，酸溶液用乙醚萃取，合并乙醚層，乙醚層用無水硫酸鎂干燥過夜。抽濾，收集乙醚濾液，旋蒸除乙醚，得乳白色固體20.2g，即S-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。收率20.6％，mp 97-99℃，[α]20D＝+14.2°(c＝1.0，DMF)。
1.6.2(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]上述(a)中的母液，用稀鹽酸洗去殘存的α-苯乙胺，用乙醚萃取，乙醚層用無水硫酸鎂干燥。抽濾除去干燥劑，濾液旋蒸濃縮，然后加入異丁醇做溶劑，冷卻下攪拌并加入L-(-)-α苯乙胺(0.5mol)，沉淀放置過夜。濾出沉淀，并重結(jié)晶，然后溶于水，加入適量的5wt％濃鹽酸，攪拌，酸溶液用乙醚萃取。合并乙醚層，用無水硫酸鎂干燥過夜。抽濾，收集乙醚濾液，旋蒸除乙醚，所得固體重結(jié)晶，得白色產(chǎn)物，即R-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，收率30％，mp 100-101℃，[α]20D＝-12.98°(c＝1.0，DMF)。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)對映體6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸的合成方法，所述的光學(xué)對映體為(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸，其特征是該光學(xué)對映體的合成方法包括以下步驟合成方法一(1)將對氟苯酚溶于無機(jī)堿性水溶液中，然后向體系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相對于對氟苯酚的重量為1.0～5.0克時加入1～30ml，得到產(chǎn)物為對氟苯甲醚；(2)將步驟(1)得到的對氟苯甲醚溶于有機(jī)溶劑中，加入馬來酸酐，在催化劑作用下進(jìn)行酰化反應(yīng)；馬來酸酐∶對氟苯甲醚的摩爾比為1～6∶1；反應(yīng)完成后，向反應(yīng)體系中加入冰水、鹽酸混合液，激烈攪拌，得到產(chǎn)物4-(5-氟-2-羥基)苯基-4-酮-2，3-丁烯；(3)將步驟(2)得到的4-(5-氟-2-羥基)苯基-4-酮-2，3-丁烯加入到堿性溶液中進(jìn)行環(huán)合，堿的濃度為5wt％～30wt％，體系使用的溶劑為極性溶劑，最后得到產(chǎn)物6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸；(4)將步驟(3)得到的6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸在鈀-碳催化劑催化下氫化還原，鈀-碳的用量為催化量，得外消旋(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸；或合成方法二(1)將對氟苯酚溶于無機(jī)堿性水溶液中，然后向體系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相對于對氟苯酚的重量為1.0～5.0克時加入1～30ml，得到產(chǎn)物為對氟苯甲醚；(2)將步驟(1)得到的對氟苯甲醚溶于有機(jī)溶劑中，滴加乙?；噭诖呋瘎┳饔孟逻M(jìn)行?；磻?yīng)，乙?；噭脤Ψ郊酌训哪柋葹?～6∶1；反應(yīng)完后，向反應(yīng)體系中加入冰水、鹽酸混合溶液，激烈攪拌，得到5-氟-2-羥基-苯乙酮；乙?；噭┦谴姿狒蛞阴Ｂ龋?3)在堿催化劑作用下，將步驟(2)合成的5-氟-2-羥基-苯乙酮與草酸二乙酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行酯縮合，草酸二乙酯與5-氟-2-羥基-苯乙酮的摩爾比為3.0～30∶1，所得縮合產(chǎn)物在酸催化劑作用下分別環(huán)合制取化合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸和6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯；(4)將步驟(3)得到的環(huán)合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸或6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯用鈀-碳催化劑催化，分別制得外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸及(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯；(5)將步驟(4)得到的(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸溶解在α-苯乙胺拆分劑中進(jìn)行化學(xué)拆分，形成非對映異構(gòu)體的酸堿鹽沉淀；分離該非對映異構(gòu)體的鹽，獲得光學(xué)異構(gòu)體(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的方法一的步驟(4)外消旋(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸在催化劑作用下與C1～C10的醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，制得(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸酯；外消旋(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸與C1～C10醇的摩爾比為1.0～2.5∶1.3～4.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的方法二的步驟(4)外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸在催化劑作用下與C1～C10的醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，生成(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸酯；外消旋(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸與C1～C10的醇的摩爾比為1.0～2.5∶1.5～4.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征是所述的催化劑是濃硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、雜多超強(qiáng)酸、干燥HCl或有機(jī)鈦酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的方法一或方法二中的步驟(1)使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的方法一或方法二中的步驟(2)酰化反應(yīng)的催化劑是路易斯酸；有機(jī)溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二硫化碳。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的方法一中步驟(3)的極性溶劑是乙醇、甲醇、丙酮、乙腈或水；使用的堿性環(huán)合催化劑為烷基醇鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的方法二中步驟(3)酯縮合時使用的堿催化劑是氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、正丁基鋰或叔丁基鋰，堿的用量為堿性催化劑∶5-氟-2-羥基-苯乙酮的摩爾比為1～20∶1；酯縮合時使用的溶劑是四氫呋喃、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、丙酮或水；環(huán)合的酸催化劑選自硫酸、濃鹽酸、醋酸、磷酸、多聚磷酸中的任意兩種酸的混合物，酸的用量為20～200ml時，酯縮合產(chǎn)物的用量為1.0～5.0克。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的方法二的步驟(5)在化學(xué)拆分過程中，選用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇或它們的水溶液做拆分溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的方法二的步驟(5)的兩個非對映異構(gòu)體鹽，是使用酸來分解，游離釋放出(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸；所述的酸是鹽酸或硫酸。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明采用兩條合成路線方法分別合成了目標(biāo)物(±)－6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯駢吡喃－2－羧酸。(±)－6－氟－3，4－二氫－2H－1－苯駢吡喃－2－羧酸和C
文檔編號C07D311/00GK1629154SQ20041000949
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月30日
發(fā)明者王乃興, 楊運(yùn)旭 申請人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所