專利名稱：3,6－雙(2′－羥基－5'′－氯苯基)－s－四嗪與過渡金屬的配合物及制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物及其制造方法，以及其在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
四嗪是一類含四個(gè)氮原子的六元雜環(huán)化合物，在3種同分異構(gòu)體中S-四嗪最穩(wěn)定。1900年德國(guó)化學(xué)家Hantgsch首先合成了S-四嗪，20世紀(jì)70年代后人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)S-四嗪，盡管是芳烴，但可發(fā)生(4+2)環(huán)加成反應(yīng)；一些特殊結(jié)構(gòu)的四嗪衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗腫瘤活性以及可做為農(nóng)藥殺蟲劑、液晶材料和火箭燃料等，因而引起了人們廣泛的興趣。
在四嗪類衍生物中，目前已經(jīng)篩選出一些物質(zhì)具有抗腫瘤活性，例如N，N’-二苯基-3，6-二甲基-1，4-二氫-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺；3，6-雙(3-甲基吡啶-2基)-1，2，4，5-四嗪與過渡金屬的配合物，等等。含不同取代基的不同結(jié)構(gòu)的S-四嗪衍生物應(yīng)具有不同的生物活性，通過四嗪類衍生物的篩選，可望篩選出高效低毒的抗癌藥物，這將具有著非常重大的意義，也必將引起越來(lái)越多的科學(xué)工作者的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種新的S-四嗪類抗癌藥物，即3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物及其制備方法，以及該配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是
一種3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物，所述的配合物具有下列通式(I) 其中M為過渡金屬Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Pt2+中的一種，L為無(wú)機(jī)配體Cl-、Br-、Ac-、I-、NO3-、SO42-中的一種，R為H或孤電子，x、y、z各為1～5的數(shù)，a、b、c各為0～10的數(shù)。
優(yōu)選的，所述的過渡金屬為Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+中的一種，所述的無(wú)機(jī)配體為Cl-、NO3-、Ac-中的一種。
一種制備所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪的方法，所述的方法是將水楊醛與水合肼在乙醇溶液中，反應(yīng)制得化合物式(II)2，2’-二羥基苯吖嗪， 反應(yīng)式如(A)所示 化合物式(II)在冰醋酸/酸酐溶劑中通入氯氣制得化合物式(III)α，α’-二氯-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-吖嗪，
反應(yīng)式如(B)所示 化合物(III)在乙醇溶液中與水合肼反應(yīng)生成化合物式(IV)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-1，2，4，5-四嗪， 反應(yīng)式如(C)所示 化合物(IV)用亞硝酸氧化成化合物式(V)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪。
所述的亞硝酸由亞硝酸鈉與醋酸反應(yīng)制得。
反應(yīng)式如(D)所示
一種制備所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物的方法，按前述方法制得化合物(IV)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-1，2，4，5-四嗪，化合物(IV)與過渡金屬的鹽MeLf在乙醇溶劑中反應(yīng)制成化合物式(I)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-S-四嗪與過渡金屬的配合物，其中e、f各為1～5的數(shù)。
反應(yīng)式如(E)所示 具體的，所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)將水合肼溶液加入到水中，加入少量乙醇，攪勻成溶液A，將水楊醛溶于乙醇中成溶液B，將B溶液保持在10～20℃攪拌下，慢慢滴加入溶液A，1.5～2小時(shí)加完后，再攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入水，抽濾，用大量水沖洗后干燥得2，2′-二羥基苯吖嗪(II)；(2)將2，2′-二羥基苯吖嗪加到冰醋酸和醋酸酐的混合液中。攪拌使成較好的懸浮液，在10～20℃下通入氯氣約1小時(shí)，此若固體未消失，補(bǔ)加冰醋酸和醋酐，于10～20℃下氯氣1.5～2小時(shí)，用TLC點(diǎn)板，觀察原料斑點(diǎn)消失止，停止通氯，放置過夜；抽濾，固體用乙醇洗滌，干燥得α，α′-二氯-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-吖嗪(III)；(3)將α，α′-二氯-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-吖嗪溶于乙醇中，加熱至回流，滴加80％水合肼，加完后再回流反應(yīng)45分鐘，冷卻到室溫，將析出的固體過濾，用乙醇洗滌，烘干得黃色固體3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-1，2，4，5-四嗪(IV)；(4)在常溫下，將3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-S-四嗪(IV)溶于四氫呋喃(THF)中成溶液A，過渡金屬的鹽MeLf溶于乙醇中成溶液B，其中e、f各為1～5的數(shù)；在攪拌下，將A滴加到B中，30分鐘滴完，再攪拌反應(yīng)1小時(shí)，將生成的固體過濾，乙醇/水混合液洗滌得到絡(luò)合物(I)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-S-四嗪與過渡金屬的配合物。
一種制備所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物的方法，按前述方法制得化合物(V)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪，化合物(V)與過渡金屬的鹽MeLf在乙醇溶劑中反應(yīng)制成化合物式(I)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物，其中e、f各為1～5的數(shù)。
反應(yīng)式如(F)所示
具體的，所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)水合肼溶液加入到水中，加入少量乙醇，攪勻成溶液A，將水楊醛溶于乙醇中成溶液B，將B溶液保持在10～20℃攪拌下，慢慢滴加入溶液A，1.5～2小時(shí)加完后，再攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入水，抽濾，用大量水沖洗后干燥得2，2′-二羥基苯吖嗪；(2)將2，2′-二羥基苯吖嗪加到冰醋酸和醋酸酐的混合液中。攪拌使成較好的懸浮液，在10～20℃下通入氯氣約1小時(shí)，此若固體未消失，補(bǔ)加冰醋酸和醋酐，于10～20℃下通氯氣1.5～2小時(shí)；用TLC點(diǎn)板，觀察原料斑點(diǎn)消失止，停止通氯，放置過夜；抽濾，固體用乙醇洗滌，干燥得α，α′-二氯-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-吖嗪；(3)將α，α′-二氯-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-吖嗪溶于乙醇中，加熱至回流，滴加80％水合肼，加完后再回流反應(yīng)45分鐘，冷卻到室溫，將析出的固體過濾，用乙醇洗滌，烘干得黃色固體3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-1，2，4，5-四嗪；(4)化合物(IV)與亞硝酸鈉水溶液攪拌成懸浮液，加入醋酸，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)，固體過濾、水洗，用乙醇重結(jié)晶得到紅色晶體3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-s-四嗪(V)；(5)在常溫下，將3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪(V)溶于四氫呋喃(THF)中成溶液A，過渡金屬的鹽MeLf溶于乙醇中成溶液B，其中e、f各為1～5的數(shù)。在攪拌下，將A滴加到B中，30分鐘滴完，再攪拌反應(yīng)1小時(shí)；將生成的固體過濾，乙醇/水混合液洗滌得到絡(luò)合物(I)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物。
所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物，在制備治療白血病、肺癌或其它腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物及制備和應(yīng)用的有益效果主要體現(xiàn)在(1)提供了一種新的、有明顯抗癌活性的抗癌藥物；(2)制備流程簡(jiǎn)單，為新藥篩選提供研究基礎(chǔ)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述實(shí)施例1制備2，2′-二羥基苯吖嗪(II)2.4g(85％)NH2NH2·H2O水溶液(0.04mol)加入到24ml水中，加入5ml乙醇，攪勻成溶液A，將9.8g水楊醛(0.08mol)溶于4ml乙醇中成溶液B。將B溶液保持在10～20℃攪拌下，慢慢滴加入溶液A，1.5～2小時(shí)加完后，再攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加入20ml水，抽濾，用大量水沖洗后干燥得2，2′-二羥基苯吖嗪9.1克，產(chǎn)率95％，m.p.214～216℃。
實(shí)施例2制備α，α′-二氯-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-吖嗪(III)將5.5g2，2′-二羥基苯吖嗪(0.023mol)，加到40ml冰醋酸和4.5ml醋酸酐的混合液中。攪拌使成較好的懸浮液。在10～20℃下通入氯氣約1小時(shí)，此時(shí)溶液變稠，但固體并未消失。補(bǔ)加40ml冰醋酸和4.5ml醋酐。于10～20℃下氯氣1.5～2小時(shí)。用TLC點(diǎn)板，觀察原料斑點(diǎn)消失止，停止通氯，放置過夜。抽濾，固體用乙醇洗滌，干燥得α，α′-二氯-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-吖嗪5克，收率58％，m.p.175～178℃。
實(shí)施例3制備3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-S-四嗪(IV)
將III(3.8克，0.01mol)溶于乙醇中(20ml)，加熱至回流，滴加80％水合肼(0.8克，0.012mol)。加完后再回流反應(yīng)45分鐘。冷卻到室溫，將析出的固體過濾，用乙醇洗滌，烘干得黃色固體IV1.2克，收率35％，m.p.250℃(dec.)。
實(shí)施例4制備3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪(V)化合物IV(3.37克，0.01mol)加入25ml 10％亞硝酸鈉水溶液(0.036mol)攪拌成懸浮液，加入15ml醋酸，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)。固體過濾、水洗，用乙醇重結(jié)晶得到紅色晶體1.1克。收率33％，m.p.238.5～240.5℃。IR(KBr)3443，3126，1613，1569，1477，1417，1303，1224，1140，1088，1046，941，898cm-1；NMR(CDCl3)δ7.1(d，2H，Ar-H)，7.5(d，2H，Ar-H)，8.6(s，2H，Ar-H)，10.8(s，2H，OH)；M/Z(％)334(M+，7.55)，153(100.00)，125(56.36)，98(21.06)，63(61.50)。
實(shí)施例53，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-S-四嗪IV與過渡金屬的絡(luò)合物。
在常溫下，將0.5克3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-S-四嗪(IV)溶于30ml四氫呋喃(THF)中成溶液A，1.0g硝酸鎳(Ni(NO3)2)溶于30ml乙醇中成溶液B。在攪拌下，將A滴加到B中，30分鐘滴完，再攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將生成的固體過濾，乙醇/水混合液洗滌得到鎳-IV絡(luò)合物(VI)。
同樣操作，用CoCl2溶液得到鈷-IV絡(luò)合物(VII)；同樣操作，用Ni(OAc)2溶液得到鎳-IV絡(luò)合物(VIII)；
絡(luò)合物VI，VII，VIII摩爾電導(dǎo)率(s)及元素分析結(jié)果如下
實(shí)施例63，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪(V)與過渡金屬的絡(luò)合物0.5克V懸浮在30ml 1∶1的乙醇/水混合物溶液中。慢慢滴加5％的氫氧化鈉水溶液至固體完全溶解。此時(shí)溶液PH為6.5～7，為溶液A；1g硝酸鎳溶于30ml的水中為溶液B。在常溫?cái)嚢柘?，將A溶液滴加至B液中，加完后再攪拌1.5小時(shí)。將生成的固體過濾，用乙醇/水(1∶1)溶劑洗滌后得鎳-(V)絡(luò)合物(IX)；同樣操作，用三氯化鐵溶液得鐵-(V)絡(luò)合物(X)；同樣操作，用氯化鈷溶液得鈷-(V)絡(luò)合物(XI)；絡(luò)合物VIII，IX，X的摩爾電導(dǎo)率及元素分析結(jié)果如下
對(duì)上述化合物IV，V，及其絡(luò)合物VI，IX，X，XI，用四氮唑鹽酶還原法(MTT法)和磺酰羅丹明β蛋白染色法(SRB法)分別測(cè)定了化合物對(duì)P-388小鼠白血病細(xì)胞和A-549人肺癌細(xì)胞在體外生長(zhǎng)的抑制率。其結(jié)果如下
部份化合物在不同濃度下對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率
一般認(rèn)為在濃度為10-6mol/l，而抑制率達(dá)到50％以上則認(rèn)為此類化合物有強(qiáng)效。按此標(biāo)準(zhǔn)，配體IV無(wú)效而配體V對(duì)P-388有強(qiáng)效；而4種配合物不論對(duì)P-388還是A-549均有強(qiáng)效。
權(quán)利要求
1.一種3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物，其特征在于所述的配合物具有下列通式(I) 其中M為過渡金屬Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Pt2+中的一種，L為無(wú)機(jī)配體Cl-、Br-、Ac-、I-、NO3-、SO42-中的一種，R為H或孤電子，x、y、z各為1～5的數(shù)，a、b、c各為0～10的數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物，其特征在于所述的過渡金屬為Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+中的一種。
3.如權(quán)利要求2所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物，其特征在于所述的無(wú)機(jī)配體為Cl-、NO3-、Ac-中的一種。
4.一種制備如權(quán)利要求1所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪的方法，其特征在于所述的方法是將水楊醛與水合肼在乙醇溶液中，反應(yīng)制得化合物式(II)2，2’-二羥基苯吖嗪， 化合物式(II)在冰醋酸/酸酐溶劑中通入氯氣制得化合物式(III)α，α’-二氯-雙(2’-羥基-5-氯苯基)-吖嗪， 化合物(III)在乙醇溶液中與水合肼反應(yīng)生成化合物式(IV)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-1，2，4，5-四嗪， 化合物(IV)用亞硝酸氧化成化合物式(V)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪。
5.如權(quán)利要求4所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪的制備方法，其特征在于所述的亞硝酸由亞硝酸鈉與醋酸反應(yīng)制得。
6.一種制備如權(quán)利要求1所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物的方法，其特征在于由如權(quán)利要求4所述的方法制得化合物(IV)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-1，2，4，5-四嗪，化合物(IV)與過渡金屬的鹽MeLf在乙醇溶劑中反應(yīng)制成化合物式(I)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-S-四嗪與過渡金屬的配合物，其中e、f各為1～5的數(shù)。
7.如權(quán)利要求6所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物的方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)將水合肼溶液加入到水中，加入少量乙醇，攪勻成溶液A，將水楊醛溶于乙醇中成溶液B，將B溶液保持在10～20℃攪拌下，慢慢滴加入溶液A，1.5～2小時(shí)加完后，再攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入水，抽濾，用大量水沖洗后干燥得2，2′-二羥基苯吖嗪；(2)將2，2′-二羥基苯吖嗪加到冰醋酸和醋酸酐的混合液中。攪拌使成較好的懸浮液，在10～20℃下通入氯氣約1小時(shí)，此若固體未消失，補(bǔ)加冰醋酸和醋酐，于10～20℃下氯氣1.5～2小時(shí)，用TLC點(diǎn)板，觀察原料斑點(diǎn)消失止，停止通氯，放置過夜；抽濾，固體用乙醇洗滌，干燥得α，α′-二氯-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-吖嗪；(3)將α，α′-二氯-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-吖嗪溶于乙醇中，加熱至回流，滴加80％水合肼，加完后再回流反應(yīng)45分鐘，冷卻到室溫，將析出的固體過濾，用乙醇洗滌，烘干得黃色固體3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-1，2，4，5-四嗪；(4)在常溫下，將3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-S-四嗪(IV)溶于四氫呋喃(THF)中成溶液A，過渡金屬的鹽MeLf溶于乙醇中成溶液B，其中e、f各為1～5的數(shù)；在攪拌下，將A滴加到B中，30分鐘滴完，再攪拌反應(yīng)1小時(shí)，將生成的固體過濾，乙醇/水混合液洗滌得到絡(luò)合物(I)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-S-四嗪與過渡金屬的配合物。
8.一種制備如權(quán)利要求1所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物的方法，其特征在于由如權(quán)利要求5所述的方法制得化合物(V)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪，化合物(V)與過渡金屬的鹽MeLf在乙醇溶劑中反應(yīng)制成化合物式(I)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物，其中e、f各為1～5的數(shù)。
9.如權(quán)利要求8所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物的方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)水合肼溶液加入到水中，加入少量乙醇，攪勻成溶液A，將水楊醛溶于乙醇中成溶液B，將B溶液保持在10～20℃攪拌下，慢慢滴加入溶液A，1.5～2小時(shí)加完后，再攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入水，抽濾，用大量水沖洗后干燥得2，2′-二羥基苯吖嗪；(2)將2，2′-二羥基苯吖嗪加到冰醋酸和醋酸酐的混合液中。攪拌使成較好的懸浮液，在10～20℃下通入氯氣約1小時(shí)，此若固體未消失，補(bǔ)加冰醋酸和醋酐，于10～20℃下通氯氣1.5～2小時(shí)；用TLC點(diǎn)板，觀察原料斑點(diǎn)消失止，停止通氯，放置過夜；抽濾，固體用乙醇洗滌，干燥得α，α′-二氯-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-吖嗪；(3)將α，α′-二氯-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-吖嗪溶于乙醇中，加熱至回流，滴加80％水合肼，加完后再回流反應(yīng)45分鐘，冷卻到室溫，將析出的固體過濾，用乙醇洗滌，烘干得黃色固體3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-1，2-二氫-1，2，4，5-四嗪；(4)化合物(IV)與亞硝酸鈉水溶液攪拌成懸浮液，加入醋酸，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)，固體過濾、水洗，用乙醇重結(jié)晶得到紅色晶體3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-s-四嗪；(5)在常溫下，將3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪(V)溶于四氫呋喃(THF)中成溶液A，過渡金屬的鹽MeLf溶于乙醇中成溶液B，其中e、f各為1～5的數(shù)。在攪拌下，將A滴加到B中，30分鐘滴完，再攪拌反應(yīng)1小時(shí)；將生成的固體過濾，乙醇/水混合液洗滌得到絡(luò)合物(I)3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物。
10.如權(quán)利要求1～3之一所述的3，6-雙(2’-羥基-5’-氯苯基)-S-四嗪與過渡金屬的配合物，在制備治療白血病、肺癌或其它腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的S－四嗪類抗癌藥物，即3，6－雙(2′－羥基－5′－氯苯基)－S－四嗪與過渡金屬的配合物及其制備方法，以及該配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)證明這種四嗪與過渡金屬的配合物是有明顯抗癌活性的抗癌藥物；這種配合物制備流程簡(jiǎn)單，為新藥篩選提供了研究基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07D257/08GK1563023SQ20041001744
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者胡惟孝, 楊忠愚, 江銀枝, 饒國(guó)武 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)